李 肖，徐昊冉，駱銀根

(國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院介入治療科， 北京 100021)

我國(guó)是全球肝病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一[1]。各種類型肝炎均可進(jìn)展為肝硬化，進(jìn)一步惡化可繼發(fā)門靜脈高壓?！案窝住斡不伟笔歉伟以下特指肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)]的常見(jiàn)發(fā)病模式，超過(guò)90% HCC患者合并不同程度肝硬化[2]，HCC合并臨床顯著性門靜脈高壓的發(fā)生率達(dá)34%～75%[3-6]，而后者的存在顯著降低外科或介入治療HCC效果，嚴(yán)重影響預(yù)后[3-7]。

目前治療HCC和門靜脈高壓各有其國(guó)際公認(rèn)的指南規(guī)范，然而就如何治療二者合并存在尚無(wú)明確指南。TIPS廣泛用于治療肝硬化門靜脈高壓所致急性/復(fù)發(fā)性曲張靜脈破裂出血、頑固性腹腔積液、肝性胸腔積液和肝腎綜合征等[8]。根據(jù)門靜脈高壓治療相關(guān)指南[8-10]，除肝臟彌漫性腫瘤為絕對(duì)禁忌證外，僅將位于分流道的HCC作為TIPS的相對(duì)禁忌證，其余均非屬明確禁忌。HCC患者多合并臨床顯著性門靜脈高壓，當(dāng)藥物和/或內(nèi)鏡治療失敗后，除TIPS外，其他治療手段有限。國(guó)內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)[11-22]已針對(duì)TIPS治療HCC合并門靜脈高壓領(lǐng)域做了許多有益探索，但仍有許多問(wèn)題值得深入探討。

1 術(shù)前評(píng)估

TIPS治療HCC合并門靜脈高壓前應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)估，既要明確門靜脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)分層，更要充分考慮腫瘤負(fù)荷和肝功能儲(chǔ)備，確保在規(guī)范化治療的同時(shí)兼顧個(gè)體化。

可參照歐洲Baveno共識(shí)評(píng)估門靜脈高壓，其最新版[9]指出，應(yīng)以肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)作為門靜脈高壓風(fēng)險(xiǎn)分層的金標(biāo)準(zhǔn)，將HVPG≥10 mmHg定義為與預(yù)后顯著相關(guān)的臨床顯著性門靜脈高壓；但多數(shù)可用于測(cè)量HVPG的方法有創(chuàng)，且具有操作者及設(shè)備依賴性等，使其臨床應(yīng)用受限，可采用部分間接指標(biāo)如食管胃靜脈曲張及脾大伴血小板降低(<100×109/L)等作為替代評(píng)估臨床顯著性門靜脈高壓。目前國(guó)內(nèi)已有測(cè)量HVPG相關(guān)共識(shí)[23]。對(duì)于HCC合并門靜脈高壓群體而言，規(guī)范化測(cè)量HVPG將有助于臨床評(píng)估、選擇治療方案和監(jiān)測(cè)預(yù)后等。如何無(wú)創(chuàng)評(píng)估門靜脈高壓是目前的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，血液標(biāo)志物、超聲彈性成像及影像學(xué)結(jié)合人工智能等均與HVPG具有明顯相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步研究、論證后方可付諸臨床應(yīng)用。

評(píng)估HCC已有較具權(quán)威的相關(guān)指南，其中巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期系統(tǒng)[24]應(yīng)用廣泛，該系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)HCC患者是否合并臨床顯著性門靜脈高壓，且其嚴(yán)重程度直接影響治療決策，并尤為注重評(píng)估肝功能儲(chǔ)備情況以及導(dǎo)致肝功能惡化的原因。

2 適應(yīng)證與禁忌證

TIPS可作為HCC合并門靜脈高壓患者接受肝移植前的橋接治療、根治術(shù)(外科切除、局部消融)前的轉(zhuǎn)化治療、姑息治療的聯(lián)合治療手段，其適應(yīng)證和禁忌證見(jiàn)于《中國(guó)門靜脈高壓經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)臨床實(shí)踐指南》[8]、Baveno Ⅶ共識(shí)[9]和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases, AALSD)[10,25]相關(guān)指南。上述指南除將肝內(nèi)彌漫性HCC作為絕對(duì)禁忌證、將位置影響建立肝內(nèi)分流道的HCC作為相對(duì)禁忌證外，推薦在技術(shù)可行的前提下，以TIPS防治HCC合并門靜脈高壓及其并發(fā)癥時(shí)，遵循與非HCC患者一致的原則。TIPS用于HCC患者時(shí)，在符合指南、規(guī)范要求的同時(shí)，還應(yīng)充分結(jié)合醫(yī)師自身經(jīng)驗(yàn)和患者需求，綜合考慮TIPS技術(shù)難度帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，建議邀請(qǐng)熟練掌握相關(guān)技能、具有介入操作經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師會(huì)診，并由多學(xué)科共同決策。

3 應(yīng)用策略

3.1 肝移植前橋接治療 肝移植對(duì)于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC合并門靜脈高壓患者是最佳選擇[26]，但供體缺乏、腫瘤和門靜脈高壓進(jìn)展等明顯縮短患者移植等待生存時(shí)間，限制了其臨床應(yīng)用。作為肝移植前最常用的橋接治療手段，TIPS可用于治療急性靜脈曲張破裂出血、腹腔積液等門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥和門靜脈主干血栓，并可聯(lián)合其他橋接治療手段，如TACE、局部消融及放射治療等降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)移植等待生存時(shí)間，增加獲得肝移植的機(jī)會(huì)[21,27]。但由于存在TIPS后腫瘤出血、轉(zhuǎn)移等風(fēng)險(xiǎn)，目前將TIPS用于治療肝移植前HCC合并門靜脈高壓的相關(guān)研究尚少，有待更多高水平臨床研究結(jié)果進(jìn)一步觀察。

3.2 根治術(shù)(肝切除術(shù)、局部消融)轉(zhuǎn)化治療 藥物/內(nèi)鏡治療急性曲張靜脈破裂出血失敗后，TIPS可作為轉(zhuǎn)化治療手段，為肝切除術(shù)爭(zhēng)取機(jī)會(huì)。既往研究[3,7]認(rèn)為合并臨床顯著性門靜脈高壓的HCC患者在肝切除術(shù)后肝衰竭發(fā)生率更高，長(zhǎng)期預(yù)后更差。目前雖已不再將臨床顯著性門靜脈高壓視為肝切除術(shù)絕對(duì)禁忌證[28]，但仍應(yīng)嚴(yán)格把控適應(yīng)證，應(yīng)于術(shù)前全面評(píng)估門靜脈高壓程度并給予適當(dāng)處理，同時(shí)制定合理手術(shù)方案，避免大范圍切除肝組織。

對(duì)于合并臨床顯著性門靜脈高壓的早期HCC，局部消融治療可獲得與肝切除術(shù)相當(dāng)?shù)寞熜?，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低、住院時(shí)間更短[29]。TIPS可作為局部消融前的轉(zhuǎn)化治療手段，以降低門靜脈壓力，改善預(yù)后。多項(xiàng)研究[13,30]證實(shí)，TIPS與局部消融聯(lián)合治療HCC合并門靜脈高壓的安全性與有效性均較好。

3.3 與其他姑息治療聯(lián)合應(yīng)用 多數(shù)HCC獲診時(shí)已是中晚期，多采用介入治療、系統(tǒng)治療等姑息性治療手段。存在臨床顯著性門靜脈高壓與HCC患者TACE預(yù)后不良顯著相關(guān)[4-6]，而反復(fù)TACE可加重門靜脈高壓[31]，故以TACE治療HCC時(shí)，尤須重視控制門靜脈高壓及其并發(fā)癥。制定具體治療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)全面考慮腫瘤體積、TACE預(yù)期效果、出血風(fēng)險(xiǎn)、腹腔積液風(fēng)險(xiǎn)和總體預(yù)后等多種因素。多項(xiàng)研究[17-18,32]發(fā)現(xiàn)，TIPS聯(lián)合TACE治療HCC合并門靜脈高壓在技術(shù)上可行且安全有效，但須考慮治療順序，如先行TIPS，則在肝內(nèi)門靜脈灌注減少的同時(shí)，將使肝動(dòng)脈血供和肝動(dòng)脈-門靜脈分流代償性增加，可能降低TACE效果并增加肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)[33-34]；而先行TACE則可使瘤灶體積縮小，有利于減輕其對(duì)門靜脈的壓迫，或?yàn)榻⒎至鞯懒舫龈嗫臻g，于TACE后待肝功能恢復(fù)再行TIPS可能更為安全、有效，但存在治療間期患者死于門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[35]。

HCC易侵犯門靜脈引起門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)，導(dǎo)致門靜脈高壓進(jìn)一步惡化而出現(xiàn)臨床顯著性門靜脈高壓；在無(wú)積極干預(yù)前提下，HCC合并PVTT患者中位生存期僅為2.7個(gè)月[20]。HCC合并PVTT相關(guān)臨床顯著性門靜脈高壓病程進(jìn)展快，患者肝功能差、并發(fā)癥多、治療耐受性差，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法。多項(xiàng)研究[11-13]證實(shí)，TIPS用于治療此類患者技術(shù)上安全可行，可有效控制門靜脈高壓相關(guān)癥狀，并可作為過(guò)渡治療，為實(shí)施其他腫瘤相關(guān)治療(如系統(tǒng)治療及于門靜脈植入放射性支架等)贏得機(jī)會(huì)。新近研究[20]發(fā)現(xiàn)，TIPS聯(lián)合序貫性系統(tǒng)治療可在有效控制曲張靜脈再出血和頑固性胸/腹腔積液的同時(shí)顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

4 爭(zhēng)議焦點(diǎn)

4.1 安全性與有效性 TIPS術(shù)中穿刺針或分流道經(jīng)過(guò)腫瘤可能導(dǎo)致腫瘤破裂或出血風(fēng)險(xiǎn)，但門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥(如急性曲張靜脈破裂出血)往往更為危急。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，TIPS用于治療HCC合并門靜脈高壓患者急性曲張靜脈破裂出血和頑固性腹腔積液及預(yù)防曲張靜脈再出血等方面效果顯著，總體風(fēng)險(xiǎn)可控；腫瘤破裂或出血主要與腫瘤負(fù)荷較大(如直徑>10 cm或多結(jié)節(jié))有關(guān)[11]，故術(shù)前嚴(yán)格把握適應(yīng)證、詳細(xì)評(píng)估、權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與患者獲益非常必要；遇操作困難時(shí)，可借助超聲引導(dǎo)穿刺，亦可行直接門腔分流術(shù)或腹膜后脾腎分流術(shù)等，以降低或避免穿刺腫瘤可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) TIPS穿刺針或分流道經(jīng)過(guò)腫瘤是否增加HCC肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是另一個(gè)關(guān)注焦點(diǎn)。ZHAO等[36]回顧性分析280例TIPS治療HCC合并門靜脈高壓患者的效果，其中67例(23.93%)合并PVTT，9例(3.21%)分流道穿過(guò)腫瘤，TIPS后3例(1.07%)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)多中心研究[19]納入126例為預(yù)防HCC合并門靜脈高壓胃曲張靜脈再出血而接受TIPS治療的患者，其中35例(27.78%)合并PVTT，8例(6.35%)分流道穿過(guò)腫瘤，3例(2.38%)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。目前已有數(shù)據(jù)顯示HCC患者TIPS術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，且并無(wú)證據(jù)表明TIPS增加肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；但這些數(shù)據(jù)多來(lái)自于回顧性研究，且無(wú)詳細(xì)隨訪評(píng)估計(jì)劃，有可能低估了HCC肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

4.3 肝性腦病風(fēng)險(xiǎn) 門靜脈高壓患者TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率為10%～50%[37]；而在HCC合并門靜脈高壓患者中，TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率為10.6%～55.0%[11-13,17,22]，二者大致相當(dāng)。

5 小結(jié)

HCC合并門靜脈高壓臨床常見(jiàn)，病情相對(duì)復(fù)雜，在關(guān)注治療HCC的同時(shí)防治門靜脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥亦屬關(guān)鍵。TIPS治療HCC合并門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥安全、有效，可作為過(guò)渡治療方法，為抗腫瘤治療爭(zhēng)取時(shí)間和機(jī)會(huì)，也可為手術(shù)治療保駕護(hù)航。現(xiàn)有研究多為回顧性觀察，以混合指征(如食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性腹腔積液和肝性胸腔積液等)進(jìn)行評(píng)價(jià)，且多無(wú)規(guī)范隨訪計(jì)劃，缺乏高質(zhì)量前瞻性臨床數(shù)據(jù)的支持。未來(lái)應(yīng)根據(jù)BCLC分期、HVPG及臨床癥狀等對(duì)患者進(jìn)行分層，設(shè)定TIPS與其他抗腫瘤治療的優(yōu)先順序，進(jìn)行有/無(wú)TIPS、有/無(wú)HCC或TIPS與其他治療等的對(duì)比研究，以進(jìn)一步明確可自TIPS 獲益人群。