袁 趙,楊 波,袁???,安華松,徐 海,王 建
1徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科,江蘇 徐州 221000
2徐州市中心醫(yī)院普外科,江蘇 徐州 221000
近年來(lái),第二代斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合藥物涂層球囊(drug-coated balloon,DCB)治療于閉塞性動(dòng)脈硬化(arteriosclerosis obliterans,ASO),不僅可增加靶血管的通暢率,還可有效減少支架植入,降低近關(guān)節(jié)病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)患者預(yù)后恢復(fù)[1]。雖然斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合DCB治療ASO效果明顯,但仍有部分患者術(shù)后發(fā)生血管再狹窄,截肢風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。因此,早期ASO患者應(yīng)用第二代斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合DCB治療預(yù)后良好的相關(guān)指標(biāo),或可更好地評(píng)估患者預(yù)后,并為后續(xù)防治提供新的思路和方向。研究顯示,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1可通過(guò)血管纖維化參與血管成形術(shù)后再狹窄過(guò)程[3],而結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的直接下游效應(yīng)介質(zhì),二者可共同參與瘢痕形成、病理狀態(tài)下纖維化的形成等過(guò)程,促進(jìn)血管的纖維化[4]。研究表明,炎性反應(yīng)介導(dǎo)的血管內(nèi)皮過(guò)度增生是血管再狹窄的病理基礎(chǔ)[5],可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1,sTREM-1)可促使單核細(xì)胞合成、分泌白細(xì)胞介素-1α和白細(xì)胞介素-β等炎性因子,進(jìn)而參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程[6]。因此,結(jié)合血清CTGF、sTREM-1在血管纖維化、炎癥反應(yīng)中的作用特點(diǎn),本研究分析其與ASO患者第二代斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合DCB治療預(yù)后的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)道如下。
選取2019年8月至2021年6月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的120例下肢ASO患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合ASO相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)經(jīng)影像學(xué)檢查、臨床癥狀等確診;(3)具備手術(shù)指征,首次行手術(shù)治療;(4)狹窄程度≥50%;(5)患者意識(shí)正常,可配合研究,完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肝腎功能不全;(2)造影劑過(guò)敏史;(3)合并惡性腫瘤;(4)凝血功能障礙;(5)伴有精神分裂癥、抑郁癥等精神障礙;(6)髂動(dòng)脈彌漫性病變。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。
全部患者均接受局部麻醉,根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果穿刺股動(dòng)脈。置入動(dòng)脈鞘,常規(guī)行下肢動(dòng)脈造影,進(jìn)行全身肝素化,選擇合適的普通球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。更換血管鞘,置入栓塞保護(hù)器,置入第二代斑塊切除系統(tǒng)(TurboHawk),勻速向前推進(jìn),進(jìn)行旋切。確定斑塊范圍及位置,重復(fù)上述操作,直至造影后殘余狹窄率≤30%停止。選擇合適大小的DCB進(jìn)行擴(kuò)張,壓力為7~12 atm(1 atm=101.325 kPa),DCB應(yīng)完全覆蓋病變區(qū)域并超出邊緣各2~3 mm。撤出DCB后,再次復(fù)查造影顯示血流通暢,結(jié)束手術(shù),常規(guī)止血、抗感染等。
由研究人員設(shè)計(jì)一般資料調(diào)查問(wèn)卷,詢問(wèn)患者及其家屬的一般情況并記錄,內(nèi)容如下:(1)性別;(2)年齡;(3)吸煙史,即吸煙支數(shù)≥400支,吸煙支數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù);(4)飲酒史,即飲酒時(shí)間>5年,每日飲酒量男性≥40 g,女性≥20 g;(5)體重指數(shù)(body mass index,BMI);(6)合并高血壓[8];(7)合并糖尿病[9]。全部患者均于治療前采集清晨空腹靜脈血10 ml,分為5支試管,分別檢測(cè)血常規(guī)、空腹血糖(fasting blood-glucose,F(xiàn)BG)、血 脂、CTGF、sTREM-1水 平。(1)血常規(guī):經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理(3000 r/min,離心10 min,離心半徑15 cm),使用XS-800i血細(xì)胞分析儀測(cè)定血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)。(2)FBG:經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理(3000 r/min,離心10 min,離心半徑15 cm),離心完畢后取血漿使用SD1全自動(dòng)干式生化分析儀測(cè)量FBG水平。(3)血脂:經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理(3000 r/min,離心10 min,離心半徑15 cm),離心后取血漿采用C16000型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇(cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。(4)CTGF:經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理(4000 r/min,離心10 min,離心半徑15 cm),離心后取血清采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定CTGF水平。(5)sTREM-1:經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理(3000 r/min,離心10 min,離心半徑15 cm),離心完畢后取血清使用江萊生物的試劑盒,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定sTREM-1水平。
全部患者出院后均隨訪1年,于術(shù)后3、6、12個(gè)月時(shí)復(fù)查,接受下肢計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(computer tomography angiography,CTA)或下肢動(dòng)脈多普勒超聲檢查,觀察血管再狹窄情況(靶病變血管再狹窄>50%)。將治療后發(fā)生血管再狹窄的患者納入預(yù)后不良后,未發(fā)生血管再狹窄的患者納入預(yù)后良好組。
應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以(±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Logistic回歸模型分析血清CTGF、sTREM-1對(duì)ASO患者預(yù)后的影響;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線進(jìn)行血清CTGF、sTREM-1水平對(duì)下肢ASO患者治療預(yù)后的診斷價(jià)值分析,計(jì)算ROC曲線下面積(area under the curve,AUC)、95%CI,其中,AUC≤0.50表示無(wú)評(píng)估價(jià)值,0.50<AUC<0.70表示評(píng)估價(jià)值較低;0.70≤AUC≤0.90表示評(píng)估價(jià)值中等;AUC>0.90表示評(píng)估價(jià)值較高。采用Stata軟件繪制決策曲線,分析血清CTGF、sTREM-1聯(lián)合的預(yù)測(cè)模型評(píng)估ASO患者預(yù)后的價(jià)值,當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.0~1.0時(shí),凈收益率>0,有臨床意義。高風(fēng)險(xiǎn)閾值越小,凈收益率越大。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究接受第二代斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合DCB治療的120例ASO患者中,術(shù)后預(yù)后不良組20例,預(yù)后良好組100例。
預(yù)后不良組的LDL-C、FBG、CTGF及sTREM-1水平均高于預(yù)后良好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者性別、年齡、BMI、Hb、WBC、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表1)
表1 兩組患者基線特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較
將基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量,將ASO患者預(yù)后情況作為因變量(預(yù)后良好=0,預(yù)后不良=1),經(jīng)Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示,高水平LDL-C、FBG、CTGF、sTREM-1均是下肢ASO患者預(yù)后的影響因素(P<0.05)。(表2)
表2 ASO患者預(yù)后影響因素的多因素分析
將ASO患者治療前的血清CTGF、sTREM-1水平作為檢驗(yàn)變量,ASO患者預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(預(yù)后良好=0,預(yù)后不良=1),繪制ROC曲線(圖1),結(jié)果顯示,ASO患者治療前的血清CTGF、sTREM-1水平單獨(dú)及聯(lián)合評(píng)估ASO患者預(yù)后的AUC分別為0.749、0.772、0.815,均有一定評(píng)估價(jià)值,但聯(lián)合評(píng)估價(jià)值最高(表3)。
表3 血清CTGF、sTREM-1水平對(duì)ASO患者預(yù)后情況的評(píng)估價(jià)值
圖1 血清CTGF、sTREM-1水平評(píng)估ASO患者預(yù)后的ROC曲線
以凈收益率為縱坐標(biāo),高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo),繪制決策曲線,結(jié)果顯示,高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.18~0.44、0.53~0.58、0.62~0.92時(shí),血清CTGF聯(lián)合sTREM-1評(píng)估ASO患者預(yù)后的凈收益率均優(yōu)于血清CTGF、sTREM-1的單獨(dú)檢測(cè)。(圖2)
圖2 血清CTGF、sTREM-1評(píng)估ASO患者預(yù)后的決策曲線
臨床治療ASO的方法較多,包括外科手術(shù)、腔內(nèi)治療等,其中,腔內(nèi)治療因其具有微創(chuàng)、有效及術(shù)后恢復(fù)快等多種優(yōu)點(diǎn)已成為首選的治療方式[10]。目前,第二代斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合DCB的綜合治療方案已得到臨床的廣泛應(yīng)用,魏立春等[11]研究結(jié)果指出,斑塊旋切術(shù)聯(lián)合DCB治療可發(fā)揮協(xié)同作用,能夠在清除鈣化斑塊、擴(kuò)大管腔容積的基礎(chǔ)上,通過(guò)抗增殖藥物抑制內(nèi)膜增生,提高管腔通暢率,避免支架植入。但斑塊旋切術(shù)聯(lián)合DCB治療ASO患者術(shù)后仍可能會(huì)發(fā)生血管再狹窄,患者需接受二次甚至多次的治療,給患者帶來(lái)了極大的痛苦,術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng),增加預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。
王剛等[13]研究表明,ASO患者腔內(nèi)治療后的再狹窄發(fā)生率可達(dá)15%~40%,表明ASO患者預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究結(jié)果顯示,120例接受第二代斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合DCB治療的ASO患者中,有20例患者術(shù)后預(yù)后不良,占比為16.67%。因此,早期評(píng)估和干預(yù)尤為關(guān)鍵。高血糖、高血脂是臨床公認(rèn)的引起AOS術(shù)后再狹窄的主要原因,二者均可導(dǎo)致脂質(zhì)逐漸沉積于血管內(nèi)皮細(xì)胞中,損傷血管內(nèi)膜,加重管腔病變,從而加速動(dòng)脈硬化進(jìn)展,增加術(shù)后再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),不利于患者預(yù)后[14]。本研究也發(fā)現(xiàn),血糖、血脂均可影響ASO患者的預(yù)后情況。目前,臨床已證實(shí)血糖、血脂與AOS患者的預(yù)后情況密切相關(guān),且已針對(duì)性地制定了干預(yù)措施,但為了更好地改善ASO患者預(yù)后情況,還需積極探討與AOS患者預(yù)后相關(guān)的指標(biāo),以便于早期評(píng)估患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn),并制定相對(duì)應(yīng)的干預(yù)方案,從而改善患者的預(yù)后情況。
血管纖維化可參與動(dòng)脈硬化過(guò)程[15],CTGF是一種分泌性多肽,主要由349個(gè)氨基酸組成,分子量為34~38 kD,具有豐富的半胱氨酸,可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分裂、增殖等,還可促進(jìn)細(xì)胞趨化、黏附,刺激細(xì)胞凋亡,促進(jìn)血管形成等[16]。研究發(fā)現(xiàn),CTGF在血管、皮膚等多個(gè)組織、器官的纖維化中發(fā)揮重要作用[17]。炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化特征性病理基礎(chǔ),其參與了脂質(zhì)沉積、粥樣斑塊形成等過(guò)程[18]。髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(triggering receptor expresses on myeloid cells-1,TREM-1)是一種跨膜糖蛋白,可放大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19]。而sTREM-1是TREM-1的可溶性形式,其通過(guò)與跨膜蛋白結(jié)合,進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥細(xì)胞因子合成、釋放,加強(qiáng)炎癥反應(yīng),參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[20]。本研究發(fā)現(xiàn),CTGF、sTREM-1水平高是ASO患者預(yù)后不良的影響因素,說(shuō)明血清CTGF、sTREM-1可對(duì)ASO患者預(yù)后產(chǎn)生影響。分析原因:CTGF可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移至內(nèi)皮下,進(jìn)而分化成巨噬細(xì)胞,促進(jìn)阻塞性血栓和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成,引起AOS患者血管再狹窄,增加預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。CTGF可進(jìn)入至細(xì)胞間隙及體循環(huán)中,進(jìn)一步誘發(fā)血管纖維化及增生,從而進(jìn)一步提高AOS患者預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。sTREM-1可促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的大量合成、釋放,促進(jìn)血管內(nèi)皮受損,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖,從而增加AOS患者血管再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),使患者預(yù)后不良[23]。同時(shí),sTREM-1還可引起脂代謝紊亂,產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化,誘導(dǎo)血管再狹窄形成,增加了ASO預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。
本研究經(jīng)ROC分析及決策曲線顯示,血清CTGF聯(lián)合sTREM-1評(píng)估ASO患者預(yù)后情況的價(jià)值更高,表明可通過(guò)早期檢測(cè)ASO患者的血清CTGF、sTREM-1水平,并采取針對(duì)性干預(yù)措施,如抗炎、抗CTGF抑制劑等手段,以降低預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而改善患者的預(yù)后情況。但本研究也存在一定的局限性,ASO患者血管再狹窄中血清CTGF、sTREM-1能否發(fā)揮協(xié)同作用還尚不清楚,未來(lái)還需開(kāi)展更多的研究進(jìn)一步分析、探索。
綜上所述,血清CTGF、sTREM-1與ASO患者預(yù)后情況密切相關(guān),可早期聯(lián)合檢測(cè)CTGF、sTREM-1水平評(píng)估ASO患者預(yù)后情況,盡早采取針對(duì)性干預(yù)措施,以降低預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而改善患者的預(yù)后情況。