唐建勛

（宜興市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214206）

乳腺癌為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率，隨著病情的不斷進(jìn)展，可引起惡病質(zhì)綜合征、全身轉(zhuǎn)移等[1]。人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2）基因擴(kuò)增或過(guò)度表達(dá)是乳腺癌患者特殊的臨床特點(diǎn)，且報(bào)道顯示，高達(dá)30%的乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)上述情況，由于患者早期癥狀并無(wú)特異性，就診時(shí)已處于晚期，多需進(jìn)行化療治療[2]。多西他賽主要通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂、分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)，而起到抗腫瘤作用；曲妥珠單抗屬于一種靶向治療藥物，可有效作用于Her-2，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，但仍有部分Her-2過(guò)表達(dá)患者在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性，難以有效控制病情發(fā)展[3]。帕妥珠單抗為一種Her-2受體拮抗劑，多以Her-2為靶點(diǎn)進(jìn)行治療，主要通過(guò)抑制配體-啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的兩條主要信號(hào)通路，使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停止并促進(jìn)其凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，被廣泛應(yīng)用于Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線(xiàn)治療與Her-2陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療[4]。本研究旨在探討Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合化療后，對(duì)其臨床療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料將宜興市腫瘤醫(yī)院2018年1月至2021年11月期間收治的Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組與研究組，每組30例，參照組患者年齡29～55歲，平均（42.00±8.50）歲；病程2～6個(gè)月，平均（4.00±0.56）個(gè)月；腫瘤TNM分期[5]：Ⅱb期16例、Ⅲa期14例；腫瘤部位：左側(cè)17例，右側(cè)13例。研究組患者年齡28～55歲，平均（41.50±8.45）歲；病程3～5個(gè)月，平均（4.00±0.50）個(gè)月；腫瘤TNM分期：Ⅱb期17例，Ⅲa期13例；腫瘤部位：左側(cè)16例，右側(cè)14例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《Her-2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》[6]中關(guān)于Her-2陽(yáng)性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；免疫組織化學(xué)染色確診為Her-2陽(yáng)性者；預(yù)計(jì)生存期＞10個(gè)月者；腫瘤未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有其他惡性腫瘤疾病者；肝、腎功能障礙者；合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、感染性疾病者；腦膜轉(zhuǎn)移者；無(wú)法耐受化療方案者。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)此研究，患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法患者接受常規(guī)對(duì)癥治療，包括予以保肝藥物、止吐，并給予營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充療法[7]。在此基礎(chǔ)上采用多西他賽注射液（Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注冊(cè)證號(hào)J20150083，規(guī)格：1.0 mL∶20 mg）治療，75 mg/m2，溶于250 mL的0.9%氯化鈉溶液，進(jìn)行靜脈滴注，1次/3周。在上述治療基礎(chǔ)上，參照組患者加用注射用曲妥珠單抗（Genentech Inc.，注冊(cè)證號(hào)S20181016，規(guī)格：440 mg/瓶）治療，靜脈滴注，8 mg/kg體質(zhì)量為初始負(fù)荷量，靜脈滴注90 min，1次/3周，此為第1個(gè)療程；自第2個(gè)療程起，靜脈滴注6 mg/kg體質(zhì)量，滴注時(shí)間1.5 h以?xún)?nèi)，1次/3周（1個(gè)療程），共治療4個(gè)療程。在參照組的基礎(chǔ)上研究組患者加用帕妥珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注冊(cè)證號(hào)S20180029，規(guī)格：420 mg/瓶）治療，靜脈滴注，840 mg/次，1次/3周，此為第1個(gè)療程，自第2個(gè)療程起，將其劑量改為420 mg/次，1次/3周（1個(gè)療程），共治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)①參照《Her-2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者腫瘤控制效果，腫瘤完全消失，腫瘤標(biāo)志物水平處于正常范圍，且持續(xù)1個(gè)月以上為完全緩解；病灶最大直徑相加之和縮小30%，腫瘤標(biāo)志物水平高于正常范圍，且持續(xù)1個(gè)月以上為部分緩解；靶病灶病灶最大直徑相加之和縮小≤ 30%或增大＜20%為疾病穩(wěn)定；病灶最大直徑之和增大≥ 20%，并出現(xiàn)≥ 1個(gè)新病灶為疾病進(jìn)展。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。②取患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min后，取血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：CL50）檢測(cè)糖類(lèi)抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原153（CA153）水平。③治療前后CD3+、CD4+、CD8+百分比，血液采集方法同②，由流式細(xì)胞儀（北京賽泰克生物科技有限公司，型號(hào)：Aurora）檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)肌肉痛、皮疹、肝功能損害等）發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（腫瘤控制效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（CEA、CA125、CA153水平及免疫功能指標(biāo)）均經(jīng)K-S法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者腫瘤控制效果比較參照組、研究組患者的疾病控制率分別為73.33%、96.67%，研究組顯著高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腫瘤控制效果比較[ 例(%)]

2.2兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較與治療前比，治療后兩組患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均顯著降低，研究組顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較( ±s)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA125：糖類(lèi)抗原125；CEA：癌胚抗原；CA153：糖類(lèi)抗原153。

組別 例數(shù)CA125(U/mL) CEA(ng/mL) CA153(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 30 70.52±5.02 44.50±2.50* 16.50±1.20 10.25±1.02* 69.65±4.50 40.45±3.88*研究組 30 70.60±5.01 39.02±3.35* 16.00±1.00 5.52±1.00* 69.02±4.54 35.62±3.75*t值 0.062 7.181 1.753 18.137 0.540 4.903 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較與治療前比，治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著降低，但研究組顯著高于參照組；CD8+百分比顯著升高，但研究組顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較( ±s)

表3 兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 30 60.33±4.95 54.75±4.42*32.75±4.46 20.12±4.99*29.46±5.98 35.90±3.85* 1.12±0.52 0.67±0.10*研究組 30 60.45±4.89 57.55±4.46*32.80±4.50 26.86±4.95*29.48±6.02 32.91±3.90* 1.11±0.55 0.79±0.12*t值 0.094 2.442 0.043 5.252 0.013 2.988 0.072 4.208 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較參照組、研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.67%、23.33%，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

乳腺癌主要是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，Her-2基因?yàn)橐环N原癌基因，主要位于人體17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，屬于人表皮生長(zhǎng)因子受體（Her）家族，具有酪氨酸蛋白激酶活性，會(huì)經(jīng)過(guò)多種途徑，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其增殖，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。隨著抗Her-2靶向藥物的出現(xiàn)，乳腺癌的綜合治療方案也在不斷更新。多西他賽為治療乳腺癌的常用藥物，可與多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)微管蛋白結(jié)合，形成穩(wěn)定的微管，抑制其聚集，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)行拮抗，但也會(huì)對(duì)患者機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，影響患者免疫功能[8]；曲妥珠單抗是治療乳腺癌的一種Her-2靶向藥物，可以選擇性地作用于Her-2的細(xì)胞外部分，對(duì)Her-2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有阻斷作用，從而可使細(xì)胞膜Her-2蛋白濃度明顯降低，促使Her-2受體蛋白加速降解，有效參與抗血管生成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；但相關(guān)研究中顯示，相比于單靶向藥物聯(lián)合化療治療Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者，雙靶向聯(lián)合化療治療的患者臨床緩解率更高，且在常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙靶藥物治療并未增加Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的不良反應(yīng)[9-10]。

帕妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，能夠與Her-2受體選擇性的結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，進(jìn)而控制病情發(fā)展，療效顯著；且帕妥珠單抗通過(guò)與Her-2二聚化結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制Her-2與其他Her家族受體的異源二聚化，在擾亂Her家族其他復(fù)合物的形成方面較曲妥珠單抗更為有效，因此對(duì)于Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者抗腫瘤效果更為顯著[11-12]。CEA、CA125、CA153作為常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，在乳腺癌患者體內(nèi)呈升高表達(dá)，其水平越高，病情越嚴(yán)重[13]。本研究中，參照組與研究組患者的疾病控制率分別為73.33%、96.67%，研究組較參照組顯著升高，且治療后研究組患者CEA、CA125、CA153水平均顯著低于參照組，提示Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合化療后，可有效降低機(jī)體的血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高治療效果。

T淋巴細(xì)胞具有多種效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)功能等作用，在乳腺癌患者體內(nèi)，腫瘤免疫缺陷是機(jī)體免疫功能低下導(dǎo)致的，自身免疫抑制和對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的減少會(huì)降低患者機(jī)體識(shí)別和殺傷突變細(xì)胞的能力，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[14]。本研究中，較治療前，治療后兩組患者CD3+百分比、CD4+/CD8+比值、CD4+百分比均顯著降低，但研究組顯著高于參照組，CD8+百分比均顯著升高，但研究組顯著低于參照組；對(duì)照組、參照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為16.67%、23.33%，組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合化療后，對(duì)患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能的影響更小，且安全性良好。分析其原因可能為，常規(guī)化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞造成嚴(yán)重的損害，因此需結(jié)合靶向治療藥物，減輕化療對(duì)機(jī)體免疫力的影響，本研究中，曲妥珠單抗特異性結(jié)合Her-2蛋白在細(xì)胞膜外的第4個(gè)功能域，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞免疫作用殺傷腫瘤細(xì)胞[15]；帕妥珠單抗主要靶向作用于Her-2受體的胞外受體結(jié)構(gòu)域Ⅱ（二聚體區(qū)域），可阻斷Her-2受體的激活，進(jìn)而阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，特異性地殺死腫瘤細(xì)胞，曲妥珠單抗與帕妥珠單抗雙靶治療，常常相得益彰，多靶點(diǎn)攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞損傷小，可減輕對(duì)患者機(jī)體免疫功能的損傷，改善患者預(yù)后[16-17]。

綜上，Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合化療后，可對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行抑制，療效顯著，同時(shí)對(duì)免疫功能的影響較小，且不增加不良反應(yīng)，臨床上可推廣與應(yīng)用。