吉吉伍遷 綜述，孫 敏 審校

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科三病區(qū)，云南 昆明 650101)

肥胖癥在全世界范圍內(nèi)日益流行，對人類健康和社會經(jīng)濟產(chǎn)生了重大影響[1]。2014年國際肥胖和代謝紊亂外科聯(lián)合會(IFSO)對全球范圍行減肥手術情況調(diào)查結果發(fā)現(xiàn)，2014年全球共724 242例肥胖患者行減肥手術[2]。然而，2013年全球行減肥手術患者僅為468 609例[3]，僅1年時間行減肥手術患者數(shù)量增加近1倍。多項研究顯示，減肥手術增加術后發(fā)生膽囊結石風險[4-5]。目前，對于肥胖患者進行減肥手術后發(fā)生膽囊結石的預防和治療仍存在爭議。近年來，熊去氧膽酸在預防減肥手術后膽囊結石形成的研究已成為研究熱點，本文就減肥手術后膽囊結石形成風險、危險因素及應用熊去氧膽酸預防膽囊結石形成研究進展進行綜述。

1 減肥手術后膽囊結石的形成

1.1減肥手術后膽囊形成的風險 有研究結果顯示，減肥手術后膽囊結石的發(fā)生率為47.9%，有癥狀膽囊結石的發(fā)生率為22.9%，明顯高于一般人群膽囊結石發(fā)生率[6]。HASAN等[7]在對102例因肥胖行袖狀胃切除術患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，術后12個月，有27.5%的術前無膽囊結石的患者新發(fā)膽囊結石。另一項對176例行減肥手術患者經(jīng)過12個月隨訪后，發(fā)現(xiàn)65例(36.9%)患者出現(xiàn)膽囊結石[8]。超過20%的減肥手術前無癥狀膽囊結石患者術后出現(xiàn)癥狀[9]。ALTIERI等[10]對分別行腹腔鏡下可調(diào)節(jié)胃綁帶術、胃旁路術、袖狀胃切除術的36 947例患者隨訪5年后發(fā)現(xiàn),3 087例患者行膽囊切除術，隨訪期間發(fā)生癥狀性膽囊結石是手術的主要原因。分析以上研究結果，可以發(fā)現(xiàn)減肥手術可以增加患者術后發(fā)生膽囊結石的風險，增加無癥狀膽囊結石患者減肥手術后轉變?yōu)榘Y狀性膽囊結石的風險，不同的減肥手術方式均能增加患者術后發(fā)生膽囊結石風險。

1.2減肥手術后膽囊結石形成的危險因素

1.2.1快速體重下降導致膽囊結石形成 ALSAIF等[11]對711例行腹腔鏡袖狀胃切除術的患者進行回顧性隊列研究，其研究結果顯示，術后發(fā)生癥狀性膽結石的患者占3.5%，有癥狀的膽囊結石患者在術后6個月和12個月時的體重減輕率分別為(28.94±4.89)%和(38.51±6.84)%，顯著高于同期無癥狀性膽囊結石患者的體重減輕率[分別為(24.41±6.60)%和(32.29±10.28)%，P=0.012)]。LI等[12]研究結果顯示，減肥手術后體重下降超過25%會增加術后患膽囊結石風險。COUPAYE等[13]研究結果則顯示，減肥手術后6個月內(nèi)體重下降超過30 kg是術后新發(fā)膽囊結石的危險因素。因此，快速體重下降促進減肥手術后膽囊結石的形成，其可能原因是體重快速下降使得膽汁中膽固醇過飽和，超過膽鹽和磷脂的溶解能力，膽固醇結晶聚集形成膽囊結石[11,14]。

部分研究者持有不同觀點。MANATSATHIT等[6]對96例行袖狀胃切除術的患者回顧性分析結果顯示，術后新發(fā)膽囊結石患者與無膽囊結石患者比較，無論是術后早期(30±100 d)還是晚期(200 d)，術后膽囊結石形成與體重下降值和下降速度均無相關。GUZMN等[8]研究顯示，體重快速下降未增加減肥手術后新發(fā)膽囊結石風險。

1.2.2胃手術導致膽囊結石形成 多項研究結果顯示，減肥手術中胃旁路術、袖狀胃切除術和可調(diào)節(jié)胃綁帶術等各種手術方式均增加術后膽囊結石形成的風險，其中胃旁路術后膽囊結石發(fā)生率明顯高于其他術式[11-13]。究其原因，除了減肥手術后體重快速下降外，可能是因為胃旁路手術更容易損傷迷走神經(jīng)，膽囊收縮素的釋放受到抑制，導致膽囊收縮無力和Oddis括約肌張力增加，使膽汁排泄困難，同時胃部分切除使得食物消化所需膽汁減少，膽固醇過飽和促進膽囊結石的形成[11,15]。一項針對遠端胃切除術后膽囊結石形成相關因素的薈萃分析結果顯示，消化道重建和迷走神經(jīng)切除與胃遠端切除術后膽囊結石的形成密切相關[16]。胃手術中切除迷走神經(jīng)，術后膽囊結石發(fā)生率明顯升高，然而保留迷走神經(jīng)干的腹腔支有助于預防膽囊結石的形成[17]。因此，減肥手術中胃部手術時損傷迷走神經(jīng)和消化道重建可能是術后發(fā)生膽囊結石的危險因素。 然而，有部分研究得到不同的結果。MELMER等[18]研究結果顯示，行袖狀胃切除術和可調(diào)節(jié)胃綁帶術的患者術后膽囊結石發(fā)生率和手術切除率明顯高于胃旁路術的患者。MOON等[19]的研究則發(fā)現(xiàn)袖狀胃切除和胃旁路術患者的術后發(fā)生癥狀性膽囊結石風險無差異。多項研究表明行可調(diào)節(jié)胃綁帶術的患者術后發(fā)生膽囊結石風險最小[11,18-19]。

2 熊去氧膽酸預防減肥手術后膽囊結石形成

膽囊結石中超過80%的患者是膽固醇結石，而膽固醇結石形成是膽固醇、膽鹽、磷脂比例失調(diào)，膽固醇過飽和聚集形成的[20]。因此，降低膽汁膽固醇是藥物治療膽固醇結石的核心目標。熊去氧膽酸和鵝去氧膽酸能使膽汁中膽固醇從過飽和狀態(tài)向非飽和狀態(tài)轉變，促進膽固醇晶體和膽結石的溶解，抑制腸道吸收膽固醇同時抑制膽道分泌膽固醇[21]，其有效性治療周期要求為6～12個月，但是因為鵝去氧膽酸與低密度脂蛋白、轉氨酶升高及腹瀉相關明顯，所以在預防膽囊結石形成的藥物選擇上熊去氧膽酸得到更多應用[22]。

2.1有效性 ADAMS等[23]對75例減肥手術患者進行前瞻性隨機對照研究,治療組袖狀胃切除術后持續(xù)應用6個月熊去氧膽酸(每天2次，口服300 mg)，結果顯示，術后未治療組膽囊結石發(fā)生率為應用治療組的近4倍。SEN等[24]在對717例行袖狀胃切除患者前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，袖狀胃切除術后每天口服熊去氧膽酸500 mg，持續(xù)治療6個月后患者膽囊結石發(fā)生率為10.5%，而未接受治療組則為37.5%。另一項在埃及進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，袖狀胃切除術后口服熊去氧膽酸治療6個月，結石形成的發(fā)生率從5%降至0[25]。研究顯示，胃手術每天口服600 mg熊去氧膽酸持續(xù)6個月，實驗組及對照組結石發(fā)生率分別為4.2%和25.2%，說明口服熊去氧膽酸的患者膽囊結石發(fā)生率明顯降低[26]。這表明減肥手術后應用熊去氧膽酸能有效預防術后膽囊結石的形成，大幅降低術后膽囊結石發(fā)生率。MAGOULIOTIS等[21]在對8項高質(zhì)量研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，行胃旁路術的患者術后應用熊去氧膽酸組與對照組相比，新發(fā)膽囊結石風險下降56%～85%；行袖狀胃切除術的患者術后應用熊去氧膽酸組與對照組相比，新發(fā)膽囊結石風險下降61%～69%；行可調(diào)節(jié)胃綁帶術的患者術后應用熊去氧膽酸組與對照組相比，新發(fā)膽囊結石風險下降62%～83%。因此，不同的減肥手術方式術后應用熊去氧膽酸均能降低膽囊結石發(fā)生率，降低術后發(fā)生膽囊結石風險。既往研究表明，減肥手術前無癥狀膽囊結石患者，術后超過20%的患者發(fā)生癥狀性膽囊結石[9]。然而，無癥狀膽囊結石患者減肥手術后接受熊去氧膽酸治療6個月，96.8%的患者未出現(xiàn)癥狀[27]。這表明熊去氧膽酸對于術前無癥狀性膽囊結石患者具有預防其術后轉變?yōu)榘Y狀性膽囊結石的作用。

2.2治療劑量和時間 研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術后每天口服熊去氧膽酸500～600 mg和1 000～1 200 mg均能明顯降低術后膽囊結石發(fā)生率；同時患者每天口服2次250 mg和一次性服用500 mg熊去氧膽酸相比，術后膽囊結石發(fā)生率無明顯差異[21]。COUPAYE等[28]研究結果顯示，袖狀胃切除術后患者每天服用熊去氧膽酸500 mg能有效降低術后膽囊結石發(fā)生率，然而，胃旁路術的患者則每天需1 000 mg熊去氧膽酸才能更有效地降低膽囊結石發(fā)生率。然而，也有文獻報道胃旁路術后每天口服600 mg熊去氧膽酸能有效降低術后膽囊結石形成風險[26]。這可能是2種手術方案術后膽汁成分比例失調(diào)程度差異引起的結果。多項研究顯示，減肥手術后口服熊去氧膽酸6個月以上均能有效降低術后膽囊結石形成風險[21,29]。

2.3安全性 薈萃分析結果顯示，減肥手術后服用熊去氧膽酸的少部分患者出現(xiàn)便秘、惡心和嘔吐癥狀，但無嚴重的不良反應和死亡病例出現(xiàn)[21,29]。LEE等[30]在對516例胃癌術后患者應用熊去氧膽酸預防膽囊結石研究后發(fā)現(xiàn)，分別有0.8%、0.6%的患者服藥期間有惡心、皮膚皮疹的癥狀，然而，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)該癥狀與是否服用熊去氧膽酸無關。同時，減肥手術后應用熊去氧膽酸能明顯降低膽囊切除率[21,29]。因此，減肥手術后應用熊去氧膽酸是安全的。

2.4治療依從性 研究發(fā)現(xiàn)，減肥手術后服用熊去氧膽酸過程中良好的依從性能降低術后膽囊結石形成風險[23]。SAKRAN等[31]在對209例患者應用熊去氧膽酸預防減肥手術后膽囊結石形成的隨機對照研究后結果顯示，最終能順利完成實驗的僅為92例患者。其他多項研究提示減肥手術后口服熊去氧膽酸依從性差[21,23]。由于熊去氧膽酸需長時間口服才能起到預防作用，并且出現(xiàn)藥物不良反應的患者極少，所以服藥治療時間可能是影響依從性的重要因素。研究顯示，相比于術后每天口服600 mg熊去氧膽酸，每天分2次口服300 mg更能提高患者依從性；當每天服用熊去氧膽酸劑量超過1 000 mg時，患者的依從性明顯降低[21]。這提示熊去氧膽酸每天分2次口服可能更有效地預防術后膽囊結石的形成；當劑量過大時可能引起患者不適癥狀而降低患者依從性，從而影響預防術后發(fā)生膽囊結石的效果。

由此可知，減肥手術后患者持續(xù)6個月口服熊去氧膽酸預防術后膽囊結石形成效果明確，進而降低減肥手術后膽囊切除率，且安全性良好。

有部分研究者提出不同的觀點。DAKOUR等[32]在對361例袖狀胃切除術后患者的隊列研究后發(fā)現(xiàn)，手術后膽囊結石癥的發(fā)生率為7.5%[32]。另外一項研究顯示，減肥手術后膽囊結石發(fā)生率為4.7%[33]。因此，部分研究者認為減肥手術后膽囊結石發(fā)生率較低，同時熊去氧膽酸對除膽固醇外其他類型膽囊結石的預防效果不佳，故術后無須用熊去氧膽酸等預防措施來預防膽囊結石形成，甚至術后無須常規(guī)行B超檢查隨訪[32]。

3 預防性膽囊切除術

既往開放減肥手術時期，術中預防性膽囊切除是得到多數(shù)研究支持的[34-35]。研究者認為預防性膽囊切除可以避免術后二次住院行膽囊切除和減輕經(jīng)濟負擔[35]。然而，近期研究發(fā)現(xiàn)，預防性膽囊切除手術雖然安全，但術后并發(fā)癥發(fā)生和再次住院干預治療風險更高、延長手術時間和住院時間，甚至增加術后患者死亡風險[29]。WORNI等[36]在對全美國2001—2008年減肥手術中預防性膽囊切除患者回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，預防性膽囊切除與較高的術后早期并發(fā)癥發(fā)生率、住院死亡率和較長的住院時間有關。另一項研究發(fā)現(xiàn)，袖狀胃切除術前無癥狀性膽囊結石患者的術后發(fā)病風險與健康人群膽囊結石發(fā)病風險非常接近，術后應用熊去氧膽酸預防治療能顯著降低癥狀性膽囊結石發(fā)生率[9]。因此，除非減肥手術前有癥狀性膽囊結石，不然對于減肥手術前無癥狀性膽囊結石患者，不建議常規(guī)行預防性膽囊切除術[29]。

4 結 語

減肥手術后膽囊結石形成風險高，術后快速體重下降和胃手術是術后膽囊結石形成的主要危險因素。減肥手術后應用熊去氧膽酸預防術后發(fā)生膽囊結石效果顯著，對依從性良好的患者可能具有更好的預防效果，且安全性良好。由于熊去氧膽酸預防術后發(fā)生膽囊結石效果顯著，不推薦減肥手術中行預防性膽囊切除術，建議減肥手術后每天常規(guī)口服熊去氧膽酸500 mg持續(xù)6個月以預防術后膽囊結石形成。