牛澤家馨 ,王 丹 ,胡桂霖 ,常鳴珂 ,郭統(tǒng)帥 ,嚴(yán) 瑜 ,甘寶玉,劉 輝,牟建軍

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,陜西西安 710061;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物樣本信息資源中心,陜西西安 710061)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease,CAD)是冠狀動脈粥樣硬化引起血管狹窄及阻塞,導(dǎo)致心肌缺血、缺氧和壞死的疾病。炎癥、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙在冠狀動脈粥樣硬化的啟動和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[1]。近年來,發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比(ratio of monocytes to HDL,MHR)是冠心病診斷與預(yù)測不良心血管事件發(fā)生的潛在標(biāo)志物。單核細(xì)胞作為重要的炎性細(xì)胞,在血管內(nèi)皮損傷時分化為巨噬細(xì)胞,進(jìn)一步吞噬膽固醇形成泡沫細(xì)胞,促進(jìn)血管粥樣硬化的發(fā)生[2];反之,高密度脂蛋白作為重要的抗動脈粥樣硬化因素[3-4],兩者比值能綜合反映促冠脈粥樣硬化及抗動脈粥樣硬化程度。然而,目前少有研究在不穩(wěn)定型心絞痛患者中探討MHR 與冠脈狹窄程度的關(guān)系,因此本研究旨在探討不穩(wěn)定型心絞痛患者中MHR 與冠脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性,為臨床診斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2015年1月-2018年12月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的342例不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對象,其納入標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡≥18歲,男女不限;②均符合《現(xiàn)代冠心病》中冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn),出院主要診斷為“不穩(wěn)定型心絞痛”,且于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受冠脈造影;③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重肝、腎等臟器功能不全、精神疾病,器官移植受者、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、急性腦血管意外等患者;②合并惡性腫瘤或嚴(yán)重結(jié)締組織疾病;③妊娠期或哺乳期女性;④臨床資料收集不全。涉及的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)為連續(xù)兩次靜息狀態(tài)下收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg,或有明確高血壓病病史。②2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹靜脈血糖≥7.0 mmol/L,和(或)餐后2h靜脈血糖≥11.1 mmol/L,或有明確2型糖尿病病史。

1.2 臨床資料

一般資料收集研究對象的年齡、性別、生命體征、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等;臨床數(shù)據(jù)收集研究對象入院時術(shù)前的生化檢驗數(shù)據(jù)及冠脈造影報告:①生化指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、凝血指標(biāo)、糖化血紅蛋白、血脂、肝腎功(肌酐、胱抑素C)、心肌酶。②冠脈造影及植入支架情況包括病變血管支數(shù)、冠脈各分支病變程度及支架植入情況等。

1.3 Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)

按美國心臟病協(xié)會(AHA)的分段標(biāo)準(zhǔn)將冠狀動脈分為15段。每支血管病變程度定量評定:冠狀動脈管腔狹窄＜25%記1分,25%～50%記2分,51%～75%記4 分,76%～90%記8 分,91%～99%記16分,100%記32分。根據(jù)病變部位不同,計算單處病變積分與系數(shù)的乘積:①左主干病變×5;②前降支近段×2.5;③前降支中段×1.5;④回旋支開口處×3.5;⑤回旋支近段×2.5;⑥前降支第一對角支,第二對角支,心尖部,回旋支遠(yuǎn)段,右冠狀動脈近段、中段、遠(yuǎn)段及后降支均×1;⑦左室后側(cè)支×0.5。

1.4 研究方法

回顧性收集研究對象的一般資料及臨床數(shù)據(jù),臨床冠脈造影均由心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師操作,經(jīng)冠脈造影檢查,左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動脈中至少1支血管內(nèi)徑狹窄≥50%確診為冠心病,并對診斷為冠心病患者的病變血管采用Gensini積分系統(tǒng)進(jìn)行定量評定。根據(jù)Gensini總積分,將冠脈病變嚴(yán)重程度分為輕度病變組(Gensini總積分≤20),中度病變組(20＜Gensini總積分≤40)及高度病變組(Gensini總積分＞40)。比較3 組間各指標(biāo)的差異,而后對組間有差異的指標(biāo),運用Spearman相關(guān)分析評估組間有差異的指標(biāo)與冠脈病變的相關(guān)性。多因素Logistic回歸法分析冠脈病變嚴(yán)重程度的危險因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布的資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,多組間比較采用方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗。不符合正態(tài)分布的資料均采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用非參數(shù)Kruskal-WalliH檢驗。分類計數(shù)資料均采用例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗。不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Spearman相關(guān)分析指標(biāo)間的相關(guān)性。多因素Logistic回歸分析影響冠脈狹窄嚴(yán)重程度的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料的比較

本研究共納入342例不穩(wěn)定型心絞痛患者,根據(jù)Gensini總積分將冠脈病變嚴(yán)重程度分為輕度病變組(Gensini總積分≤20),中度病變組(20＜Gensini總積分≤40)及高度病變組(Gensini總積分＞40),三組分別為105例、108例、129例。吸煙、高血壓、糖尿病者均在高度病變組占比最高,性別、吸煙史、高血壓史、冠脈病變支數(shù)、β-受體阻滯劑使用率、纖維蛋白原(FIB)、MHR在三組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),其中β受體阻滯劑使用率、MHR 隨著冠脈病變嚴(yán)重程度的增加而增加(表1)。兩兩組間比較:輕度病變組vs.高度病變組,性別、冠脈病變支數(shù)、β-受體阻滯劑使用率、FIB、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、白蛋白、MHR組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);中度病變組vs.高度病變組,性別、吸煙史、高血壓史、冠脈病變支數(shù)、乳酸脫氫酶(LDH)、D-二聚體、MHR 組間差異有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05,表1)。

表1 患者組間一般資料及臨床指標(biāo)比較Tab.1 Demographic andclinical characteristics between groups

續(xù)表1

2.2 MHR四分位數(shù)分組各組間臨床指標(biāo)的比較

根據(jù)MHR 四分位數(shù)分組(Q1:MHR≤0.28;Q2:0.29＜MHR≤0.35;Q3:0.35＜MHR≤0.48;Q4:MHR＞0.48)后顯示,男性占比、吸煙史、糖尿病史、Gensini評分及高度病變組占比、三支病變占比、糖化血紅蛋白、FIB、血肌酐、三酰甘油、中性粒細(xì)胞數(shù)均隨著MHR 四分位數(shù)的增加而增加,且組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01),相反,白蛋白隨著MHR 四分位數(shù)的增加而減低(P＜0.01,表2)。

表2 MHR 四分位數(shù)分組組間數(shù)據(jù)的比較Tab.2 Comparison of demographic and clinical characteristics between MHR quartile groups

續(xù)表2

2.3 Spearman相關(guān)分析結(jié)果

根據(jù)2019年歐洲心臟病年會(ESC)血脂指南中提出的血脂控制目標(biāo):對于高危動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者推薦LDL-C＜1.8 mmol/L,因此,本研究以LDL-C=1.8為界,將研究對象分為LDL-C＞1.8 mmol/L的血脂偏高組(血脂控制不達(dá)標(biāo)組)與LDL-C≤1.8 mmol/L 的血脂不高組(血脂控制達(dá)標(biāo)組)進(jìn)行亞組分析,Spearman相關(guān)性分析顯示,LDL-C不高組,Gensini評分與DD、中性粒細(xì)胞計數(shù)、MHR呈正相關(guān)(P＜0.05);LDL-C 偏高組,Gensini評分與FIB、SBP 呈正相關(guān),與白蛋白呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05,表3)。

表3 Gensini評分與生化指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析結(jié)果Tab.3 Correlation between Gensini score and biochemical parameters by Spearman correlation analysis

2.4 多元Logistic 回歸結(jié)果

以組間比較及相關(guān)分析為基礎(chǔ),將冠脈病變嚴(yán)重程度分組作為因變量(輕度病變組=1,中度病變組=2,高度病變組=3,其中以輕度病變組作為參照組)建立多元Logistic回歸分析模型,將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量納入模型,包括:性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、冠脈病變支數(shù)、白蛋白、MHR、SBP、FIB、LDH、CysC、中性粒細(xì)胞數(shù)。在LDL-C≤1.8 mmol/L的亞組中:多因素的Logistic回歸分析校正性別、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、冠脈病變支數(shù)后,回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=149.198,P＜0.001),偽R2最高為0.510,表明模型擬合程度尚可,最終進(jìn)入模型的指標(biāo)中,MHR、白蛋白對模型的貢獻(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。參數(shù)估計結(jié)果顯示:高度病變組的MHR 水平是輕度病變組的102.375倍(P=0.030,OR=102.375),高度病變組的白蛋白水平是低度病變組的74.9%(P=0.009,OR=0.749)。在LDL-C＞1.8 mmol/L的亞組中,回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=273.998,P＜0.001),偽R2最高為0.643,表明模型擬合程度尚佳,最終進(jìn)入模型的指標(biāo)中,白蛋白對模型的貢獻(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。參數(shù)估計結(jié)果顯示:中度病變組的血清白蛋白水平是輕度病變組的82.1%(P＜0.05,OR=0.821),高度病變組的血清白蛋白水平是低度病變組的69.9%(P＜0.050,OR=0.699),高度組的收縮壓水平是低度組的1.024倍(P＜0.050,OR=1.024,表4)。

表4 冠脈病變嚴(yán)重程度的多因素Logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of coronary lesion severity

3 討 論

本研究旨在探討低密度脂蛋白水平不高的不穩(wěn)定型心絞痛患者中,MHR 與冠脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性,結(jié)果表明Gensini總積分高度病變組的MHR水平是輕度病變組的102.375倍,Gensini總積分輕度病變組的血清白蛋白水平是高度病變組的1.335倍,說明在消除低密度脂蛋白的影響后,高M(jìn)HR、低白蛋白仍是冠脈狹窄病變進(jìn)展的獨立危險因素,本研究結(jié)果闡明低密度脂蛋白正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者,炎癥是促進(jìn)冠脈狹窄病變進(jìn)展的重要危險因素。

冠脈狹窄病變是由于冠脈粥樣硬化斑塊的形成所致。冠脈粥樣硬化斑塊的病理發(fā)展過程可分為四期:脂質(zhì)條紋期、纖維樣斑塊期、粥樣斑塊期及繼發(fā)性改變期,在這一系列病理變化過程中,大量炎癥細(xì)胞和炎癥因子聚集導(dǎo)致內(nèi)皮損傷,促進(jìn)冠脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生及發(fā)展,由此可見,冠脈粥樣硬化斑塊的形成是一種慢性炎癥性病變[5-6]。除此之外,氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮受損、脂代謝紊亂等也是冠脈粥樣硬化斑塊形成與進(jìn)展的危險因素[7]。

臨床工作中許多不穩(wěn)定型心絞痛患者的血脂水平已控制達(dá)標(biāo),但仍存在發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險,針對此類患者評估冠脈粥樣硬化病變的進(jìn)展情況尤為重要。因此,本文旨在探索在血脂控制達(dá)標(biāo)的不穩(wěn)定型心絞痛患者中,炎癥與冠脈粥樣硬化斑塊病變進(jìn)展的相關(guān)性。

MHR 作為新型炎癥因子,反映機體的炎癥水平,是診斷與預(yù)測不良心血管事件發(fā)生的潛在標(biāo)志物。單核細(xì)胞是促進(jìn)炎性反應(yīng)的主要細(xì)胞,能夠促進(jìn)冠脈粥樣硬化的形成[2-3],除此之外,單核細(xì)胞還參與粥樣斑塊的進(jìn)展、破裂和血栓形成[4],由此可見,單核細(xì)胞是冠脈粥樣硬化的損傷機制。高密度脂蛋白作為一種天然的抗氧化劑,具有抗炎、抗氧化及促進(jìn)膽固醇外排的作用[8-11],發(fā)揮著抗冠脈粥樣硬化的作用,為冠脈粥樣硬化的保護(hù)機制,因此其作為心血管疾病的新型預(yù)測標(biāo)志物被人們關(guān)注。有研究表明在穩(wěn)定型心絞痛患者中MHR 與冠脈狹窄程度存在密切正相關(guān),且能夠預(yù)測不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄情況[12-13]。除此之外,MHR 還可作為PCI術(shù)后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后標(biāo)志物[14]。其次,有研究表明在急性冠脈綜合征患者中,MHR 與冠脈Gensini評分和SYNTAX 評分呈顯著正相關(guān)[15],提示其與冠脈狹窄病變的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。然而,這種相關(guān)性并未在LDL-C不高的不穩(wěn)定型心絞痛患者中進(jìn)一步研究。因此,本研究旨在探索低密度脂蛋白水平正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者中MHR 與冠脈狹窄程度的相關(guān)性,結(jié)果表明在消除低密度脂蛋白的影響后,高水平MHR 仍是冠脈病變嚴(yán)重程度的重要危險因素。此結(jié)果進(jìn)一步說明當(dāng)不穩(wěn)定型心絞痛患者血脂達(dá)標(biāo)后,冠脈粥樣硬化病變的進(jìn)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。因此,在低密度水平正常的不穩(wěn)定型心絞痛患者中,監(jiān)測MHR 水平有助于評估冠脈粥樣硬化程度及疾病進(jìn)展。

另外,本研究發(fā)現(xiàn)白蛋白與Gensini總積分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。眾所周知白蛋白是由肝臟合成,是血漿中的主要蛋白質(zhì),其主要功能包括血管滲透壓的調(diào)節(jié)和多種內(nèi)源性或外源性物質(zhì)轉(zhuǎn)運。此外,血清白蛋白還是一種重要的細(xì)胞外抗氧化劑[16],具有抗炎、抑制血小板活化和聚集作用,因此血清白蛋白水平的降低可促進(jìn)冠脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。但是在許多疾病狀態(tài)中,血清白蛋白水平均可有明顯減低,因此為了減少偏倚,本研究排除了惡性腫瘤、肝腎功能不全、急性感染、擴張型心肌病、妊娠、急性腦血管意外及結(jié)締組織病等疾病。有研究發(fā)現(xiàn)白蛋白與冠心病患者的冠脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[17],此外,還有研究顯示合并有低白蛋白血癥ACS患者冠脈多支病變、高血栓負(fù)荷、長病變的發(fā)生率更高,提示低白蛋白是冠脈病變嚴(yán)重程度的重要危險因素[18]。本研究結(jié)果顯示無論低密度脂蛋白水平高低,低水平的血清白蛋白都是冠脈病變嚴(yán)重程度的重要危險因素。

綜上所述,本研究表明血脂控制達(dá)標(biāo)的不穩(wěn)定型心絞痛患者中,高M(jìn)HR 和低血清白蛋白是冠脈狹窄病變嚴(yán)重程度的獨立危險因素。但本研究未能進(jìn)一步隨訪患者的遠(yuǎn)期生存情況,故今后的研究可進(jìn)一步探索MHR 及白蛋白對于不穩(wěn)定型心絞痛患者遠(yuǎn)期不良心血管事件的預(yù)測價值。