張 璽 ,牛澤家馨 ,胡桂霖 ,杜鳴飛 ,鄒 婷 ,張曉玉 ,王 蘭,褚 超,廖月圓,馬 瓊,王 丹,王科科,賈 昊,陳 晨,嚴(yán) 瑜,孫 月,郭統(tǒng)帥,張 婕,高衛(wèi)華,滿子悅,高 可,羅文婧,牟建軍,汪 洋,5

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,陜西西安 710061;2.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院心內(nèi)科,陜西西安 710100;3.西安市人民醫(yī)院心內(nèi)科,陜西西安 710004;4.西安市第一醫(yī)院心內(nèi)科,陜西西安 710002;5.西安交通大學(xué)全球健康研究院,陜西西安 710061)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患病率高、知曉率低、預(yù)后差、治療花費(fèi)高,已成為重要的全球公共健康問題[1]。CKD 從早期階段就與心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[2],因此早期篩查和干預(yù)亞臨床腎損傷(subclinical renal damage,SRD)具有重要的臨床意義。CKD患者常伴有血脂異常,其特點(diǎn)是血漿高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)濃度降低,血漿三酰甘油、極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白、乳糜微粒殘余物等升高[3]。殘余膽固醇是在三酰甘油降解的不同階段或脂蛋白間轉(zhuǎn)化過程中的脂蛋白殘余體,是所有富含三酰甘油的脂蛋白中的膽固醇總和[4]。近年來研究顯示,殘余膽固醇在動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、外周動(dòng)脈疾病及其他心血管疾病中發(fā)揮著重要作用[5-6]。人群研究發(fā)現(xiàn),殘余膽固醇水平與2型糖尿病患者和終末期腎病患者的心血管事件發(fā)生率呈顯著正相關(guān)[7-8]。然而,目前有關(guān)殘余膽固醇與SRD 的關(guān)系尚未見報(bào)道。因此,本研究基于筆者團(tuán)隊(duì)既往建立的陜西“漢中兒童青少年高血壓研究隊(duì)列”2017年的隨訪數(shù)據(jù),研究殘余膽固醇與腎功能的關(guān)系,并探討殘余膽固醇是否為SRD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1987 年本項(xiàng)目組從漢中市多所學(xué)校招募了4 623名兒童、青少年進(jìn)行基線調(diào)查,建立了“漢中兒童青少年高血壓研究隊(duì)列”,分別于1989年、1992年、1995年、2005年、2013年和2017年對(duì)該隊(duì)列進(jìn)行了6次隨訪。研究隊(duì)列的建立和隨訪相關(guān)內(nèi)容在本課題組既往發(fā)表的文獻(xiàn)中已有詳細(xì)報(bào)道[9-12]。

本研究采用2017年隨訪的數(shù)據(jù),在此次隨訪的2 780名受試者中,共有438名受試者被剔除,主要基于以下原因:缺少重要數(shù)據(jù)者(血尿生化結(jié)果,n=405;血壓,n=28;身高和體質(zhì)量,n=1),問卷調(diào)查時(shí)有腦卒中、心肌梗死和腎功能衰竭病史者(n=4)。剩余的共2 342名受試者納入本次橫斷面分析(受試者的納入流程如圖1所示)。本研究得到了西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(XJTU1AF2015LSL-047,臨床注冊號(hào)NCT02734472),并在每個(gè)隨訪階段獲取了每位受試者的書面知情同意書。

圖1 受試者納入流程圖Fig.1 Flow diagram for recruitment of the participants

1.2 危險(xiǎn)因素資料的收集和相關(guān)定義

對(duì)所有受試者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化問卷調(diào)查并獲取病史、藥物、吸煙、飲酒、體力活動(dòng)和家族史等資料,同時(shí)測量體質(zhì)量、身高、腰圍和臀圍。吸煙定義為吸煙6個(gè)月及以上[13]。飲酒定義為飲酒(白酒、啤酒或葡萄酒)6個(gè)月及以上[14]。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》將糖尿病定義為:空腹血糖≥7.0 mmol/L或受試者既往經(jīng)醫(yī)生診斷為糖尿病。依據(jù)《中國高血壓防治指南2018年修訂版》將高血壓定義為:收縮壓≥140 mmHg或/和舒張壓≥90 mmHg,或目前正在使用降壓藥物治療。采用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計(jì)在坐姿情況下測量血壓[9-12]。

1.3 血尿生化分析

留取晨起空腹血清通過自動(dòng)生化分析儀檢測血生化指標(biāo),包括:血尿酸、血肌酐、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和HDL。殘余膽固醇的計(jì)算公式為:殘余膽固醇(mmol/L)=TC-(LDL+HDL)[15-16]。留取晨起第一次中段尿樣本,用自動(dòng)生化分析儀測定尿白蛋白和尿肌酐濃度。具體的檢測方案在本課題組既往發(fā)表的文章中已詳細(xì)描述[9-12]。

1.4 腎功能評(píng)估

通過估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)和尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio,u ACR)來評(píng)估腎功能。根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算eGFR。u ACR 的計(jì)算方法為:u ACR(mg/mmol)=尿白蛋白(mg/L)/尿肌酐(mmol/L)。SRD 的定義為:u ACR≥3.5 mg/mmol(女性)或u ACR≥2.5 mg/mmol(男性),或eGFR 介于30～60 mL/min/1.73 m2之間[9,17-18]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,非正態(tài)分布的用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,分類變量用頻數(shù)和構(gòu)成比表示。兩組間的差異采用χ2檢驗(yàn)、Studentt檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)算。變量間的相關(guān)性分析采用相關(guān)分析方法。采用多元線性和Logistic回歸分析殘余膽固醇和eGFR、u ACR、SRD 之間的關(guān)系,將殘余膽固醇放入模型中,校正的混雜因素是性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、高血壓、糖尿病和血尿酸,以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者的一般特征

如表1所示,SRD 組受試者的BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、轉(zhuǎn)氨酶、TC、三酰甘油、殘余膽固醇、血尿酸和u ACR 明顯高于非SRD 組,而HDL 水平顯著低于非SRD 組。此外,SRD 組中吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病受試者占比更高。

表1 受試者一般特征Tab.1 Characteristics of the study participants at baseline

2.2 殘余膽固醇與uACR、eGFR的關(guān)系

相關(guān)分析顯示殘余膽固醇與u ACR 呈正相關(guān)(r=0.081,P＜0.001),而與eGFR 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.091,P＜0.001)。多元線性回歸分析顯示,在校正性別、年齡、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、BMI、高血壓、糖尿病、血尿酸等混雜因素后,殘余膽固醇是u ACR(β=0.075,P＜0.001)和eGFR(β=-0.027,P＜0.001)水平的影響因素(表2)。

表2 uACR 和eGFR 與各指標(biāo)的多元線性回歸分析Tab.2 Multiple linear regression analysis between various characteristics and u ACR and eGFR (n=2 342)

2.3 殘余膽固醇與SRD的關(guān)系

進(jìn)一步采用多元Logistic回歸分析殘余膽固醇與SRD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果顯示,在校正多種混雜因素后,殘余膽固醇是SRD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素[OR(95%CI)=1.387(1.113～1.728),P＜0.001,表3]。此外,結(jié)果還發(fā)現(xiàn)性別、BMI、高血壓、糖尿病和血尿酸也是SRD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素。

表3 SRD與各指標(biāo)的多元Logistic 回歸分析Tab.3 Multiple Logistic regression analysis between various characteristics and SRD (n=2 342)

鑒于性別是重要的影響因素,進(jìn)一步對(duì)性別進(jìn)行亞組分析,在校正年齡、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、BMI、高血壓、糖尿病及血尿酸等混雜因素后發(fā)現(xiàn),女性受試者殘余膽固醇水平與SRD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[OR(95%CI)=1.612(1.093～2.380),P=0.016],而男性受試者殘余膽固醇水平與SRD無顯著相關(guān)性[OR(95%CI)=1.258(0.963～1.645),P=0.093](表4)。

表4 根據(jù)性別分組后SRD與各指標(biāo)的多元Logistic 回歸分析Tab.4 Multiple Logistic regression analysis between various characteristics and SRD after gender grouping

2.4 敏感性分析

分別剔除高血壓受試者(479人)和糖尿病受試者(97人)進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)殘余膽固醇與SRD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍密切相關(guān)(表5、表6)。

表5 SRD與各指標(biāo)的多元Logistic 回歸分析(剔除高血壓患者,n=1 863)Tab.5 Multiple Logistic regression analysis between various characteristics and SRD (without hypertension,n=1 863)

表6 SRD與各指標(biāo)的多元Logistic 回歸分析(剔除糖尿病患者,n=2 245)Tab.6 Multiple Logistic regression analysis between various characteristics and SRD (without diabetes,n=2 245)

續(xù)表5

3 討 論

CKD 的進(jìn)展常伴有脂質(zhì)代謝改變。細(xì)胞和動(dòng)物研究表明,腎脂質(zhì)積累具有腎毒性,可在腎臟疾病的起始和/或進(jìn)展中發(fā)揮作用[19]。CKD 脂代謝異?？杀憩F(xiàn)出三酰甘油(TG)水平升高、HDL的濃度和功能降低、以及具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用的小而密低密度脂蛋白(sd LDL)水平升高[20]。LDL 水平在早期CKD 患者中通常不會(huì)升高,但在腎移植患者和腎病綜合征患者中具有較高的水平[21]。與健康對(duì)照組相比,血液透析患者的HDL 水平顯著降低,TG 及TC水平顯著升高[22]。此外,血液透析患者的磷脂濃度也發(fā)生了顯著改變,表現(xiàn)為鞘磷脂和心磷脂水平增加,卵磷脂和磷脂酰肌醇水平降低[23-24]。有研究顯示,HDL降低和TG 增高是微量白蛋白尿和低eGFR 的最大獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[25]。HDL每升高17 mg/d L,eGFR 隨之升高0.8%[26]。此外,YUAN 等[27]發(fā)現(xiàn)TG/HDL與u ACR 和eGFR 顯著相關(guān),其升高增加了SRD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

殘余膽固醇是指富含三酰甘油的脂蛋白中的膽固醇成分。多項(xiàng)研究證實(shí),殘余膽固醇作為一種新型脂蛋白測量方法,可用于預(yù)測心血管結(jié)局、缺血性卒中和腎功能不全。臨床證據(jù)表明,LDL 水平控制良好的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與殘余膽固醇水平密切相關(guān)[28]。聶大奧等[29]發(fā)現(xiàn),相較于TC、LDL、HDL等指標(biāo),殘余膽固醇的水平對(duì)于急性腦梗死的發(fā)生具有更好的預(yù)測價(jià)值。此外,ODA 等[30]發(fā)現(xiàn)終末期腎病血液透析患者具有更高的殘余膽固醇水平。一項(xiàng)對(duì)395名非糖尿病患者進(jìn)行的橫斷面研究顯示,CKD患者的殘余膽固醇水平升高,并與CKD 分期呈正相關(guān)[31]。在伴有蛋白尿、CKD 或終末期腎病的糖尿病和非糖尿病患者中,殘余膽固醇及其成分包括VLDL-C和IDL-C水平明顯升高[32]。本研究首次探討殘余膽固醇與SRD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)殘余膽固醇水平與u ACR 呈正相關(guān),而與eGFR 呈負(fù)相關(guān),SRD組受試者的殘余膽固醇水平明顯高于正常對(duì)照組,殘余膽固醇與SRD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性。以上結(jié)果提示,殘余膽固醇可能對(duì)SRD 的發(fā)生具有良好的預(yù)測價(jià)值。

此外,在校正年齡、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、BMI、高血壓、糖尿病及血尿酸等混雜因素后,本研究還發(fā)現(xiàn)殘余膽固醇與女性受試者發(fā)生SRD 的風(fēng)險(xiǎn)更為顯著。這表明殘余膽固醇與SRD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在性別差異,其潛在機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面。首先,納入本研究的女性受試者的中位年齡為43歲,年齡最大為63歲,其中多數(shù)女性都處于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期。在圍絕經(jīng)期,由于雌激素分泌的減少,腹部內(nèi)臟脂肪組織(VAT)的沉積將促進(jìn)炎癥的發(fā)生及腎小球結(jié)構(gòu)損傷[33-34]。其次,雌激素具有抗氧化特性,可減少系膜細(xì)胞的增殖并延緩腎小球纖維化,但這些腎臟保護(hù)作用將在圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性中喪失[35]。此外,雌激素可能對(duì)脂質(zhì)分布產(chǎn)生影響,在絕經(jīng)后女性中表現(xiàn)為過度的脂質(zhì)累積,如高三酰甘油血癥[36]。然而,有關(guān)殘余膽固醇與SRD 風(fēng)險(xiǎn)之間性別差異的相關(guān)分子機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述,本研究首次發(fā)現(xiàn),殘余膽固醇與尿白蛋白肌酐比、估計(jì)腎小球?yàn)V過率之間存在相關(guān)性,是亞臨床腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響因素且存在性別差異。本研究為深入理解殘余膽固醇與亞臨床腎損傷之間的關(guān)系提供了全新的視角和信息。然而,本研究仍存在受試者局限于中國北方人群,且為單中心橫斷面研究等不足之處。因而研究結(jié)果有待于在多中心前瞻性研究、不同民族和遺傳背景的人群隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。