李國(guó)麗 綜述 俎 明 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)指局限于黏膜或黏膜下，伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病變[1]。根據(jù)組織學(xué)分類，胃腺癌分為分化型胃癌和未分化型胃癌，未分化型胃癌包括印戒細(xì)胞癌、低分化腺癌及黏液腺癌[2]。由于社會(huì)因素及經(jīng)濟(jì)水平不同，各國(guó)EGC的檢出率不同，相較于日本、韓國(guó)，我國(guó)EGC檢出率僅不到10%[3]。生存率方面，進(jìn)展期胃癌的5年生存率不足30%，而EGC可高達(dá)90%[4]，是進(jìn)展期的大約3倍，故胃癌的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)于提高整體生存率至關(guān)重要。且隨著胃癌分化程度的降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加[5]。目前EGC的診斷主要依靠?jī)?nèi)鏡檢查活檢病理。內(nèi)鏡包括白光內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、窄帶成像及藍(lán)光內(nèi)鏡等。雖然胃癌的治療方式主要為手術(shù)，但是對(duì)于不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)即可實(shí)現(xiàn)根治性切除[6]。因此，通過內(nèi)鏡對(duì)EGC做出正確診斷并準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)治療方式選擇具有重要的指導(dǎo)意義。本文對(duì)近年未分化型EGC的內(nèi)鏡診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 各類內(nèi)鏡下未分化型EGC的表現(xiàn)

1.1 白光內(nèi)鏡(white-light endoscopy，WLE)

WLE通過微型圖像傳感器將圖像傳送至電視監(jiān)視儀，采用白色光鏡觀察胃黏膜表面，是目前臨床最常用的胃癌篩查方式。一般在WLE下可以觀察病灶的大小、部位、顏色、形態(tài)等特點(diǎn)。Panteris等[7]的研究證實(shí)高清WLE(HD-WLE)鑒別腸上皮化生的準(zhǔn)確率為88.9%(208/234)，敏感性為74.6%(47/63)，特異性為94.2%(161/171)。邊界清晰，表面不規(guī)則是WLE下EGC的顯著特征。未分化型EGC胃黏膜以凹陷性病變?yōu)橹鱗8]，顏色以發(fā)白及紅白相間多見，可能是因?yàn)榉只^差的腺癌內(nèi)血管疏松且少，導(dǎo)致病變發(fā)白[8,9]。未分化型EGC黏膜伴有萎縮及腸化的比例明顯低于分化型，毛刺征也少于分化型癌[10,11]。WLE聯(lián)合染色內(nèi)鏡可以強(qiáng)化病灶特征。但對(duì)于復(fù)雜病變，可能需要聯(lián)合其他內(nèi)鏡檢查評(píng)估病變，如合并白色不透明物質(zhì)，可能需要聯(lián)合窄帶成像放大內(nèi)鏡進(jìn)一步明確病變良惡性[11]。

1.2 放大內(nèi)鏡-窄帶成像(magnifying endoscopy-narrow band imaging，ME-NBI)

NBI由氙氣燈、紅綠藍(lán)旋轉(zhuǎn)濾光器及NBI特殊光濾過器構(gòu)成，通過NBI模式將紅綠藍(lán)轉(zhuǎn)換為窄帶藍(lán)色(415 nm)和綠色(540 nm)，從而創(chuàng)建一個(gè)偽彩色圖像，并將圖像放大100倍。ME-NBI通過觀察黏膜上皮內(nèi)毛細(xì)血管襻形態(tài)變化來判斷病變性質(zhì)，可在直視下觀察病變毛細(xì)血管、胃小凹結(jié)構(gòu)等細(xì)微結(jié)構(gòu)，具有高分辨率、放大細(xì)微結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)[12]，是確定胃癌病變邊緣、預(yù)測(cè)胃癌分化及侵襲程度的有效方法。在ME-NBI中，精細(xì)的網(wǎng)絡(luò)或小葉內(nèi)模式一般提示分化型癌，螺旋狀模式提示未分化型癌[13]。Yao等[14]采用血管加表面(vessel plus surface，VS)分型，對(duì)1097例常規(guī)內(nèi)鏡篩查應(yīng)用ME-NBI進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示ME-NBI診斷胃癌的準(zhǔn)確率高達(dá)98.1%(95%CI：96.6～99.6)。Horiuchi等[15]證實(shí)ME-NBI對(duì)于未分化型EGC的診斷準(zhǔn)確率為83.8%(62/74)，比單用白光成像(white-light imaging,WLI)高出25%；他們的另一篇文章[16]顯示，對(duì)于未分化型為主的混合型EGC，僅用活檢診斷導(dǎo)致術(shù)后追加手術(shù)的概率為25%(9/36)，但聯(lián)合ME-NBI后可降至8.3%(3/36)。因此，ME-NBI可以明顯提高混合型EGC診斷的準(zhǔn)確性，對(duì)EGC的臨床治療有重要指導(dǎo)作用。

1.3 藍(lán)激光成像(blue laser imaging，BLI)

BLI不需要濾波器，而是采用激光創(chuàng)建一個(gè)細(xì)窄的藍(lán)色條帶產(chǎn)生更高的光強(qiáng)，從而突出病變表面的血管結(jié)構(gòu)[17]。BLI有對(duì)比模式和亮模式2種觀察模式，均可用于觀察病變的微血管和微管結(jié)構(gòu)。對(duì)比模式主要用于觀察近場(chǎng)和放大視野中病變微血管和微管的精細(xì)結(jié)構(gòu)；亮模式的白光組成略有增加，因此主要用于對(duì)比增強(qiáng)的遠(yuǎn)程觀察[18]。Dohi等[19]認(rèn)為，對(duì)比WLI，大多數(shù)經(jīng)過幽門螺桿菌根除治療的EGC，能夠在BLI中顯示出界限清晰的凹陷病變。BLI與放大內(nèi)鏡聯(lián)合(ME-BLI)，采用亮模式時(shí)可以清晰地顯示病變的黏膜微血管和微管等精細(xì)結(jié)構(gòu)，有助于確定病變的性質(zhì)及其病理特征[20]。Dohi等[21]的研究顯示，ME-BLI對(duì)EGC的特異性為91.6%(87/95)，敏感性93.8%(30/32)，準(zhǔn)確率92.1%(117/127)。王于梅等[22]認(rèn)為，ME-BLI在呈像方面比WLE更加精細(xì)，在上消化道早癌的檢出率，診斷的敏感性、特異性方面與病理診斷一致性較好，臨床價(jià)值較高。多項(xiàng)研究證實(shí)ME-BLI診斷EGC的效果類似于ME-NBI，同時(shí)還能彌補(bǔ)NBI觀察整個(gè)胃黏膜光線較暗、觀察黏膜微結(jié)構(gòu)效果較差的不足[23,24]。

1.4 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)

傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查僅能通過病變黏膜表現(xiàn)來評(píng)估病灶情況，對(duì)于判斷浸潤(rùn)深度及周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效果欠佳，而EUS評(píng)估病變浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確率可達(dá)到80%～90%，是目前預(yù)測(cè)病變深度、評(píng)估T分期最可靠的方法[25]。NCCN胃鏡指南[26]也建議采用EUS評(píng)估EGC治療前病變。Kuroki等[27]回顧性分析1598例EGC行ESD或手術(shù)前EUS資料，結(jié)果顯示EUS診斷黏膜下EGC的準(zhǔn)確率為95%(1803/1895)，敏感性98%(1676/1710)，特異性69%(127/185)，同時(shí)觀察到病變大小、潰瘍、分化類型影響EUS對(duì)腫瘤在黏膜層內(nèi)及SM1(浸潤(rùn)黏膜下層深度<1 mm)的判斷，腫瘤大小及潰瘍影響腫瘤SM2(浸潤(rùn)黏膜深度≥1 mm)的判斷。Kim等[28]的大樣本回顧性研究顯示影響EUS進(jìn)行T分期最重要的因素是病變大小，病灶越大(>3 cm)，易導(dǎo)致T分期偏高，準(zhǔn)確率越低，其中病變伴潰瘍比不伴潰瘍的浸潤(rùn)深度更易被高估(χ2=30.019，P<0.001)，準(zhǔn)確率將受到進(jìn)一步影響；對(duì)于<2 cm、2～3 cm的病變，未分化型EGC浸潤(rùn)深度比分化型EGC易被高估(χ2=41.808，P<0.001；χ2=8.971，P=0.011)。Kim等[20]認(rèn)為應(yīng)用EUS比單用內(nèi)鏡檢查可以提高診斷浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確率(83.5%，95%CI79.1～87.2)，而且還指出EUS檢測(cè)到黏膜下弓狀畸形可以有效預(yù)測(cè)組織學(xué)潰瘍，這對(duì)進(jìn)一步預(yù)測(cè)EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要意義，主要是因?yàn)榻M織學(xué)潰瘍是EGC發(fā)生黏膜下浸潤(rùn)較為可靠的證據(jù)。

2 未分化型EGC的內(nèi)鏡治療

隨著EGC治療方式的不斷革新，原本僅用于篩查胃癌的內(nèi)鏡技術(shù)，現(xiàn)已經(jīng)成為EGC治療的一線方式。ESD治療EGC的結(jié)局包括整體切除(指內(nèi)鏡下一次性整塊切除)，完整切除(指在病理水平上水平、垂直切緣均為陰性)，治愈性切除(滿足完整、整體切除標(biāo)準(zhǔn)，且無超過黏膜下500 μm脈管浸潤(rùn))[29]。根據(jù)2015年歐洲內(nèi)鏡共識(shí)[30]，內(nèi)鏡治療是局限于黏膜內(nèi)且無危險(xiǎn)因素的EGC的首選治療方式，無論符合絕對(duì)指征還是擴(kuò)大指征，只要淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低，都可以采用ESD治療，并提出相較于內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)，ESD有更高的整體切除率(92% vs.52%，OR=9.69，95%CI：7.47～12.13)和完整切除率(82% vs.42%，OR=5.66，95%CI：2.92～10.96)，且長(zhǎng)期評(píng)估復(fù)發(fā)率也更低(1% vs.6%，OR=0.1，95%CI：0.06～0.18)；并發(fā)癥方面，ESD發(fā)生穿孔的風(fēng)險(xiǎn)較高(4% vs.1%，OR=4.67，95%CI：2.77～7.87)，兩者在出血方面無明顯差異，且大多數(shù)穿孔和出血經(jīng)保守治療可治愈。韓國(guó)胃腸道內(nèi)鏡治療指南[31]也明確內(nèi)鏡下切除是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移EGC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，另補(bǔ)充ESD與EMR術(shù)后發(fā)生狹窄的概率無明顯差異。2021年日本早期胃癌ESD和EMR指南[32]將擴(kuò)大適應(yīng)證納入ESD的絕對(duì)適應(yīng)證，具體為：無潰瘍cT1a分化型癌，病變長(zhǎng)徑>2 cm；有潰瘍cT1a分化型癌，長(zhǎng)徑≤3 cm；無潰瘍cT1a未分化型癌，長(zhǎng)徑≤2 cm。Bang等[33]的研究中，符合擴(kuò)大適應(yīng)證的未分化型EGC內(nèi)鏡治療的整體切除率高達(dá)92.4%(254/275)，治愈性切除率為36.4%(100/275)，且長(zhǎng)期療效評(píng)估中復(fù)發(fā)率較低(10.2%)，中位隨訪時(shí)間3.96年，無EGC相關(guān)死亡，這是將擴(kuò)大適應(yīng)證納入EGC內(nèi)鏡治療絕對(duì)適應(yīng)證的又一有力支持依據(jù)。Horiuchi等[34]分析277例未分化型EGC，結(jié)果顯示單純性未分化型EGC的治愈性切除率達(dá)85.3%(220/258)，高于混合型52.6%(10/19)(P=0.0003)，可能是因?yàn)榛旌闲臀捶只虴GC的病變大小、潰瘍病變等在內(nèi)鏡下表現(xiàn)更為隱匿，導(dǎo)致治療前后診斷存在差異。為避免內(nèi)鏡治療后的額外手術(shù)，Kim等[29]建立了預(yù)測(cè)EGC非治愈性切除的評(píng)分模型：腫瘤≥20 mm，2分；腫瘤位于胃上部分，1分；潰瘍，2分；胃黏膜皺襞融合，2分；黏膜結(jié)節(jié)缺失，1分；自發(fā)性出血，1分；未分化型組織學(xué)成分，2分。隨著評(píng)分的增加，ESD非治愈性切除風(fēng)險(xiǎn)從7.2%顯著升至75%。另外，不同病理亞型的未分化型EGC的生物學(xué)行為有一定的差異，有研究指出印戒細(xì)胞癌可能是未分化型EGC的獨(dú)立保護(hù)因素[35]，而低分化腺癌在ESD治療后追加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更大[36～39]，因此，對(duì)不同病理類型的未分化型EGC，可能需要不同的內(nèi)鏡治療策略[40,41]，但也有研究指出若治療達(dá)到治愈性切除標(biāo)準(zhǔn)，兩種病理類型的EGC治療結(jié)局無明顯差異[42]。

3 未分化型EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素

為提高遠(yuǎn)期預(yù)后，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC一般采用手術(shù)治療，因此，準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)于決定EGC治療方式至關(guān)重要，目前有多篇文章進(jìn)行了相關(guān)闡述。Chen等[43]包括1033例EGC患者的回顧性研究顯示，未分化型EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率明顯高于分化型EGC(22.7% vs.8.5%，P<0.001)。張亦臻等[44]回顧性分析165例既往行部分或全胃切除治療的老年EGC，其中82例為未分化型EGC(印戒細(xì)胞癌11例，低分化腺癌71例)，未分化型EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率13.4%(11/82)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素為黏膜下浸潤(rùn)(P=0.019)、病變直徑>2 cm(P=0.006)，合并潰瘍(P=0.006)，凹陷型病變(P=0.003)，其中黏膜下浸潤(rùn)(OR=11.98，95%CI：1.17～122.84，P=0.037)和病變直徑>2 cm(OR=11.95，95%CI：1.88～76.07，P=0.009)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等[45]將634例非治愈性內(nèi)鏡治療的未分化型EGC分為追加手術(shù)組(270例)與隨訪組(364例)。手術(shù)組中6.7%(18/270)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，合并潰瘍、黏膜下浸潤(rùn)、淋巴血管浸潤(rùn)(lymphovascular invasion，LVI)(P均<0.05)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而潰瘍(OR=3.83，95%CI：1.21～12.13，P=0.022)和黏膜下浸潤(rùn)(OR=10.35，95%CI：1.35～79.48，P=0.025)為手術(shù)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；隨訪組中除上述手術(shù)組顯示的因素外，垂直切緣陽性也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)相關(guān)(P<0.05)，其中潰瘍(HR=7.60, 95%CI：1.39～35.74，P=0.018)、LVI(HR=6.80，95%CI：1.07～42.99，P=0.042)及垂直切緣陽性(HR=6.71，95%CI：1.28～35.19，P=0.024)為隨訪組發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。作者建議若有2個(gè)或以上危險(xiǎn)因素時(shí)追加手術(shù)。Zhao等[46]對(duì)23項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示女性、>60歲、黏膜下浸潤(rùn)、非印戒細(xì)胞癌、LVI、病變>2 cm、潰瘍是非治愈性切除的未分化型EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素(P均<0.05)，其中LVI影響最強(qiáng)(OR=12.24)。Lee等[47]補(bǔ)充活動(dòng)期潰瘍是未分化型EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.534，95%CI：1.138～5.642，P=0.023)，但因?yàn)槌鼸GC外，胃酸過高也可有潰瘍，故單純以存在潰瘍來預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能會(huì)高估病變的惡性程度。另外，不同病理亞型的未分化型EGC的生物學(xué)行為存在一定差異，相比印戒細(xì)胞癌，低分化腺癌和黏液腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更高[37,47,48]，主要原因可能是低分化腺癌的大體類型一般為凹陷型，病變垂直浸潤(rùn)幾率較大，而印戒細(xì)胞癌多為平坦型，出現(xiàn)水平浸潤(rùn)可能性較高。Sekiguchi等[49]的研究顯示，未分化型為主的混合型EGC[20.5%(96/469)]相較于純分化型[8.5%(72/848)]、純未分化型[8.6%(103/1202)]及分化型為主的混合型EGC[18.8%(115/612)]與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更相關(guān)(P<0.001)，分化型為主的混合型EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高于2種單純型EGC。

4 小結(jié)

EGC的內(nèi)鏡檢查及治療技術(shù)現(xiàn)已飛速發(fā)展，各類內(nèi)鏡技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用讓術(shù)前EGC評(píng)估準(zhǔn)確性明顯提高。內(nèi)鏡治療EGC的絕對(duì)適應(yīng)證已擴(kuò)大至黏膜內(nèi)、無潰瘍和潰瘍瘢痕及2 cm以內(nèi)的未分化型EGC，且多項(xiàng)研究指出其治愈性切除效果均比較理想，但目前全球范圍的內(nèi)鏡治療未分化型EGC的共識(shí)尚未形成，未分化型EGC不同病理亞型間的內(nèi)鏡治療效果為何存在差異等問題尚未明確，還需要更多研究來探討這些問題，進(jìn)一步協(xié)助未分化型EGC的內(nèi)鏡治療。