秦梅杰，田茂露，楊宇齊，查 艷，袁 靜

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563003；2.貴州省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科, 貴州 貴陽 550002)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種以致病性自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物形成并介導(dǎo)多系統(tǒng)損傷的自身免疫性疾病。其中，血液系統(tǒng)受累僅次于腎臟受累，自身免疫性血小板減少癥是SLE常見的血液學(xué)表現(xiàn)，10%～15%的患者存在血小板減少[1]，嚴(yán)重威脅患者生命。現(xiàn)報道1例難治性SLE繼發(fā)免疫性血小板減少的病例，并通過相關(guān)文獻(xiàn)探討貝利尤單抗聯(lián)合環(huán)孢素治療SLE合并頑固性血液系統(tǒng)損害的臨床療效。

1 臨床資料

患者女，26歲，因“皮下瘀斑伴腹痛10天”于2020-11-25入院?，F(xiàn)病史：10天前患者無明顯誘因出現(xiàn)全身多發(fā)皮下瘀斑，牙齦出血，劍突下疼痛、近端指間關(guān)節(jié)及腕關(guān)節(jié)疼痛，新發(fā)面部皮疹，顳部頭發(fā)變少。2天前患者感劍突下疼痛加重伴心悸、乏力、惡心、嘔吐胃內(nèi)容物，間斷發(fā)熱(最高體溫39.8 ℃)，于2020-11-25收入院。既往史：6年前因間斷發(fā)熱1月余就診于我院血液科并診斷為“成人Still病”，予口服“激素、羥氯喹”治療，病情穩(wěn)定后停藥。1年余前因懷孕1月于外院婦科終止妊娠后，偶感四肢關(guān)節(jié)疼痛于我院門診檢查發(fā)現(xiàn)抗核抗體-核顆粒型、抗ds-DNA抗體、抗SS-A抗體等自身抗體強(qiáng)陽性，明確診斷“SLE”。后于我院門診定期復(fù)診，規(guī)律服用甲潑尼龍片8 mg ，1次/d、羥氯喹0.1 g, 2次/d，受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，最后一次門診復(fù)診時間為2020年7月23日，當(dāng)時患者無不適，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、補(bǔ)體正常，血沉、C反應(yīng)蛋白輕度升高，繼續(xù)口服激素及羥氯喹。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，心率86次/min, 呼吸20次/min，血壓125/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，貧血貌，顏面可見散在皮疹，全身皮膚黏膜多發(fā)皮下瘀斑，雙側(cè)顳部頭發(fā)較稀疏，心肺腹查體無特殊，雙下肢無水腫。輔助檢查(2020-11-26)：白細(xì)胞計數(shù)11.48×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)1.34×1012/L，血小板計數(shù)16.0×109/L，血紅蛋白42.0 g/L，中性粒細(xì)胞百分比79.1%，中性粒細(xì)胞絕對數(shù)9.08×109/L；外周血破碎紅細(xì)胞、凝血六項未見異常；C反應(yīng)蛋白82.66 mg/L；總膽紅素30.3 μmoL/L，直接膽紅素12.0 μmoL/L，間接膽紅素18.3 μmoL/L, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶未見異常；乳酸脫氫酶982 U/L, 肌酐55μmoL/L，尿酸350 μmoL/L。床旁胸片示雙肺紋理清晰，肺內(nèi)未見明顯實(shí)質(zhì)性病變。

入院后，給予甲強(qiáng)龍沖擊治療3天，劑量分別為：300 mg，500 mg，800 mg、口服環(huán)孢素75 mg， 2次/d、口服硫酸羥氯喹片0.2 g, 2次/d、酚磺乙胺止血、保護(hù)胃黏膜等治療，并密切監(jiān)測生命體征。動態(tài)復(fù)查相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)：白細(xì)胞計數(shù)10.27×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)1.57×109/L，血紅蛋白51.0 g/L, 血小板計數(shù)5.0×109/L，血沉25.00 mm/小時，補(bǔ)體C3 0.85 g/L，補(bǔ)體C4 0.14 g/L，24小時尿蛋白0.11 g，抗人球蛋白抗IgG陰性(-)，抗人球蛋白抗C3陰性(-)，狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體IgG、IgM(-)，抗SS-A抗體陽性(+++)，抗ds-DNA抗體1∶10，Ro-52陽性(+++)，抗SS-B抗體陽性(++)，抗Scl-70抗體弱陽性，抗組蛋白抗體弱陽性，抗線粒體M2型抗體弱陽性，抗核抗體-核顆粒型1∶3 200，抗核抗體-胞漿顆粒型1∶100；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性，行SLE疾病活動型指數(shù)(SLEDAI-2000)評分為14分(低補(bǔ)體、抗ds-DNA抗體陽性、血小板減低、脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、皮疹、發(fā)熱)。入院時患者及家屬表示既往骨髓穿刺排除原發(fā)性骨髓病變，診斷SLE，拒絕行骨髓穿刺檢查。為避免延誤救治，患方知情同意后，針對SLE危象立即啟動激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺及人免疫球蛋白靜脈滴注方案治療。給予靜脈輸注環(huán)磷酰胺0.4 g，并輸注人免疫球蛋白20 g連續(xù)5天調(diào)節(jié)免疫。激素沖擊治療3天后，甲強(qiáng)龍調(diào)整為40 mg/d, 靜脈滴注，并輸注洗滌紅細(xì)胞及血小板對癥改善貧血及血小板減低。

2020-11-30(入院第5天)復(fù)查白細(xì)胞計數(shù)11.68×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)1.80×1012/L，血紅蛋白60.0 g/L，血小板計數(shù)6.0×109/L，于2020-12-01(入院第6天)開始配合使用血漿置換輔助治療共4次，清除循環(huán)中異常自身抗體，皮下注射重組人血小板生成素7 500 U共3次。經(jīng)積極治療8天，療效不佳，考慮難治性SLE合并血液系統(tǒng)損害。

因一線藥物療效不佳，于2020-12-04(入院第9天)排除生物制劑禁忌后，予利妥昔單抗500 mg靜脈滴注以誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡。2020-12-07(入院第12天)復(fù)查血小板計數(shù)14.0×109/L，2020-12-09(入院第2周)復(fù)查血小板計數(shù)11.0×109/L，示頑固性血小板減低，對激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、丙種球蛋白及血漿置換等多種治療手段短期應(yīng)答不佳，遂行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，髓象：①增生活躍；②粒系百分率增高，形態(tài)大致正常；③紅系百分率減低，少數(shù)成熟紅細(xì)胞嗜多色性紅細(xì)胞，個別淚滴狀紅細(xì)胞及盔形紅細(xì)胞，可見紅細(xì)胞碎片(占3.5%)；④淋巴百分率減低，形態(tài)大致正常；⑤全片未見巨核細(xì)胞，血小板散在少見。外周血象：①白細(xì)胞總數(shù)大致正常；②粒細(xì)胞百分率增高, 見個別幼稚粒細(xì)胞；③成熟紅細(xì)胞形態(tài)同骨髓所見；④淋巴百分率減低，形態(tài)大致正常；⑤血小板散在少見。未見血液系統(tǒng)腫瘤等原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病所致血小板減少表現(xiàn)，隨即開始第2輪激素沖擊治療，甲強(qiáng)龍500 mg，連續(xù)3 d?；颊哐“逯囟葴p低，隨時可能出現(xiàn)顱腦及內(nèi)臟出血而危及生命，治療過程中應(yīng)答不佳。患者臥床狀態(tài)，間斷咳嗽，考慮為感染高風(fēng)險人群，與患者及家屬溝通暫停環(huán)磷酰胺，并于2020-12-15將利妥昔單抗更換為相對安全的貝利尤單抗(10 mg/kg， 前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次)，用藥3 d后復(fù)查：白細(xì)胞計數(shù)10.03×109/L，血紅蛋白86.0 g/L，血小板計數(shù)33.0×109/L，予出院(圖1)。囑患者離院后臥床休息，避免光曬、勞累、情緒激動等加重疾病的誘因，切忌自行停藥或減量，每半月復(fù)查血常規(guī)、補(bǔ)體等相關(guān)指標(biāo)。

圖1 住院期間血紅蛋白、血小板變化情況 注：GP：激素沖擊；CsA：環(huán)孢素；IVIG：免疫球蛋白；CTX：環(huán)磷酰胺；PE：血漿置換；TPO：血小板生成素；RBC：輸注紅細(xì)胞；PLT：輸注血小板；RTX：利妥昔單抗；BLM：貝利優(yōu)單抗

患者離院后，規(guī)律輸注貝利尤單抗，于2021-12-30(第1次返院)復(fù)查白細(xì)胞計數(shù)8.49×109/L，血紅蛋白135.0 g/L，血小板計數(shù)292.0×109/L，補(bǔ)體C3 1.29 g/L，補(bǔ)體C4 0.27 g/L(后期隨診見圖2)?，F(xiàn)維持使用甲潑尼龍片2 mg, 1次/d，硫酸羥氯喹片0.2 g, 1次/d，環(huán)孢素25 mg 1次/d，貝利尤單抗在病情穩(wěn)定9個月后，因經(jīng)濟(jì)原因由每4周給藥1次調(diào)整為8周1次，規(guī)律監(jiān)測，患者病情控制良好，未出現(xiàn)感染、高血壓、血糖異常等不良反應(yīng)。

圖2 2021年隨訪期間血紅蛋白、血小板變化情況

2 討 論

SLE是一種以多系統(tǒng)受累為臨床特征的自身免疫性疾病，10%～15%的SLE病例出現(xiàn)血小板減少[1]，但導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制尚未明確。有研究表明，體液免疫及細(xì)胞免疫均參與SLE合并血小板減少的發(fā)病過程[2]。Baroni等[3]認(rèn)為外周血小板的清除和血小板生成障礙可能是導(dǎo)致SLE患者血小板減少的原因之一。臨床上，我們將對多種藥物治療效果不佳甚至無效的SLE繼發(fā)血小板減少稱之為難治性SLE繼發(fā)血小板減少[4]。《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》指出[5]，在明確SLE合并血液系統(tǒng)損害的情況下，應(yīng)盡早予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，效果不佳者，可加用免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素和霉酚酸酯。但存在危及生命的出血或血小板計數(shù)嚴(yán)重減低的患者的治療反應(yīng)差異很大[6]。利妥昔單抗是一種消耗B淋巴細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體，低劑量利妥昔單抗治療SLE合并重度難治性血小板減少癥的緩解率達(dá)80%，可有效改善患者預(yù)后[7-8]，所以在上述治療均無明顯改善或存在危及生命的血液系統(tǒng)損害時，使用利妥昔單抗是一種安全、經(jīng)濟(jì)、有效的治療措施[5-6]。

SLE患者清除異常B細(xì)胞的能力遭到了破壞，異常B細(xì)胞得以存活而致病。增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation-inducing ligand, APRIL)和B淋巴細(xì)胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS)是B細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子，在SLE患者中APRIL和BLyS過度表達(dá)導(dǎo)致B細(xì)胞過度增殖分化[9]。貝利尤單抗是一種完全人源化IgG1-λ單克隆抗體，能夠與可溶性BLyS特異性結(jié)合，抑制異常B細(xì)胞增殖分化，減少自身抗體生成和免疫復(fù)合物沉積[10]。貝利尤單抗是一種耐受性良好且已證實(shí)有效的藥物，其安全性與安慰劑相當(dāng)[11]，與現(xiàn)有的SLE治療方法聯(lián)合使用幾乎沒有明顯的額外風(fēng)險，是唯一被美國食品和藥物管理局及歐洲藥品管理局許可用于治療活動性和難治性SLE的生物制劑[10]。復(fù)旦大學(xué)的一項研究表明，在活動性原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者中，B細(xì)胞活化因子(B-cell-activating factor, BAFF)及中性粒細(xì)胞活化增加，中性粒細(xì)胞通過干擾血小板上的P-選擇素(CD62P)而增加BAFF水平，兩者相互作用使血小板減少、疾病活動度增加，貝利尤單抗的靶向BAFF治療可以中斷中性粒細(xì)胞的作用，是治療免疫性血小板減少的潛在方法之一[12]。一項對貝利尤單抗治療狼瘡性腎炎的國際研究二次分析發(fā)現(xiàn)，貝利尤單抗還能夠顯著降低SLE人群中腎臟相關(guān)事件、死亡事件和狼瘡性腎炎的爆發(fā)風(fēng)險[13]。由Urowitz等[14]進(jìn)行的長期研究發(fā)現(xiàn)，治療5年后，與安慰劑相比，貝利尤單抗顯著降低了器官損害的發(fā)生率。使用貝利尤單抗的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的可能性不高，但如果發(fā)生感染，可能會增加致命性感染的風(fēng)險[15]。所以，在治療過程中動態(tài)監(jiān)測各項炎癥指標(biāo)、對疾病發(fā)展做出預(yù)判及適當(dāng)管理非常重要，確保在最小不良反應(yīng)的情況下獲得最佳的臨床療效。Kraaij等[16]經(jīng)過2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，對于嚴(yán)重難治性SLE(包括狼瘡性腎炎)患者早期使用甲強(qiáng)龍沖擊治療(1 mg/kg，最大60 mg/d，逐漸減至維持劑量≤7.5 mg/d)，予霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)進(jìn)行早期免疫抑制并很快停用，可避免造成過度免疫抑制。第0、2周予利妥昔單抗1 000 mg靜脈注射，第4、6、8周予貝利尤單抗單抗10 mg/kg靜脈注射，每4周治療1次并維持至104周。此方案治療后，所有抗ds-DNA抗體陽性患者轉(zhuǎn)陰，抗C1q、甚至可提取核抗原自身抗體明顯下降并長期維持，在2年病程中阻止了B細(xì)胞的完全再生。

本例在應(yīng)用激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素及輸注血小板、紅細(xì)胞等多種治療措施后，血小板、血紅蛋白波動曲線均有增幅，但并沒有恢復(fù)正常且不能長期維持，對藥物短期應(yīng)答不佳、存在感染高危風(fēng)險，血小板持續(xù)低下引起內(nèi)臟及顱內(nèi)出血風(fēng)險增高?；颊呷朐?周，病情未見明顯改善，患者及家屬情緒緊張，未予利妥昔單抗第二療程及足夠的藥物等待期。在前期治療基礎(chǔ)上，生物制劑方案由利妥昔單抗調(diào)整為更安全的貝利尤單抗，后復(fù)查血小板、紅細(xì)胞較前明顯回升。隨訪1年余，患者對貝利尤單抗的耐受性良好，激素、羥氯喹、環(huán)孢素已逐步減至最低維持劑量，貝利尤單抗調(diào)整為每8周使用1次，病情平穩(wěn)，血小板長期維持穩(wěn)定，未觀察到不良事件發(fā)生，提示貝利尤單抗對SLE并發(fā)血液系統(tǒng)損害的治療效果良好。一項SLE血液系統(tǒng)受累的相關(guān)分析指出，SLE的病程長，蛋白尿、血尿、脫發(fā)、光過敏、關(guān)節(jié)癥狀為繼發(fā)血液系統(tǒng)損害的高危因素，應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，以減少血液系統(tǒng)受累的發(fā)生率及病死率[17]。貝利尤單抗聯(lián)合環(huán)孢素的維持治療方案為我們治療SLE提供了新的思路，其確切療效需要更多的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)。