程 妍,龔 均

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,陜西西安 710004)

腸道病變的檢出率與治療的安全性與腸道的清潔度密切相關(guān)。然而,臨床上常常遇到患者對(duì)腸道清潔劑不耐受、依從性較差的現(xiàn)象,造成腸道準(zhǔn)備不滿意,嚴(yán)重影響了腸鏡診療的質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)腸道清潔劑應(yīng)用的研究報(bào)道不斷涌現(xiàn),并發(fā)表了多部相關(guān)的共識(shí)和指南。本文就目前我國(guó)常用腸道清潔劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及新型腸道清潔劑做一介紹(表1)。

表1 常見腸道清潔劑特點(diǎn)Tab.1 Characteristics of common bowel cleaners

1 我國(guó)腸道清潔劑的種類及應(yīng)用現(xiàn)狀

我國(guó)2019年發(fā)表了由李兆申、令狐恩強(qiáng)為通信作者的“中國(guó)消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準(zhǔn)備指南(2019,上海)”[1],其中涉及腸道清潔劑的應(yīng)用提到了6個(gè)方面:①聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)電解質(zhì)散(強(qiáng)推薦、高質(zhì)量);②鎂鹽(硫酸鎂)(弱推薦、低質(zhì)量);③磷酸鈉(強(qiáng)推薦、高質(zhì)量);④復(fù)方匹可硫酸鈉(弱推薦、中等質(zhì)量);⑤甘露醇(弱推薦、低質(zhì)量);⑥中草藥(番瀉葉)(弱推薦、低質(zhì)量)。因磷酸鈉可導(dǎo)致急性磷酸鹽腎病和腎功能損害等不良反應(yīng),指南指出磷酸鈉不常規(guī)使用,僅用于有特定需求無(wú)法被其他制劑替代者。鎂鹽在國(guó)內(nèi)目前僅有硫酸鎂一種,因價(jià)格低廉、飲水少而且患者依從度高,但會(huì)有脫水、黏膜損害、高鎂血癥等風(fēng)險(xiǎn),因此指南中并不推薦應(yīng)用。檸檬酸鎂指南有提及,但國(guó)內(nèi)只作為匹可硫酸鈉的輔劑。復(fù)方匹可硫酸鈉是一種新型腸道清潔劑,于2018年在我國(guó)上市,內(nèi)含匹可硫酸鈉(10 mg)、氧化鎂(3.5 g)和檸檬酸(12.0 g),后兩者在溶于水后反應(yīng)生成滲透性瀉劑——檸檬酸鎂,增強(qiáng)清腸效果的同時(shí)亦改善口感[2-3],但其臨床應(yīng)用的報(bào)道較少。甘露醇會(huì)在腸道內(nèi)代謝產(chǎn)生爆炸氣體,故禁止用于電弧操作,此外,水電解質(zhì)紊亂、利尿、升血糖等副作用亦限制其使用。指南推薦番瀉葉與其他瀉藥配伍,而不建議單獨(dú)使用。綜合來看,目前我國(guó)腸道清潔劑主要應(yīng)用PEG。

從1980 年P(guān)EG 電解質(zhì)溶液(PEG electrolyte solution,PEG-ELS)問世,PEG 已成為目前應(yīng)用最廣的腸道清潔劑[1]。PEG 是一種容積性瀉劑,通過口服大量液體清洗腸道,對(duì)腸道的吸收和分泌無(wú)明顯影響,亦不引起水和電解質(zhì)紊亂。PEG-ELS主要由PEG4000和一定劑量的電解質(zhì)混合而成,加水后即可配成PEG 的等滲性溶液。國(guó)內(nèi)常用的藥物有4種,國(guó)產(chǎn)的恒康正清、舒泰清、和爽及法國(guó)生產(chǎn)的福靜清。4種藥物的PEG 含量及電解質(zhì)種類不同。為改善口感,舒泰清去除了苦味的電解質(zhì)硫酸鈉,因此與同類藥物比較,一盒舒泰清中PEG含量為157.5 g,而一盒含硫酸鈉的恒康正清中PEG 含量為60 g,福靜清含量為64 g,和爽含量為68.56 g。因此,舒泰清中PEG 含量比較多(參見廠家說明書)。PEG 的服用劑量有高容量(3 L或4 L)和低容量(2 L)兩種,我國(guó)指南推薦3 L PEG 分次劑量方案(強(qiáng)推薦,高質(zhì)量),在腸道準(zhǔn)備不充分低風(fēng)險(xiǎn)人群中,可采用2 L PEG 的單次劑量方案(強(qiáng)推薦,高質(zhì)量)。

雖然高容量(3 L或4 L)PEG 有良好的清腸效果和安全性,但是由于其攝入量大而使患者依從性降低[4-5],故目前的趨勢(shì)是越來越多地使用低容量PEG制劑或非PEG 制劑,如在PEG 中添加佐劑、采用分次低劑量口服等方法,旨在改善患者耐受性的同時(shí)而不降低療效。

2 新型腸道清潔劑

歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)2019年發(fā)表了更新的腸道準(zhǔn)備指南,其中關(guān)于腸道清潔劑的應(yīng)用,提到了高容量PEG、低容量PEG+佐劑及非PEG 制劑的應(yīng)用[6]。ESGE 指南中低容量PEG+佐劑有:2 L PEG+抗壞血酸(ascorbic acid,AA),1L PEG+AA,2 L PEG+檸檬酸鹽,2 L PEG+比沙可啶。其中2 L PEG+AA 制劑以及非PEG 制劑如匹可硫酸鈉檸檬酸鎂制劑(magnesium citrate with sodium picosulfate,MCSP)、三硫酸鹽口服液(oral sulfate solution,OSS)的應(yīng)用等都取得了不錯(cuò)的清腸效果[6]。

2 L PEG+AA 制劑“MoviPrep”首先于2008年在美國(guó)上市,其由200 g PEG-3350、15 g 硫酸鈉、5.38 g氯化鈉、2.03 g氯化鉀、9.4 g AA 和11.8 g抗壞血酸鈉,以及代糖添加劑和香料組成。其中AA(即維生素C)是一種6-碳、酮內(nèi)酯、水溶性維生素,結(jié)構(gòu)上與葡萄糖和其他己糖相似,因此AA 很容易被近端小腸吸收,而未被吸收的部分會(huì)作為滲透性瀉劑導(dǎo)致水向腸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移進(jìn)而使糞便量增加。因此,利用AA 在腸內(nèi)吸收不完全,作為滲透性瀉劑,與PEG 協(xié)同作用,大大增強(qiáng)了清腸效果,減少了PEG 的服用劑量,此外,AA 還能改善口味,提高患者的耐受性[7-8]。日本同類產(chǎn)品也于2013年上市,成分和特點(diǎn)與美國(guó)產(chǎn)品相似[9]。文獻(xiàn)報(bào)道,2 L PEG+AA 與高容量PEG 相比,兩者的清腸效果及安全性無(wú)顯著差異[10],腺瘤檢出率相似[11],2 L PEG+AA 的患者耐受性更好,惡心嘔吐明顯減少,再次腸道準(zhǔn)備的意愿更高[12-13]。因此,2 L PEG 取得和4 L PEG 電解質(zhì)制劑同樣療效而受到國(guó)外推薦。此外,有Meta分析顯示,與磷酸鈉相比,2 L PEG+AA 的腸道清潔效果相當(dāng),嘔吐等不良反應(yīng)更少[14]。目前,國(guó)內(nèi)大陸尚無(wú)同類產(chǎn)品上市,但有臨床應(yīng)用報(bào)告,與磷酸鈉做對(duì)比,舒泰清+4.7 g AA 清潔腸道取得不錯(cuò)的效果[15]。

非PEG產(chǎn)品國(guó)外有MCSP “Clenpiq”,于1980年在英國(guó)首先上市。由于服藥量小,有橘子甜味而易被患者接受,相繼在德國(guó)、法國(guó)、美國(guó)等數(shù)十個(gè)國(guó)家應(yīng)用[16]。MCSP由10 mg匹可硫酸鈉、3.5 g氧化鎂、12 g無(wú)水檸檬酸及添加劑組合。其中主要成分匹可硫酸鈉在結(jié)腸中被菌群分解為雙-(對(duì)羥基-苯基)-吡啶基-2-甲烷,它直接作用于結(jié)腸黏膜以刺激結(jié)腸蠕動(dòng),是一種刺激性瀉劑,而氧化鎂和無(wú)水檸檬酸在溶液中反應(yīng)生成檸檬酸鎂,檸檬酸鎂是一種滲透性瀉劑,二者協(xié)同作用既能保證清腸效果又能大大減少飲水量。MCSP口感可,用法簡(jiǎn)單,用量少是其優(yōu)點(diǎn)。腸道準(zhǔn)備時(shí)1包MCSP 加入150 mL 水溶解后直接飲用,一般分次服用:第1次服藥后服用1 250 mL以上的透明飲料,根據(jù)自己喜愛可以飲用茶、運(yùn)動(dòng)或碳酸飲料、果汁等;6 h以后再服用第2次藥物,其后再服用750 mL左右的透明飲料,在檢查前2 h完成腸道準(zhǔn)備。研究顯示MCSP 與高容量PEG、低容量PEG 相比,其清腸效果、息肉檢出率相當(dāng)[17-18],惡心、嘔吐、腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率更低[19],患者耐受性更好[13,20]。國(guó)內(nèi)經(jīng)FDA 批準(zhǔn)由輝凌制藥(中國(guó))有限公司生產(chǎn)的同類產(chǎn)品復(fù)方匹克硫酸鈉顆粒(彼利使),有兩篇應(yīng)用報(bào)告,與PEG 4000比較,清腸效果無(wú)差異,但復(fù)方匹可硫酸鈉更易被患者接受[2-3]。在安全性方面,復(fù)方匹可硫酸鈉有導(dǎo)致黏膜損傷和高鎂血癥的風(fēng)險(xiǎn),故禁用于充血性心臟病、高鎂血癥、橫紋肌溶解癥、胃腸道潰瘍、炎癥性腸病和重度腎功能不全患者。

另一種非PEG 腸道清潔劑為OSS,由硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂及添加劑組成,以硫酸鈉為主,約占三種硫酸鹽的3/4[21]。硫酸鹽是一種容積性瀉藥,不易在腸道內(nèi)吸收,在腸道內(nèi)形成高滲溶液并吸收大量的水分,使腸腔體積增大、壓力升高,進(jìn)而刺激腸壁、促進(jìn)蠕動(dòng)而引起腹瀉。OSS 在2010 年由美國(guó)Braintree公司研發(fā),商品名為SUPREP BOWEL PREP,有成人和兒童(12歲及以上)兩種劑型,經(jīng)臨床應(yīng)用取得不錯(cuò)效果。成人劑型為17.5 g硫酸鈉、3.13 g硫酸鉀和1.6 g硫酸鎂及甜味劑組成的溶液(1瓶,6盎司約177.44 mL)(引自該藥說明書)。服用方法為在檢查前一晚將1瓶原液與水混合為500 mL 溶液服用,然后1 h內(nèi)飲水約1L,10～12 h后重復(fù)上述步驟,在檢查前2 h 完成腸道準(zhǔn)備。日本2021 年1月剛批準(zhǔn)日本制藥生產(chǎn)的同類產(chǎn)品上市,商品名SULPREP,成分與美國(guó)產(chǎn)品類似,1 瓶(480 mL)內(nèi)含17.51 g無(wú)水硫酸鈉、3.276 g硫酸鎂和3.13 g硫酸鉀及添加劑(引自該藥說明書)。隨機(jī)對(duì)照研究顯示,OSS與高容量PEG、2 L PEG+AA 相比,其清腸效果相當(dāng),息肉和腺瘤檢出率亦無(wú)顯著差異[21-22];而OSS的安全性及患者的耐受性更好,且退鏡時(shí)間和總檢查時(shí)間更短[23]。與MCSP 相比,OSS能達(dá)到更優(yōu)的腸道清潔度和腸道準(zhǔn)備完成度,而惡心等不良反應(yīng)無(wú)顯著差異[24-25]。但目前我國(guó)尚無(wú)同類產(chǎn)品。

3 關(guān)于腸道清潔劑的一點(diǎn)思考

我國(guó)腸道清潔劑的應(yīng)用比較單一,如上所述,目前國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用PEG 電解質(zhì)散,存在的問題是口感不好,飲水量大,因而患者耐受性差,雖然有廠家將PEG 散中苦味的硫酸鈉去除以改善口味,但硫酸鈉同時(shí)也是重要的瀉劑,去除硫酸鈉也影響了PEG 散的療效。為改善口感,減少飲水量,歐美、日本相繼有PEG 加入AA 的新產(chǎn)品,AA 不僅改善口感,還有滲透性瀉下作用,加強(qiáng)了PEG 的瀉下作用,2 L 飲量與4 L PEG 飲量效果相當(dāng),因此值得學(xué)習(xí)應(yīng)用。此外,還有一些改變PEG 電解質(zhì)散口味的研究報(bào)告,將溶解PEG 的水換成其他飲料,以改善飲用時(shí)的口感,增加患者接受度。如美國(guó)有報(bào)告將PEG 加入運(yùn)動(dòng)飲料佳得樂(Gatorade)中治療便秘的報(bào)告[26],有將零度可口可樂代替水來溶解PEG 的報(bào)告[27];國(guó)內(nèi)有報(bào)告將PEG 電解質(zhì)散混入脈動(dòng)飲料中服用,不良反應(yīng)減少,清腸效果良好[28]。這些換湯(溶劑)不換藥(溶質(zhì))的方法,改善了口味,但是否會(huì)影響清腸效果? 功能飲料是否會(huì)在腸道內(nèi)產(chǎn)生可燃?xì)怏w? 這都需要進(jìn)一步研究。

此外,歐美、日本還有一些非PEG 制劑用于清腸也取得了較好的效果,如MCSP服藥量小,有橘子甜味而易被患者接受。另一種OSS,美國(guó)有成人和12歲以上兒童兩種產(chǎn)品,安全性和患者耐受性、療效均佳,日本也于2021年1月批準(zhǔn)上市。因此,國(guó)外腸道清潔劑的多樣化,值得我們借鑒。已知我國(guó)的中藥瀉藥芒硝主要成份為硫酸鈉,同樣存在口感差的問題,如何改進(jìn)劑型以及確保有效成份標(biāo)準(zhǔn)化和一致性是值得我們探討的。此外,為了達(dá)到較好的清腸效果,一般需要服用2～3盒清腸劑,清腸劑的花費(fèi)也會(huì)給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),目前國(guó)內(nèi)清腸花費(fèi)大概在百元左右,丞待添加佐劑提高清腸效果并降低花費(fèi)的清腸劑。

總而言之,與歐美相比,目前我國(guó)在腸道清潔劑的應(yīng)用上仍有較大的改進(jìn)空間。如何讓患者更舒適、更安全、更高效、更廉價(jià)地進(jìn)行腸道準(zhǔn)備是我們需要解決的問題。探索、研發(fā)我國(guó)新型腸道清潔劑也還有很多工作要做。