袁 靜，羅 楊，聶 丹△

(1 重慶市中醫(yī)院消化科 400021；2.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科 400016)

滑膜肉瘤(synovial sarcoma,SS)是一種具有侵襲性的軟組織惡性肉瘤，其發(fā)生率在軟組織肉瘤中占 5%～10%，通常發(fā)生在兒童和青年人的四肢深部軟組織內(nèi)，尤其好發(fā)于四肢大關(guān)節(jié)或肌腱組織附近，SS發(fā)生的非典型部位可包括頭頸部、胸膜、腎、前列腺等，而發(fā)生在心臟的SS在臨床中更為罕見，其發(fā)生率約為0.02%，占所有原發(fā)性心肌肉瘤的比率不到5%[1-4]。心臟滑膜肉瘤(cardiac synovial sarcoma,CSS)是一種極其罕見的心臟肉瘤，主要累及心包、左右心房、二尖瓣、三尖瓣及左右心室。截至目前，國內(nèi)外文獻(xiàn)中所報(bào)道的CSS病例僅100余例[5]?，F(xiàn)將重慶市中醫(yī)院收治的1例原發(fā)右心室SS患者的臨床癥狀及病理特征和免疫組織化學(xué)特征及治療情況報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，47歲。2008年6月7日患者因胸悶、氣緊，突發(fā)暈厥，送重慶市中醫(yī)院急診到就診。入院查體：心界稍大，心前區(qū)可聞及收縮期雜音，以三尖瓣區(qū)為主。心臟彩色多普勒超聲(彩超)檢查：(1)右心室顯著增大，左心室測值偏??；(2)右心室流出道占位，流出道遠(yuǎn)端至肺動脈主干近心端見一大小約50 mm×25 mm不規(guī)則弱回聲團(tuán)，跨越肺動脈瓣；(3)肺動脈瓣口梗阻，見圖1。心臟磁共振成像(MRI)檢查：右心室及肺動脈主干內(nèi)軟組織腫塊影，見圖2。考慮診斷為右心室及肺動脈占位(性質(zhì)待定)。 完善相關(guān)檢測后于2008年6月11日行右心室流出道占位腫瘤切除術(shù)，經(jīng)右心房切口行三尖瓣瓣環(huán)環(huán)縮術(shù)。術(shù)中見右心增大，心包見少量淡黃色積液，右心室流出道至肺動脈主干近心端見1個大小約為 5.0 cm×3.5 cm×2.5 cm不規(guī)則暗紅色組織，手術(shù)切除腫物組織，可見包膜完整，切邊淡黃，有出血。術(shù)后病理診斷為右心室惡性腫瘤(雙相分化)。見圖3。免疫組織化學(xué)染色：波紋蛋白Vimentin(+)、鈣視網(wǎng)膜蛋白CR(+)、人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物HBME-1(±，灶性)、廣譜細(xì)胞角蛋白PCK(+)、細(xì)胞角蛋白CK7(+)、細(xì)胞骨架蛋白CK19(+)、腫瘤細(xì)胞上皮膜抗原EMA(+)，見圖4?；驒z測符合SS特征表現(xiàn)，見圖5。術(shù)后10余天，患者好轉(zhuǎn)出院。

A：右室流出道占位；B：肺動脈瓣口梗阻。

A：冠狀面；B：矢狀面；C：橫斷面。

A：腫瘤大體圖形(HE×4)；B：雙相型SS(HE×40)。

A：EMA；B：CK7；C：CK19。

該位點(diǎn)為X染色體與18號染色體的發(fā)生易位，SS18與SSX1基因雜合變異。

2 討 論

SS最早在1936 年由Rnox提出，是一種具有上皮分化和間葉雙相分化特征的高度惡性肉瘤，SS有局部侵襲及轉(zhuǎn)移率高的特點(diǎn)。SS的生長速度較為緩慢，腫瘤直徑大多為3～10 cm,發(fā)生年齡多數(shù)為15～35歲，約有90%的SS發(fā)生在50歲之前[6-7]。

從遺傳學(xué)的角度來看，幾乎所有的SS中均存在易位的染色體t(X；18)(p11；q11)，所以X染色體與18號染色體的特異性易位是SS的重要特征表現(xiàn)，這種易位導(dǎo)致了18號染色體的SYT(SS18)基因與X染色體的SSX1、SSX2或SSX4基因相融合，從而突變產(chǎn)生了一種新的癌基因，即SYT-SSX融合基因。其中約有2/3病例為SSX1基因融合為SYT-SSX1癌基因，約有1/3的病例SSX2基因融合SYT-SSX2癌基因，SSX4基因的融合極為罕見。

從組織學(xué)的角度來看，SS主要是由上皮樣細(xì)胞及梭形細(xì)胞兩種成分構(gòu)成，依據(jù)兩種細(xì)胞所占比例、分化程度及形態(tài)結(jié)構(gòu)的不同可將SS大致分為4種組織學(xué)亞型，即單相上皮型、雙相型、單相梭形細(xì)胞型、低分化型，雙相型和單相梭形細(xì)胞型為主要亞型，單相上皮型、低分化型，以及鈣化、骨化、黏液樣型是較為少見的亞型。雙相型SS由比例不同的呈條索狀或巢狀排列抑或是形成腺樣結(jié)構(gòu)的上皮樣瘤細(xì)胞，和由束狀排列的梭形細(xì)胞所組合而成；單相梭形細(xì)胞型SS主要由旋渦狀或短條束狀的梭形瘤細(xì)胞構(gòu)成；單相上皮型SS主要由排列成腺樣或不規(guī)則裂隙樣的上皮樣瘤細(xì)胞組成；低分化型SS主要由短梭形或小的圓形的原始間葉細(xì)胞組成。據(jù)統(tǒng)計(jì)，表達(dá) SYT-SSX1 癌基因的SS多為雙相型，而表達(dá) SYT-SSX2 癌基因的多為梭形細(xì)胞型。攜帶SYT-SSX1突變基因患者的5年轉(zhuǎn)移率顯著高于攜帶SYT-SSX2突變基因的患者。WANG等[8]對 60 例原發(fā)性CSS的研究中發(fā)現(xiàn)，47.1%的CSS均表現(xiàn)為雙相型。徐一凡等[9]在CSS臨床病理特征分析中提出典型的SS為雙相型，而CSS多為單相型。

原發(fā)性CSS十分罕見，有研究發(fā)現(xiàn)，心臟原發(fā)腫瘤與繼發(fā)腫瘤的比例為1∶20，其中原發(fā)性CSS僅占心臟肉瘤比率的4.2%[10]。CSS的瘤體體積一般較大，多呈浸潤性生長，質(zhì)地較硬，表面可呈白色，可伴有出血或壞死。據(jù)研究分析，CSS可能好發(fā)于男性。趙艷麗等[11]對國內(nèi)20例CSS病例的分析發(fā)現(xiàn)男女比率為1.5∶1.0,年齡16～63歲，中位年齡為40.25歲。發(fā)生于心包的患者占總數(shù)的50%，發(fā)生于右心室者僅1例。腫瘤直徑為2.70～24.00 cm，中位直徑為9.84 cm。單相型占80%。COLI等[12]通過對97例患者統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)男女比例為3∶1，年齡11～70歲，中位年齡35歲。發(fā)生于心包的患者占總數(shù)的44.3%，起于心室位置12例，其中8例為右側(cè)心室。腫瘤大小1.8～17.0 cm，約33%的為雙相型。

由于CSS的腫瘤瘤體會阻礙心臟內(nèi)的血流或干擾心臟瓣膜功能，部分局部浸潤生長的腫瘤可能會導(dǎo)致心律的失?；蛐陌e液伴栓塞，隨著瘤體的生長會廣泛浸潤心肌或嚴(yán)重阻礙心臟流動從而導(dǎo)致患者死亡。CSS患者主要由腫瘤侵襲周圍組織導(dǎo)致心腔的阻塞、填塞和栓塞而引起的相應(yīng)癥狀，其臨床表現(xiàn)中最常見的癥狀是呼吸困難(占48%)[13]，其次是胸悶、胸痛、氣緊、咳嗽、發(fā)燒、疲勞和胃腸道癥狀如腹脹等[5]。CSS經(jīng)常也會導(dǎo)致心包積液的產(chǎn)生[14]。目前暫未發(fā)現(xiàn)CSS在影像學(xué)上的特異性征像，最終的診斷仍然是以組織病理學(xué)檢查為準(zhǔn)。同時SS的檢查“金標(biāo)準(zhǔn)”主要是通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)或熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)對SS18-SSX 融合基因的檢測[2，15]。所以在CSS的診斷中可以借助免疫組織化學(xué)、SS18-SSX 融合基因及組織病理學(xué)的檢測來確診,其鑒別診斷應(yīng)該與高級別血管肉瘤、惡性孤立性纖維瘤(MSFT)、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(MPNST)、惡性間皮瘤等相鑒別，其中單相梭形細(xì)胞型SS應(yīng)與纖維肉瘤、MPNST、孤立性纖維性腫瘤(SFT)、上皮樣肉瘤相鑒別；單相上皮型SS應(yīng)與轉(zhuǎn)移性腺癌、無色素性惡性黑色素瘤相鑒別；低分化型SS應(yīng)與Ewing肉瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤相鑒別。

SS與纖維肉瘤、MPNST可通過RT-PCR或FISH對SS18-SSX 融合基因的檢測來鑒別，纖維肉瘤、MPNST的SS18-SSX 融合基因檢測結(jié)果為陰性，日本學(xué)者的一項(xiàng)研究表明，H3K27三甲基化的缺失可能是MPNST的一個特異性的診斷標(biāo)志物[16]。SS與橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤可通過特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)記物的測定相鑒別。SS與MSFT有相似的緊湊的核構(gòu)型，MSFT也具有血管外皮細(xì)胞瘤樣的形態(tài)，但大多數(shù)MSFT中CD34和STAT6均呈彌漫性表達(dá)，而在SS中則為陰性表達(dá)。惡性間皮瘤也是一種雙向分化的腫瘤[17]。大多數(shù)雙相型SS可能表達(dá)間皮瘤標(biāo)志物[18]，如鈣視網(wǎng)膜蛋白、WT-1和D2-40。但SS細(xì)胞密集、間質(zhì)成分少，多表達(dá)EMA及CK(廣譜)；而惡性間皮瘤的細(xì)胞排列疏松、間質(zhì)成分豐富、常見黏液樣背景，除特異性表達(dá)CK5/6、WT-1、Calretinin外，上皮表達(dá)譜比SS廣，可有多種角蛋白的表達(dá)。SFT中可出現(xiàn)粗大的膠原纖維束，CD34顯示為陽性，上皮性標(biāo)志物呈陰性表達(dá)。上皮樣肉瘤主要好發(fā)于四肢小關(guān)節(jié)附近，肉瘤細(xì)胞主要為上皮樣、短梭形或圓形，有明顯的異型性，大多呈現(xiàn)結(jié)節(jié)樣分布，結(jié)節(jié)中央可見壞死，CD34呈陽性，INI-1表達(dá)缺失。轉(zhuǎn)移性腺癌與SS的鑒別主要在于SS腺樣結(jié)構(gòu)無典型基膜，但與周圍的梭形細(xì)胞有過渡，且梭形細(xì)胞有異型，轉(zhuǎn)移性腺癌的CD34呈陽性，VIM表達(dá)為陰性。無色素型惡性黑色素瘤的核仁大，異型性明顯，且有明顯的嗜酸性，腫瘤組織多發(fā)于皮膚，S-100蛋白、MelanA、HMB45呈陽性，CK和EMA顯示陰性。當(dāng)SS的瘤體細(xì)胞較小、核質(zhì)染色深時容易誤診為Ewing肉瘤。同時Ewing肉瘤與SS的免疫組織化學(xué)表達(dá)譜有部分交叉，如CD99在兩種腫瘤中均有表達(dá)，通過CK的表達(dá)是不能完全與Ewing肉瘤相鑒別的[19]。Ewing肉瘤中含EWS-FLI-1融合基因，可通過分子遺傳學(xué)基因檢測相鑒別。

由于目前本病報(bào)道病例有限，所以尚缺乏CSS的臨床治療指南。對CSS患者的主要治療方式以心臟腫瘤切除術(shù)為主，完全切除腫瘤是最好的手術(shù)治療方式，但由于腫瘤的浸潤性和擴(kuò)展及生長的位置等原因，在許多情況下難以對腫瘤進(jìn)行完全切除[20]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有33%的患者可以進(jìn)行完全手術(shù)切除，但切除后仍有很高的復(fù)發(fā)率[21]。對于有廣泛浸潤的CSS患者可選擇在有合適心臟供體的情況下進(jìn)行心臟移植，從而有可能提高生存率。一項(xiàng)納入50例患者的研究表明，心臟移植治療CSS與傳統(tǒng)治療相比，生存率并沒有顯著的提高，有可能是因?yàn)樾呐K移植后出現(xiàn)的排斥反應(yīng)所致[22]。也有一些學(xué)者提出，部分患者在移植后的生存期有所延長[23]。對于有肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的CSS患者，轉(zhuǎn)移切除術(shù)是轉(zhuǎn)移性SS的一個很好的選擇。

原發(fā)性CSS患者的生存率非常低，大多數(shù)患者在診斷和手術(shù)后幾個月內(nèi)死亡[5]。中位生存時間為27個月，1年內(nèi)生存率約為59.9%，5年內(nèi)生存率約為29.9%[8]。在24個月內(nèi)接受完全切除術(shù)的患者生存率約為75.2%，而未接受完全切除術(shù)的患者生存率約為55.0%[12]。CSS患者的生存率可能與患者年齡密切相關(guān)，與老年患者相比，30歲以下患者中位總生存率是老年患者的兩倍。據(jù)COLI等[12]的分析，即使腫瘤在沒有切除的情況下年輕患者通過化療也可能會大大延長生存時間。

綜上所述，CSS是一種臨床罕見、惡性程度高、預(yù)后差、生存率低的軟組織腫瘤。CSS的診斷主要依靠病理活檢、免疫組織化學(xué)等，現(xiàn)目前通過RT-PCR或FISH對SS18-SSX 融合基因的檢測對診斷CSS是非常重要的輔助檢查。CSS的治療以完全手術(shù)切除為主，可輔以放、化療的治療方案，在有廣泛浸潤的情況也可以將心臟移植作為一種可選擇的治療方案。