曲瑞澤 綜述 張志鵬 付 衛(wèi) 審校

(北京大學第三醫(yī)院普外科，北京 100191)

中心靜脈導管(central venous catheter，CVC)主要用于中心靜脈壓監(jiān)測、輸液、輸血、血液透析和胃腸外營養(yǎng)等[1]。對腫瘤患者，由于病情變化，常需長期進行外周血采樣、藥品及血液制品注射等操作，CVC置入日益普及[2]。CVC置入后出血、氣胸、感染及靜脈血栓等并發(fā)癥需要引起重視，超過70%的上肢靜脈血栓形成與CVC置入有關[3]。Chopra等[4]的系統(tǒng)回顧顯示，腫瘤患者置管后靜脈血栓的發(fā)生率為6.67%(95%CI：4.69～8.64)。Swaminathan等[5]報道腫瘤患者CVC置入術后中位血栓形成時間為置入后30 d，中位導管壽命為88 d。CVC相關靜脈血栓栓塞癥(CVC-associated venous thromboembolism，CVC-VTE)是CVC相關血栓形成常見且嚴重的并發(fā)癥，會導致患者生活質量明顯下降，甚至造成死亡[6]。本文綜述腫瘤患者CVC相關血栓的成因、危險因素、臨床癥狀、診斷、預防和治療研究進展，為臨床實踐提供參考。

1 腫瘤患者CVC相關血栓的成因

一般認為，血管壁損傷、血流動力學改變(速度減慢)和血液高凝狀態(tài)是造成深靜脈血栓形成的三大要素(Virchow三元素)[7]。腫瘤患者CVC置入后血栓形成與CVC對Virchow三元素的影響關系密切。由于活動期癌癥的促凝作用，腫瘤患者血栓形成的風險顯著升高[8]，其發(fā)生VTE的風險也相應增高。Mulder等[9]基于人群的隊列研究表明，腫瘤患者確診后12個月VTE累積發(fā)生率較正常人高9倍(2.3% vs.0.35%，HR=8.5，95%CI：8.2～8.8)，近20年來癌癥患者VTE風險增加了3倍[1997年為1.0%(95%CI：0.9%～1.2%)，2017年為3.4%(95%CI：2.9%～4.0%)]，其中接受化療或靶向治療者VTE風險增加了6倍[1997年為1.1%(95%CI：0.8%～1.6%)，2017年為6.0%(95%CI：4.9%～7.2%)]。此外，腫瘤患者CVC相關血栓形成的其他危險因素也值得注意。

1.1 血管壁損傷

導管置入不可避免地會導致血管壁損傷，此外，CVC對血管內皮的摩擦，化療藥物對血管內皮細胞的刺激和毒副作用，也會導致血管壁損傷，使內皮下有促凝作用的組織因子如凝血因子Ⅷ釋放入血，激活凝血進程，活化部分凝血活酶時間縮短，促進血栓形成[6]。

1.2 血流動力學改變

Park等[10]的研究表明，置入CVC會導致局部血流紊亂及流速改變，進而改變靜脈內的血流動力學，血流中斷，形成淤滯，促進血栓形成。Peng等[11]模擬CVC置入后中央靜脈血流動力學變化，認為血栓最易形成于血流失去螺旋旋轉的區(qū)域。

1.3 血液高凝狀態(tài)

除了活動期癌癥對于血液的促凝作用外，作為血管內異物的CVC會導致局部血液高凝狀態(tài)、蛋白質黏附，從而啟動補體和凝血途徑，促進炎癥應答，導致置管后24 h內即在CVC表面形成纖維蛋白鞘，而這被認為是血栓形成的先兆。雖然改良CVC材質、增加表面涂層等方式對抑制血液高凝狀態(tài)起到了一定作用，但仍然有限[12]。

1.4 其他因素

一些臨床因素也會影響腫瘤患者CVC置入后血栓生成，同樣需要關注。Wilson等[13]觀察到，置管的腫瘤患者手術時間超過1 h血栓形成風險增加(OR=3.26，95%CI：1.48～7.17)；Morazin等[14]對5447例長期置入CVC的腫瘤患者進行隨訪，導管置入中位時間147 d，發(fā)生有臨床意義的導管相關血栓135例，多因素分析顯示，置管操作時間超過25 min是血栓形成的影響因素之一，且隨著導管留置時間的延長，血栓發(fā)生率增加，置管后30天為0.9%，60天為1.36%，90天為1.83%，120天為2.25%。此外，導管的置入位置和尖端位置也是腫瘤患者CVC-VTE形成的因素。股靜脈置管血栓形成的風險高于鎖骨下靜脈和頸內靜脈置管(P<0.0001)[14]；左側置管較右側置管血栓形成的風險增加3.5倍[15]；下腔靜脈比上腔靜脈深靜脈血栓形成的發(fā)生率更高，可能與二者血流量、壓力和纖維蛋白溶解活性等因素的差異有關[16]；導管尖端位于上腔靜脈比右心房血栓形成的風險增加2.6倍[15]。

2 腫瘤患者CVC相關血栓形成的表現及診斷方法

2.1 CVC相關血栓形成的表現

多數患者癥狀不明顯，有明顯癥狀和體征者僅占1%～5%[17]。導管使用障礙是早期表現之一，如輸液、輸血困難，故疑似導管不通時應警惕血栓形成。位于導管尖端的血栓會產生“球閥現象”，即可注入液體但無法回抽出血液，此現象也應警惕血栓形成[18]。

臨床癥狀包括置管側上肢腫脹、變色、靜脈擴張、頸部或鎖骨上窩腫脹不適、胸部或面部腫脹等，有相關癥狀應考慮血栓形成的可能[19]。此外，極少數患者最初癥狀為肺栓塞，表現為心動過速、呼吸困難、胸痛、咯血和發(fā)熱等，應及早診斷和治療，否則可能危及生命[20]。

2.2 CVC相關血栓形成的診斷

早期診斷需結合癥狀和體征、全身癥狀以及導管本身的功能狀態(tài)(如上文所述)，懷疑血栓形成時應通過輔助檢查確診。

2.2.1 影像學檢查 超聲檢查(ultrasonography，US)因其無創(chuàng)性以及良好的敏感性和特異性成為CVC相關血栓形成首選檢查方法[6]。下壓探頭時靜脈無法完全塌陷可以用于診斷血栓形成，US不僅可以提示血栓的位置和范圍，還可根據回聲強弱推測血栓新鮮程度[21]。當懷疑血栓形成但US陰性時，應通過CT或磁共振血管成像進一步明確[22]。

數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是實時、動態(tài)的血管檢查手段，可以反映血栓的有無、部位和范圍等，對尋找導管使用障礙的原因、診斷血栓以及纖維蛋白鞘等方面更加準確和直觀，目前仍為診斷血栓形成的“金標準”。但要注意有創(chuàng)檢查的潛在風險及造影劑對腎功能的損害，嚴格遵循適應證，不能用作常規(guī)檢查，目前已逐步被US替代[23]。

CT或MR對上下腔靜脈、髂總靜脈、鎖骨下靜脈和無名靜脈血栓的診斷比US更具臨床價值[12]，但CT和MR對上、下肢靜脈血栓的診斷價值有待進一步研究。

2.2.2 血液學檢查 D二聚體(D-dimer)是纖維蛋白原降解產物，對血栓形成具有預測作用[24]。Liu等[25]以彩色多普勒超聲為對照，評估3452例中心靜脈置管后D-dimer與深靜脈血栓形成之間的關系，結果顯示中心靜脈置管后D-dimer的最佳臨界值為0.675 mg/L，其對于深靜脈血栓形成診斷的敏感性和特異性分別為48.28%和86.05%(P<0.05)。D-dimer升高雖不能確診血栓形成，但對評估確診病例的病情發(fā)展有意義[26]。此外，D-dimer具有較高的陰性預測價值。多項研究[27,28]表明，D-dimer陰性者3個月內發(fā)生血栓栓塞的風險<1%，為臨床診斷提供重要參考。需要注意的是，應根據年齡調整50歲以上患者的D-dimer參考值，從而提高檢測的特異性[29]。

另外，血常規(guī)及凝血功能檢查對監(jiān)測血栓的治療效果有一定價值[30]。

3 腫瘤患者CVC相關血栓形成的預防及治療

3.1 CVC相關血栓形成的預防

3.1.1 物理預防 結合上述血栓形成的因素給予相應預防，如縮短置管操作時長、減少手術時間等。嚴格把握置管指征，結合臨床實際，不需要或不起作用時及早取出[31]。對長期靜脈化療等存在醫(yī)源性損傷的腫瘤患者，避免穿刺鎖骨下靜脈以預防中心性狹窄[32]。如無特殊要求，建議穿刺右側頸內靜脈且CVC尖端置于上腔靜脈和右心房的交界處[33]。

3.1.2 藥物預防 低劑量維生素K拮抗劑(如華法林)和低分子肝素(LMWH)對CVC相關血栓形成及CVC-VTE的預防在近20年受到廣泛關注。Pelzer等[34]的多中心前瞻性隨機對照研究納入312例晚期胰腺癌，一線化療的同時一組預防性使用LMWH(依諾肝素每日1 mg/kg皮下注射)，結果顯示預防性使用LMWH可以將癥狀性VTE風險大幅度降低[1.25%(2/160)vs.9.87%(15/152)，HR=0.12，95%CI：0.03～0.52]。然而，低劑量維生素K拮抗劑和LMWH對于CVC相關血栓形成的預防作用仍存在較大爭議。Couban等[35]將255例CVC置入的癌癥患者隨機分組，給予低劑量華法林(1 mg/d)或安慰劑，2組血栓發(fā)生率無明顯差異[4.6%(6/130)vs.4%(5/125)]；Meyer等[36]將549例非小細胞肺癌根治性切除術后患者隨機分組，其中一組給予LMWH(tinzaparin每日100 IU/kg皮下注射)，結果顯示2組癥狀性VTE發(fā)生率無明顯差異[6.7%(18/269)vs.7.1%(20/280)，HR=0.95，95%CI：0.68～1.32，P=0.75]。低劑量維生素K拮抗劑和LMWH對于CVC相關血栓形成的預防作用仍待進一步驗證。對于長期臥床、處于癌癥活躍期的住院患者，目前多項指南[37,38]建議，在排除出血和抗凝絕對禁忌證的前提下，采取LMWH等預防CVC相關血栓形成；但對全身化療期間的門診癌癥患者，除沙利度胺或來那度胺聯合化療，或使用地塞米松等藥物導致血栓形成風險高的患者外，多數指南均不推薦藥物常規(guī)預防。

近年來，他汀類藥物也用于預防深靜脈血栓形成。Matsuo等[39]對2527例子宮內膜癌進行5年隨訪，結果顯示使用他汀類藥物可使VTE風險降低約60%[2.5%(10/392)vs.6.7%(143/2135)，HR=0.42，95%CI：0.19～0.92，P=0.030]。他汀類藥物對深靜脈血栓形成的預防主要是通過抑制炎癥介質實現的[40]，但其對癌癥患者CVC相關血栓形成的預防仍無定論。

3.2 CVC相關血栓形成的治療

一旦確診，應及時治療，以減輕癥狀(如導管部位疼痛和腫脹等)，恢復和維持導管功能，降低血栓進展風險，預防血栓導致的并發(fā)癥。目前主流的治療方法如下：

3.2.1 抗凝治療 除非存在抗凝禁忌，出現CVC相關血栓形成的癌癥患者應接受規(guī)范化抗凝治療。CHEST指南[41]推薦，對于腫瘤患者，LMWH皮下注射的抗凝效果優(yōu)于口服維生素K拮抗劑；對于腫瘤患者，特別是合并進展型深靜脈血栓、轉移性腫瘤、VTE癥狀明顯或處于腫瘤化療期的患者，應當使用LMWH進行抗凝，可以降低血栓復發(fā)風險。

達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班等新型口服抗凝藥在治療癌癥相關的CVC相關血栓形成中的作用正逐步受到重視。Alsubaie等[42]對8篇口服抗凝藥預防癌癥患者VTE的效果進行meta分析，結果顯示新型口服抗凝藥可以顯著降低癥狀性VTE風險(RR=0.58，95%CI：0.37～0.91)，并顯著減少VTE復發(fā)(RR=0.62，95%CI：0.44～0.87)，但會增加出血的可能性(RR=1.57，95%CI：1.10～2.26)。

CVC相關血栓形成的癌癥患者抗凝治療應持續(xù)至少3個月。抗凝治療3個月后如要取出CVC，可在取出之前停藥。如需再次置入CVC，應視情況重新抗凝以預防血栓形成[43]。對于有潛在出血等抗凝禁忌者，應綜合抗凝風險及獲益，評估出血位置、出血是否得到控制及血栓的位置和大小，決定是否采用抗凝治療[41]。

3.2.2 溶栓治療 對于CVC相關血栓形成患者的溶栓治療經驗仍十分有限。Schindler等[44]對18例CVC相關血栓形成癌癥患者使用75 000～150 000 IU/h尿激酶24～72 h持續(xù)局部溶栓治療后常規(guī)抗凝治療，臨床癥狀完全或部分緩解，其中9例(50%)靜脈造影提示血栓溶解，12例(67%)CVC恢復正常使用，但4例有少量出血。

3.2.3 其他治療 介入機械性取栓和開放手術取栓也是治療血栓的方法，可以有效緩解CVC-VTE導致的梗阻。但其效果及安全性仍待進一步驗證[6,45]。

3.2.4 血栓形成后CVC的取出 目前不建議診斷血栓形成后立即取出CVC。如導管功能正常，病人仍需CVC，可在抗凝的同時繼續(xù)使用[31]。如不需要CVC，或導管功能喪失、位置異常、合并感染、存在抗凝禁忌或抗凝無效，可在充分臨床評估的前提下取出導管[31]。對于開始抗凝治療后取出導管的最佳時間仍無定論[12]，由于急性血栓形成后的最初幾周血栓脆性和溶解性最高，部分指南[12]不支持短時間抗凝后即取出導管，認為抗凝應至少持續(xù)3個月。也有指南[46]推薦取出CVC的時間應在發(fā)現血栓形成、抗凝治療至少10～14天以后。

4 小結

CVC相關血栓形成是CVC置入后常見和嚴重的并發(fā)癥，易于形成血栓的因素應盡量避免。超聲是目前最佳診斷方法，必要時聯合其他影像學或血液學指標綜合判定。對CVC相關血栓形成的預防措施和治療方法仍有爭議，推薦LMWH皮下注射抗凝，療程持續(xù)3個月。血栓形成后取出CVC前應評估利弊，最好在抗凝治療10～14天后再取出導管。