張興光,林倩鈺，丁 紅，王占坤，許 威，張爭運(yùn)，何 滔，儲 君，夏時(shí)海

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)是最常見的上皮下間葉源性腫瘤，以酪氨酸激酶受體C-KIT的過度表達(dá)為特征，占消化道腫瘤的1%～2%，常發(fā)生在胃部(50%～70%)；其次是小腸(25%～35%)、結(jié)腸和直腸(5%～10%)，以及食管(<5%)[1]。GISTs有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)后與位置、大小和核分裂象計(jì)數(shù)有關(guān)。推薦經(jīng)內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)或CT等評估，確認(rèn)沒有轉(zhuǎn)移的GISTs應(yīng)積極治療，手術(shù)切除是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。手術(shù)方式包括傳統(tǒng)開放外科手術(shù)、腹腔鏡切除術(shù)、消化內(nèi)鏡切除術(shù)及腹腔鏡-內(nèi)鏡聯(lián)合技術(shù)。與開放性手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)相比，消化內(nèi)鏡超級微創(chuàng)手術(shù)具有優(yōu)勢，能夠保留患者臟器正常解剖結(jié)構(gòu)和生理功能，住院時(shí)間短，費(fèi)用低，并發(fā)癥少，但切除巨大GISTs具有復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性，目前多采用腹腔鏡和內(nèi)鏡聯(lián)合的手術(shù)方法，可以更好地暴露腫瘤，確保根治性切除[2]。筆者收治胃黏膜下巨大間質(zhì)瘤1例，行消化內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(endoscopic submucosal excavation, ESE)完整切除腫瘤，未發(fā)生出血、穿孔等并發(fā)癥。

1 病例報(bào)告

患者，男，54歲，主因“發(fā)現(xiàn)胃黏膜下腫物20 d”經(jīng)門診以“胃間質(zhì)瘤”于2022-01-14收入院。患者自訴入院前20 d受涼后出現(xiàn)間斷性上腹隱痛，劍突下明顯，持續(xù)約10 h后緩解。期間就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，化驗(yàn)血常規(guī)未見異常，肝膽胰脾彩超示肝左葉邊緣處外側(cè)低回聲團(tuán)塊，建議腹部CT和胃鏡檢查。后就診于某三甲醫(yī)院，行腹部CT示胃間質(zhì)瘤可能，建議增強(qiáng)CT進(jìn)一步檢查；胃鏡檢查于胃角處見一黏膜下腫物，大小約4 cm×3 cm(圖1A)。患者為進(jìn)一步診治胃黏膜下腫物就診于我院門診，門診以“胃間質(zhì)瘤”收入消化內(nèi)科?；颊咦园l(fā)病以來，精神、飲食及睡眠可，大小便正常，體重?zé)o減輕。既往曾有一過性高血壓病史，未規(guī)律診治；脂肪肝病史。個(gè)人史及家族史未見特殊。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸17次/min，血壓166/100 mmHg，神志清楚，正常面容，查體合作。雙肺呼氣音清，未聞干濕性啰音，心率80次/min，心律齊，腹平坦，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，Murphy征陰性，肝肋下未及，脾未觸及，移動性濁音陰性，肝區(qū)及雙腎區(qū)無叩擊痛，腸鳴音4次/min，雙下肢無水腫。入院后化驗(yàn)檢查：動脈血?dú)夥治觥⒀Ｒ?guī)、凝血四項(xiàng)、乙肝五項(xiàng)、肝功能、腎功能、心肌酶譜等未見異常；甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原-199、糖類抗原-153未見異常，空腹血糖6.6 mmol/L，三酰甘油2.51 mmol/L。胸部CT示：右肺下葉見一處直徑7 mm結(jié)節(jié)，建議3個(gè)月復(fù)查或CT引導(dǎo)下穿刺檢查，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)及磨玻璃結(jié)節(jié)影，密切觀察。上腹部增強(qiáng)CT示：胃體-胃竇部(小彎側(cè))占位，考慮間葉組織來源，胃間質(zhì)瘤？胃神經(jīng)鞘瘤？建議進(jìn)一步檢查明確診斷，胃周圍淋巴結(jié)陰性(圖1B)。結(jié)合以上資料，臨床診斷：(1)胃黏膜下腫物(胃間質(zhì)瘤可能性大)；(2)高血壓2級(中危)；(3)脂肪肝；(4)高三酰甘油血癥；(5)肺多發(fā)結(jié)節(jié)(性質(zhì)待定)。

圖1 胃黏膜下巨大間質(zhì)瘤術(shù)前胃鏡及腹部增強(qiáng)CT檢查

經(jīng)術(shù)前充分評估及多學(xué)科聯(lián)合會診，結(jié)合患者及家屬意愿，決定首選消化內(nèi)鏡超級微創(chuàng)手術(shù)。為避免內(nèi)鏡手術(shù)過程中止血困難或主動穿孔切除腫瘤過程中視野不清的問題，必要時(shí)內(nèi)鏡及腹腔鏡聯(lián)合切除，術(shù)前已做好充分準(zhǔn)備和溝通。患者于2022-01-17上午進(jìn)行ESE，手術(shù)時(shí)間175 min。具體方法如下:(1)用Dual刀對間質(zhì)瘤邊界進(jìn)行電凝標(biāo)記；(2)在標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)黏膜下層多點(diǎn)注射含有亞甲藍(lán)和腎上腺素的生理鹽水使間質(zhì)瘤表面黏膜抬舉；(3)Dual刀自環(huán)周切開黏膜及黏膜下層，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)切除瘤體頂部黏膜層，使瘤體充分暴露；(4)Dual刀和IT刀交替對黏膜下層和腫瘤外緣進(jìn)行周向分離、切開外側(cè)黏膜，仔細(xì)辨認(rèn)較粗血管，小心避開以防止術(shù)中出血，最后瘤體暴露全面，完整切除，未發(fā)生出血和穿孔等并發(fā)癥；(5)瘤體挖出后，止血鉗處理創(chuàng)面裸露微小血管，預(yù)防遲發(fā)性出血；(6)尼龍繩聯(lián)合金屬鈦夾“荷包縫合”封閉創(chuàng)面；(7)圈套器輔助下瘤體經(jīng)過食管通道順利取出，后再次胃鏡查看食道未見明顯損傷，測量瘤體大小3.5 cm×3.2 cm×3.0 cm。術(shù)后病理示：符合胃腸間質(zhì)瘤GISTs，低度危險(xiǎn)程度，核分裂像計(jì)數(shù)最多1個(gè)/21 HPF(視野直徑0.55 mm, 計(jì)數(shù)5 mm2)。免疫組化結(jié)果示：Dog-1(+)，CD34(+)，CD117(+)，ki-67(1%)，SMA(灶+)，S-100(-)，Bc1-2(弱+)，SDHB(+)，Desmin(灶+)(圖2)。術(shù)后留置胃管24 h持續(xù)胃腸減壓，禁食水48 h；注射用奧美拉唑鈉 40 mg，2次/d，抑制胃酸分泌；丙氨酰谷氨酰胺10 g，1次/d，促黏膜修復(fù)；拉氧頭孢 1 g ，1次/12 h預(yù)防抗感染(療程3 d)；維持內(nèi)環(huán)境平衡、補(bǔ)液及能量支持等治療。術(shù)后患者未訴不適，無發(fā)熱，術(shù)后48 h逐漸過渡飲食，未訴不適。術(shù)后第7天復(fù)查CT未見特殊(圖3)，術(shù)后恢復(fù)良好,帶抑酸藥等出院。內(nèi)鏡完整切除GISTs最大直徑3.5 cm，每21個(gè)高倍視野中的核分裂象計(jì)數(shù)最多1個(gè)，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院對GISTs風(fēng)險(xiǎn)分層的共識標(biāo)準(zhǔn)[3]將患者歸入低度風(fēng)險(xiǎn)組，根據(jù)國內(nèi)指南建議患者術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行內(nèi)鏡或影像學(xué)評估[4]。

圖2 胃黏膜下巨大間質(zhì)瘤術(shù)后免疫組化結(jié)果

圖3 胃黏膜下巨大間質(zhì)瘤術(shù)后7 d復(fù)查腹部CT圖像

2 討 論

GISTs發(fā)病率近年來一直呈上升趨勢，可能與影像學(xué)、內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡檢查增加有關(guān)，好發(fā)于中老年人，男女比例3∶1[5]。美國研究發(fā)現(xiàn)GISTs的發(fā)病率從2001年的0.55/10萬增高到2011年的0.78/10萬[6]。較小的GISTs多無癥狀，瘤體體積增大后通常表現(xiàn)為瘤體表面黏膜潰瘍引起的消化道出血、腹部疼痛，或腫物引起的梗阻癥狀，或胃鏡、CT、其他手術(shù)中偶爾發(fā)現(xiàn)。對于體積小、無癥狀的胃GISTs，通常建議胃鏡或EUS定期監(jiān)測[7]。GISTs的EUS多表現(xiàn)為來自固有肌層的低回聲固體病變，極少數(shù)來源于黏膜肌層，需與平滑肌瘤、淋巴瘤和神經(jīng)鞘瘤鑒別診斷。EUS隨訪GISTs?；跈M斷面成像測量大小，但核分裂象計(jì)數(shù)對惡性生物行為的預(yù)測更有價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)，GISTs直徑2～5 cm，每50HPF核分裂象計(jì)數(shù)>5個(gè)，其轉(zhuǎn)移率或腫瘤相關(guān)死亡率為16%；而直徑2～10 cm，每50HPF核分裂象計(jì)數(shù)≤5個(gè)，其轉(zhuǎn)移率或腫瘤相關(guān)死亡率為<4%[8]。EUS引導(dǎo)下的細(xì)針抽吸術(shù)(fine needle aspiration，F(xiàn)NA)穿刺獲取組織行CD117和DOG-1免疫組化染色可以確診約95%的GISTs[1]。但由于穿刺活檢有導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散或出血的風(fēng)險(xiǎn)，對于較小、易切除的GISTs建議直接手術(shù)切除明確診斷。

對于局部晚期或瘤體存在轉(zhuǎn)移的患者建議內(nèi)鏡下穿刺活檢指導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑治療，CT是診斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GISTs的最常用手段，可監(jiān)測GISTs的自然進(jìn)展，評價(jià)GISTs對治療的反應(yīng)[9]，還可以準(zhǔn)確評估腫瘤大小及與鄰近器官的解剖關(guān)系，評估周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為手術(shù)切除提供依據(jù)[10]。增強(qiáng)CT可顯示胃或小腸壁上的內(nèi)生性或外生性GISTs，一般直徑小于5 cm的GISTs為同質(zhì)、壁光滑、邊緣清晰的腫塊，大于5 cm的GISTs表現(xiàn)為異質(zhì)(出血、壞死或囊性變)腫塊，邊緣清晰或不清晰，鈣化少見。大多數(shù)患者難以接受定期胃鏡復(fù)查，且有10%～30%的GISTs會發(fā)生惡變[11]。對大于2 cm或具有高風(fēng)險(xiǎn)特征(邊界不規(guī)則、囊性空間、潰瘍、強(qiáng)回聲灶、異質(zhì)性)的GISTs進(jìn)行切除后，應(yīng)根據(jù)切除標(biāo)本中核分裂象計(jì)數(shù)決定下一步治療[12]，也有學(xué)者建議GISTs大小為2 cm或更小的時(shí)候進(jìn)行明確診斷并切除[13]。

手術(shù)切除仍然是GISTs治療的金標(biāo)準(zhǔn)，完全切除與患者的術(shù)后生存率有關(guān)。手術(shù)方法包括外科腹腔鏡手術(shù)和消化內(nèi)鏡超級微創(chuàng)手術(shù)，后者包括ESD、ESE、內(nèi)鏡全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection, EFTR)、內(nèi)鏡黏膜下隧道切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)。約80%的胃腸道間質(zhì)瘤通過單一手術(shù)能夠完全切除，腫瘤體積較大，手術(shù)切除困難時(shí)，可在術(shù)前給予TKI治療使瘤體縮小再行手術(shù)。腹腔鏡已成為胃GISTs手術(shù)治療的首選方法，與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，具有失血較少、腸道功能恢復(fù)快、早期恢復(fù)飲食和住院時(shí)間短等優(yōu)勢[14]。然而，腹腔鏡切除術(shù)對于位置較深的胃內(nèi)型GISTs，由于操作范圍局限，切除范圍通常較大，易出現(xiàn)胃腸結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)胃食管反流或狹窄等[15]。內(nèi)鏡切除術(shù)主要用于無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的上消化道胃腸道間質(zhì)瘤患者的治療。超聲內(nèi)鏡下根據(jù)胃間質(zhì)瘤在固有肌層(mucularis propria, MP)的位置可分為4種類型，Ⅰ型GISTs像息肉一樣突出到腔內(nèi)通過窄蒂連接到MP，Ⅱ型GISTs向腔內(nèi)突出但通過更寬的蒂連接到MP，Ⅲ型GISTs集中位于胃壁，Ⅳ型向外突出，朝向胃壁漿膜[16]。對于Ⅰ型、Ⅱ型GISTs可采取內(nèi)鏡下摘除術(shù)，Ⅲ型和Ⅳ型胃腸道間質(zhì)瘤可采用其他內(nèi)鏡方法治療包括內(nèi)鏡下結(jié)扎術(shù)(endoscopic band ligation，EBL)、ESD、ESE、STER、EFTR和腹腔鏡和內(nèi)鏡聯(lián)合術(shù)(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECs)。與傳統(tǒng)的腹腔鏡楔形切除術(shù)相比，LECs減少了正常胃壁的切除面積，適用于直徑小于5 cm的胃GISTs[17]。同樣，對內(nèi)鏡黏膜下剝離困難者，LECs可能是一個(gè)很好的選擇[18]。盡管中、高風(fēng)險(xiǎn)胃腸GISTs可能需要輔助TKI治療或追加外科手術(shù)以減少轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，直徑大于4 cm的胃GISTs仍可在內(nèi)鏡下被安全切除[19]。對于胃GISTs患者，ESE治療是安全有效的，具有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短、費(fèi)用低等優(yōu)勢[20,21]。瘤體直徑大于3 cm和內(nèi)鏡醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足是增加ESE手術(shù)難度的因素[22]。本例患者進(jìn)行ESE，保留正常的生理結(jié)構(gòu)，預(yù)防了胃食管狹窄、反流等并發(fā)癥，更重要的是保留胃漿膜完整、不穿孔的前提下完整切除了腫瘤，避免了腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到腹腔的風(fēng)險(xiǎn)。

腹腔出血和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散是術(shù)后復(fù)發(fā)最重要的危險(xiǎn)因素之一，其他的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不完全切除、對腹腔的評估和分期范圍不充分及未發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)腫瘤擴(kuò)散[23]。一項(xiàng)隨機(jī)、非盲Ⅲ期試驗(yàn)觀察間質(zhì)瘤術(shù)后的總體生存率，證實(shí)了瘤體破裂對復(fù)發(fā)或腹腔擴(kuò)散的影響[23]。原發(fā)GISTs的手術(shù)原則是完整切除腫瘤，保留假包膜完整性并獲得陰性切緣(R0)，GISTs質(zhì)脆易碎，術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂，防止腫瘤種植播散[24]。童錦等[25]認(rèn)為，切除瘤體時(shí)需與瘤體邊緣保持5 mm左右距離，確保瘤體包膜的完整性，同時(shí)在瘤體切除前可用帶線鈦夾牽引瘤體，確保瘤體不會掉入腹腔引起種植轉(zhuǎn)移。有研究表明，瘤體直徑在3.5 cm以下時(shí)可順利通過食管的3個(gè)生理狹窄段經(jīng)口完整取出，而直徑超過4.5 cm時(shí)通過賁門較困難，部分需要分塊切除后取出，增加了腫瘤細(xì)胞種植風(fēng)險(xiǎn)[26]。本例患者在確保瘤體包膜完整切除的同時(shí)保留了胃漿膜層的完整，起到了隔離腹腔播散的第一層屏障；瘤體切除后先對創(chuàng)面進(jìn)行封閉處理再取出瘤體標(biāo)本，建立了腹腔播散的第二層屏障，最后在圈套器輔助下瘤體經(jīng)過食管通道完整順利取出。

綜上所述，筆者根據(jù)胃GISTs的大小、位置，術(shù)前進(jìn)行多學(xué)科充分評估，選擇合理術(shù)式，徹底切除腫瘤，采用ESE治療胃GISTs，避免了對健康胃壁的過度切除，瘤體包膜完整，避免了腫瘤腹腔播散的風(fēng)險(xiǎn)，可供臨床借鑒。