焦立媛,劉 健,侯海燕,史海霞

不孕癥已成為一個(gè)重大的公共健康問題,據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界有12%～15%的育齡夫婦受到不孕癥的影響[1-3]。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)是一種有效的助孕治療,但ART每個(gè)治療周期的成功率僅為30%[4], ART治療失敗給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān),并且在控制性卵巢刺激過程中應(yīng)用的一些藥物可能會(huì)增加患者患癌風(fēng)險(xiǎn)[5, 6]。中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在生殖內(nèi)分泌科和不孕癥中的應(yīng)用越來越廣泛。近年來,已有系統(tǒng)綜述評(píng)估了針灸對(duì)ART干預(yù)不孕癥患者活產(chǎn)率的影響[7, 8]。針?biāo)幝?lián)合對(duì)非ART干預(yù)不孕癥女性的療效和安全性缺乏Meta分析證據(jù)。本研究對(duì)針?biāo)幝?lián)合治療非ART干預(yù)不孕癥女性的療效進(jìn)行了系統(tǒng)分析,以期為臨床實(shí)踐提供更充分的證據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對(duì)象:年齡20～40歲且未接受ART治療的不孕癥患者;(3)干預(yù)措施:對(duì)照組采用西藥;試驗(yàn)組采用針刺聯(lián)合中藥,配合或不配合西藥;(4)結(jié)局指標(biāo):妊娠率、周期排卵率、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)日子宮內(nèi)膜厚度。 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者因無法糾正的先天或后天解剖等缺陷而導(dǎo)致的不孕;(2)因男方精液異常、輸卵管結(jié)構(gòu)或功能異常及免疫相關(guān)因素導(dǎo)致的不孕;(3)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥物動(dòng)力學(xué)研究及其他非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究;(4)無法獲得完整數(shù)據(jù)及重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 檢索萬方、中國知網(wǎng)、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(Sinomed)、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫,檢索年限為建庫到2021年9月1日,檢索的語言限定為中文和英文,中文檢索詞為“不孕”“中藥”“針刺”“針灸”“電針”“耳針”“溫針”“埋線”“隨機(jī)”“對(duì)照”,英文檢索詞為“infertility”“subfertility”“Chinese medicine”“acupuncture”“electroacupuncture”“auricular acupuncture”“embedding thread”“randomized”“randomized controlled trial”,采用主題詞和自由詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 NoteExpress軟件建立數(shù)據(jù)庫,由兩名研究者按納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn),如有分歧,則通過與第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括納入RCT的基本信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)文獻(xiàn)具體情況逐項(xiàng)給予低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.4.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio,RR)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1),同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)P>0.10,I2≤50%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析進(jìn)行處理,或只行描述性分析。是否存在發(fā)表偏倚使用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究基本信息 共檢索到907篇相關(guān)文獻(xiàn),本次研究共納入25篇文獻(xiàn)[9-33],合計(jì)1920例,納入研究的基本情況見表1。

表1 中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥納入研究文獻(xiàn)的基本特征

注:T. 試驗(yàn)組;C. 對(duì)照組;PCOS. 多囊卵巢綜合征;LUFS. 未破裂卵泡黃素化綜合征;LPD. 黃體功能不全;CC. 克羅米芬;LE. 來曲唑;HCG. 人絨毛膜促性腺激素;① 妊娠率;② 周期排卵率;③ HCG日子宮內(nèi)膜厚度。

2.2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 對(duì)納入的25篇研究[9-33]按 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià),交叉核對(duì)后得到偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最終結(jié)果見圖1。

圖1 中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥納入研究文獻(xiàn)的偏倚

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 妊娠率 共21篇文獻(xiàn)[9-17, 20-22, 25-33]比較了針?biāo)幝?lián)合組與西藥組對(duì)非ART干預(yù)不孕患者妊娠率的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0,P=0.52)顯示各研究間無異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.72,95%CI(1.51,1.97),P<0.01]。以不孕因素進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示:對(duì)于LUFS性不孕、PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕、薄型子宮內(nèi)膜性不孕亞組,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖2)。

圖2 兩組中中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥患者妊娠率比較森林圖

2.3.2 周期排卵率 共11篇文獻(xiàn)[10,12-16,21-22,25-26,28]比較了針?biāo)幝?lián)合組與西藥組對(duì)非ART干預(yù)不孕患者周期排卵率的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=66%,P=0.001),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ RR=1.04,95%CI(0.94,1.16),P>0.05]。以不孕因素進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,對(duì)于LUFS性不孕、PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕亞組而言,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3 HCG日子宮內(nèi)膜厚度 共14篇文獻(xiàn)[9,12,14-16,20,22,26,28-33]比較了針?biāo)幝?lián)合組與西藥組對(duì)非ART干預(yù)不孕患者HCG子宮內(nèi)膜厚度的影響。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間存在異質(zhì)性(I2=83%,P<0.01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示:兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.10,95%CI(0.78,1.42),P<0.01]。以不孕因素進(jìn)行亞組分析顯示,對(duì)于PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕、薄型子宮內(nèi)膜性不孕亞組而言,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)針?biāo)幝?lián)合組與西藥組治療非ART干預(yù)不孕患者妊娠率、周期排卵率、HCG子宮內(nèi)膜厚度繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè),結(jié)果顯示,每個(gè)漏斗圖兩側(cè)分布較不對(duì)稱,說明發(fā)表存在偏倚(圖3)。

圖3 兩組中中醫(yī)針灸與藥物聯(lián)合治療不孕癥患者妊娠率、周期排卵率、HCG日子宮內(nèi)膜厚度漏斗圖

3 討 論

不孕癥病因復(fù)雜,根據(jù)不同病因可將不孕癥分為女性因素、男性因素和原因不明不孕癥,其中女性因素不孕癥病因主要包括排卵障礙和盆腔因素[1]。本研究納入的25篇文獻(xiàn)以女性排卵障礙性不孕為主,西醫(yī)治療此類不孕癥以促排卵為主,盡管見效快,但存在多胎妊娠、卵巢過度刺激、子宮內(nèi)膜生長受抑制等不良作用。中醫(yī)治療此類不孕癥以補(bǔ)腎為主,在臨床上取得較好療效,妊娠率高。

25篇文獻(xiàn)中所用中藥均含補(bǔ)腎類中藥,其與改善子宮內(nèi)膜厚度、類型、血流[26],改善胞飲突[34],促進(jìn)子宮內(nèi)膜整合素β3蛋白表達(dá)[35]及增加子宮內(nèi)膜同源盒基因A10表達(dá)水平[36]等有關(guān)。另外25篇文獻(xiàn)中所用針刺穴位以中級(jí)、關(guān)元、三陰交、子宮、卵巢為主,有研究證實(shí)針刺以上穴位可以通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志分子蛋白及mRNA表達(dá),顯著改善促排卵治療克羅米芬導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜容受性不良狀態(tài)[37]。并且有學(xué)者認(rèn)為針灸治療不孕癥的第三級(jí)作用靶點(diǎn)是增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性[38]。因此盡管在周期排卵率方面,針?biāo)幝?lián)合組與西藥組療效相當(dāng),但針?biāo)幝?lián)合組在增加非ART干預(yù)不孕癥患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、提高其妊娠率等方面明顯優(yōu)于西藥組,考慮可能與針灸、中藥能夠改善非ART干預(yù)不孕患者的子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。

除此之外,對(duì)不同不孕因素進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),與西藥治療組相比,針?biāo)幝?lián)合可以提高PCOS性不孕、其他排卵障礙性不孕、薄型子宮內(nèi)膜性不孕亞組的妊娠率,增加HCG日子宮內(nèi)膜厚度,還可提高LUFS性不孕的妊娠率,提示針?biāo)幝?lián)合對(duì)不同類型不孕癥也有顯著的益處。

本研究存在一定局限性。首先納入研究的干預(yù)措施差異較大,影響結(jié)果的準(zhǔn)確性;亞組分析的異質(zhì)性大,且納入文獻(xiàn)較少,影響文獻(xiàn)的穩(wěn)定性;其次納入的研究大多沒有進(jìn)行分配隱藏及盲法,可能導(dǎo)致選擇、實(shí)施等偏倚;納入研究隨訪時(shí)間較短,缺乏對(duì)妊娠結(jié)局、活產(chǎn)數(shù)等后期指標(biāo)的評(píng)價(jià),長期效果不明確。

總之,針?biāo)幝?lián)合可明顯提高非ART干預(yù)不孕患者妊娠率、增加HCG日子宮內(nèi)膜厚度,但由于納入研究數(shù)量少,質(zhì)量欠佳,上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。