徐永強，徐麗芬，王小曼，李 娜，趙媛媛，王聰慧

(1.邢臺市精神病醫(yī)院，河北 邢臺 054001；2.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院 精神科，河北 石家莊 050301)

睡眠障礙是一組影響正常睡眠能力并導致社會和職業(yè)功能嚴重受損的疾病[1]。我國各類睡眠障礙發(fā)生率為38.2%，高于世界水平(27%)，且近年來呈增加趨勢[2]。應激是睡眠障礙的常見原因，關于急性應激障礙或創(chuàng)傷后應激障礙致睡眠異常的研究頗多[3-4]，但更廣泛存在的慢性應激對睡眠影響的研究卻相對較少。慢性應激是指長時間(一般大于3周)暴露于不可預知應激源的應激，是導致睡眠問題的重要原因之一[5]。個體長期承受來自家庭、工作、社交等多方面的壓力，導致機體持續(xù)性高水平的“戰(zhàn)或逃”反應，釋放出糖皮質激素等化學物質，從而對睡眠產生負面影響[6]。高應激個體更容易出現(xiàn)失眠、白天嗜睡、噩夢、日間功能失調等問題[7]。中國睡眠研究協(xié)會問卷調查[8]顯示，約50%的學生因長期學業(yè)繁重、心理壓力大導致睡眠時間不足。全國婦女健康研究[9]發(fā)現(xiàn)，14.6%的圍絕經期女性自我報告存在不同程度的失眠問題，其中低強度慢性應激組中4.2%自我報告存在不同程度的失眠問題，而高強度慢性應激組則為37.5%。Ruggiero等[10]發(fā)現(xiàn)，與白人相比，非裔美國女性因為長期遭受歧視，非快速眼動(non-rapid eyes movemment, NREM)2期睡眠時間大約增加4.5%，NREM3期睡眠時間大約減少4.7%。本研究通過對國內外慢性應激致睡眠障礙的研究進展進行綜述，旨在為臨床慢性應激致睡眠障礙的診治提供理論依據。

1 慢性應激對睡眠的影響

1.1夜間睡眠時間減少 慢性應激可導致個體夜間睡眠時間減少[11]，2017年流行病學調查顯示，我國普通成年人群中個體感知到的慢性應激強度水平與主客觀睡眠時間呈負相關[12]。慢性應激引起的個體夜間睡眠時間減少主要表現(xiàn)為睡眠潛伏期延長和頻繁覺醒，導致睡眠碎片化[13]。長期高壓力的個體更易導致平均覺醒指數升高，夜間睡眠潛伏期延長，睡眠效率降低等問題[14]。

1.2日間睡眠時間增加 在過去的20多年里，需要夜間加班或參與輪班制度的工作比例有所上升，長期從事這種非典型的工作模式是一種典型的慢性應激，可導致日間睡眠時間增加，日間嗜睡障礙(excessive daytime sleepiness，EDS)發(fā)生率也明顯高于日班工人(分別為16.3%和5.9%)[15]。睡眠時相延遲在個體青春期是一種普遍現(xiàn)象[16]，而此時青少年也經歷學業(yè)課程多、時間緊、任務重等慢性應激，導致青少年通常晚睡早起，夜間實際睡眠時間縮短，白天更容易出現(xiàn)疲乏困倦，課間小睡等癥狀[17]。有研究顯示，青少年EDS的總體患病率為29.2%，而青春期則高達47.2%[18]。

1.3夢頻率增加 慢性應激引起快速眼動(rapid eyes movement，REM)睡眠期睡眠脫抑制[19]，導致夢頻率增加。夢意識活動與情緒記憶加工有關，REM睡眠期睡眠受白日情緒事件影響，通過夢中對情緒事件的加工將情緒生活事件整合進長程記憶中。慢性應激在導致夢頻率增加的同時，還會引起噩夢頻率增加，明顯降低睡眠質量，甚至導致反復的消極念頭或行為[20]。

2 慢性應激致睡眠障礙的機制

2.1神經內分泌因素

2.1.1下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸 慢性應激激活交感神經系統(tǒng)和HPA軸，導致兒茶酚胺和糖皮質激素釋放，繼而產生大量白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、細胞因子、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎癥介質[19，21]。炎癥介質長時間存在，使局部氣管部分完全塌陷或阻塞，個體出現(xiàn)呼吸不暢甚至憋醒現(xiàn)象，導致睡眠中斷。當個體經歷慢性應激后，體內促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)水平升高，CRH與肥大細胞的CRH受體結合，導致丘腦、下丘腦、海馬等大腦區(qū)域分布的肥大細胞數量增多或功能激活，大腦50%的組胺儲存在肥大細胞中[22]，高水平的組胺導致患者睡眠穩(wěn)態(tài)受損，夜間覺醒次數增加，睡眠時間減少[20]。個體經歷慢性應激后導致的HPA軸功能失調及糖皮質激素釋放過量所致的細胞毒性均可增加罹患抑郁癥的風險[23]，長期壓力后前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)功能障礙和基底外側杏仁核(basolateral amygdala，BLA)肥大會引起焦慮癥狀[24]，約85%的抑郁癥患者和63%的焦慮癥患者伴有失眠癥狀[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在遭受慢性溫和性應激的抑郁樣動物模型中發(fā)現(xiàn)了嗜睡表現(xiàn)[26]。

2.1.2γ-氨基丁酸(γ -aminobutyric acid，GABA) GABA是海馬中一種重要的抑制性神經遞質，其生理作用主要是抑制海馬CA1區(qū)神經元的活動，發(fā)揮促進覺醒、抑制睡眠的作用。當慢性應激導致個體海馬體積縮小后，海馬內GABA能神經元的活動增強，抑制CA1區(qū)神經元的活動，使單胺能覺醒系統(tǒng)發(fā)生去抑制，最終導致頻繁覺醒，睡眠時間減少[15]。

2.1.3酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH) 慢性應激可降低TH水平影響睡眠質量。TH是一種非血紅素鐵蛋白，主要分布于中樞神經系統(tǒng)多巴胺(dopamine，DA)能神經元，為合成DA的限速酶。有研究表明，反復心理應激可降低TH底物酪氨酸的濃度，使TH的表達下降，從而減少TH陽性神經元數目，損害中樞神經系統(tǒng)DA能神經元，導致神經末梢DA儲存異常[27]。神經末梢的DA能神經元數量不足會讓個體在夜間睡眠時容易出現(xiàn)雙下肢的極度不適感，被迫想要不停地活動下肢，嚴重干擾了個體的睡眠質量。臨床上因TH水平降低導致睡眠質量下降的常見疾病是不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)。

2.2睡眠結構 慢性應激可通過減少慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)時間，使日間睡眠時間延長[5]。SWS又稱為深睡眠，在促進生長、緩解疲勞、增強免疫和恢復體力等方面起到重要作用[28]。在夜間總睡眠時間相同的情況下，SWS時間較長者晨起后精力更加旺盛， SWS時間長的人對睡眠剝奪的耐受性更高[29]。反之，當SWS時間減少時，機體往往需要更多的睡眠時間來補償，導致白天睡眠時間增加。另有研究提示，慢性應激可能通過打破人體腸道內的菌群平衡導致SWS時間減少[30]，例如，早期生活中較高水平的脫鐵桿菌門可能與后期SWS時間減少有關，較低水平的變形桿菌可能與應激后SWS時間恢復困難有關[10]。

3 慢性應激致睡眠障礙的危險因素

3.1遺傳因素 與長等位基因相比，短等位基因的個體5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)轉錄效率較低，導致體內5-HT轉運體的數量較少，5-HT功能偏低，更容易經受高壓力體驗，繼而出現(xiàn)睡眠障礙[31]。此外，長期高壓力體驗對睡眠的負面影響在一定程度上是由HPA軸變化介導的，HPA軸是參與壓力反應的主要神經內分泌系統(tǒng)，其過度活化會增加大腦皮質的覺醒強度，短等位基因攜帶者的HPA軸應激反應更加強烈[32]，故在慢性應激后更容易出現(xiàn)睡眠不深和頻繁覺醒表現(xiàn)。

3.2個性特征 與壓力脆弱性相關的人格特征，如神經質，可能是睡眠障礙的重要預測因子。盡管神經質作為一種人格特征，在定義上并不等同于壓力體驗，但它被認為是衡量個體對壓力的易感性及受負面情緒影響的最充分標準[33]。具體來說，神經質的個體對自我效能的期望較低，對事件的應對策略適應性較差，更容易受到壓力影響，引起負面情緒和睡眠障礙[34]。

4 慢性應激導致睡眠障礙的治療方法

慢性應激導致睡眠障礙的治療與一般睡眠障礙的治療目標都是減輕痛苦和改善日間功能，主要治療方式包括藥物治療和非藥物治療。

4.2非藥物治療 非藥物治療包括認知行為療法、針灸、光照、運動。美國醫(yī)師學會認為認知行為療法是失眠的一線治療方法[42]。認知行為療法是一種有效的多模式失眠干預方法，這種干預主要包括：①睡眠限制，或限制患者在床上的時間以更緊密地對應于總睡眠時間； ②刺激控制，或指導患者僅在睡眠時使用床，以加強床與睡眠之間的聯(lián)系；③睡眠衛(wèi)生，或提供行為修正的額外建議以改善睡眠；④改變關于睡眠的功能失調的想法[43]。認知行為療法可在4～8周內以單獨或小組形式交付[44]，對原發(fā)性失眠患者的有效性已經得到證實且療效優(yōu)于鎮(zhèn)靜催眠藥物[19]。此外，由于失眠和OSA的重疊，有學者認為兩者一起治療比單獨治療失眠或OSA可更好地改善失眠癥狀[37]。一篇邵祥蕓等[45]的meta分析結果顯示，認知行為療法治療慢性失眠較一般藥物治療在縮短睡眠潛伏期，增加睡眠總時間，提高睡眠效率、治療有效率及降低覺醒次數、匹茲堡睡眠質量指數、失眠嚴重程度指數等方面有明顯優(yōu)勢，表明認知行為療法是治療失眠的最佳支持干預措施。然而，Kyle等[46]強調，睡眠限制作為認知行為療法的一個組成部分，導致嗜睡和疲勞的短暫增加，客觀上損害了警覺性。因此，只有在沒有安全問題時，才可以無限制地推薦睡眠限制療法，例如，睡眠限制可能是職業(yè)司機的禁忌。刺激控制療法也可能出現(xiàn)類似的不良反應。有研究表明，針灸作為一種傳統(tǒng)的替代療法，已被證明對失眠有效[47]。一項系統(tǒng)評價顯示[35]，針灸可以降低匹茲堡睡眠質量指數評分，不良事件的發(fā)生率低于抗失眠藥物。也有研究表明，針灸可以改善睡眠質量，緩解日間嗜睡，并降低漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表-17和抑郁自評量表評分，提示針刺不僅能改善睡眠質量，而且能有效緩解患者的不良情緒[48-49]。研究表明[50]，針灸可以通過增加血清素和GABA的含量來有效治療睡眠障礙。隨著睡眠質量的提高，失眠患者的抑郁和焦慮情緒得到改善。光照已被用作動物睡眠-覺醒和晝夜節(jié)律研究的強大實驗工具，在各種生物結果變量上觀察到明確的影響。在人類中，光療法已被用作季節(jié)性情感障礙和晝夜節(jié)律障礙的治療方法，并具有良好的臨床療效[51]。運動訓練是治療失眠的另一種有效且低成本的方法，運動訓練后患者失眠的嚴重程度降低[52]。

5 小結

慢性應激不僅通過影響神經內分泌、睡眠結構來影響睡眠時間、睡眠質量、睡眠-覺醒節(jié)律，此外遺傳基因和人格特質也參與其中并發(fā)揮重要作用。值得注意的是，不同作用機制之間可能存在相互作用，例如，慢性應激在影響睡眠時間的同時也會影響睡眠質量。總之，慢性應激導致睡眠障礙的機制比較復雜，涉及生物學、神經影像學、基因遺傳學等多個方面。因慢性應激導致的睡眠問題會嚴重影響個體的身心健康，臨床中需要結合多因素綜合考慮。慢性應激和睡眠障礙之間的聯(lián)系仍然存在大量未知領域和未解之謎，在未來，我們希望可以盡量明確不同性質的慢性應激對睡眠障礙影響的獨特性及慢性應激導致不同睡眠障礙發(fā)病機制間的聯(lián)系。此外，我們期望能早日找到特異性的生化指標來識別慢性應激的強度并預測其對睡眠影響的嚴重程度，以助于對慢性應激個體實施干預，改善其睡眠及情緒問題。