章敬水, 徐亞男, 王 鈞, 楊 毅, 姜海兵, 唐 龍, 王賢平, 邵名亮

(1.宣城市人民醫(yī)院 a.心血管內(nèi)科; b.呼吸內(nèi)科, 安徽 宣城 242000；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 心血管內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830011)

2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南首次基于左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)標(biāo)準(zhǔn)將心力衰竭進(jìn)行分類，分為射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間范圍型心力衰竭(heart failure with with mid-range ejection fraction，HFmrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)3類，其中HFmrEF的LVEF范圍是40%～49%，新概念HFmrEF的提出著實(shí)引起廣大臨床醫(yī)師及研究者的關(guān)注，也納入了獨(dú)立的心力衰竭表型之一[1-2]。心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)作為心力衰竭患者最常見的心律失常，既往研究表明心力衰竭合并AF的患者，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[1-3]。雖然已有證據(jù)支持AF合并心力衰竭患者預(yù)后差，但也有研究發(fā)現(xiàn)糾正其他影響心力衰竭危險(xiǎn)因素后患者的臨床結(jié)局并不是一致的[4-6]。目前國(guó)內(nèi)外研究鮮有報(bào)道針對(duì)新發(fā)的HFrEF和HFmrEF患者合并AF的臨床結(jié)局演變相關(guān)研究，AF合并不同類型的心力衰竭對(duì)臨床結(jié)果的影響也沒有得到量化。因此，本研究旨在探索新發(fā)的HFrEF和HFmrEF之間合并AF的臨床特征和主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是否存在差異，以期為改善HFrEF和HFmrEF患者預(yù)后提供臨床依據(jù)與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)納入在2017年7月至2020年7月在宣城市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科首次確診為心力衰竭的患者, 且住院期間均已完善心臟超聲。HFrEF和HFmrEF嚴(yán)格按照2016 ESC指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。根據(jù)心臟超聲參數(shù)LVEF標(biāo)準(zhǔn)將心力衰竭進(jìn)行分類，分為HFrEF 100例、HFmrEF 93例。根據(jù)是否AF將HFrEF和HFmrEF患者分為Group 1：HFmrEF合并無AF組(n=35)；Group 2：HFrEF合并無AF組(n=59)；Group 3：HFmrEF合并AF組(n=58)；Group 4：HFrEF合并AF組(n=41)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及CHA2DS2-VASc評(píng)分 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者就診于我院并首次確診為HFrEF或HFmrEF，心功能分級(jí)(NHYA)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，住院期間完善心臟超聲檢查且LVEF<50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往診斷為心力衰竭，心臟起搏器術(shù)后狀態(tài)，合并急慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重肺、腦病，尿毒癥，高鉀血癥，妊娠，嚴(yán)重的感染或者惡性腫瘤，嚴(yán)重血小板低下，嚴(yán)重的凝血功能障礙，自身免疫系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重貧血，休克。CHA2DS2-VASc評(píng)分：根據(jù)患者是否有近期心力衰竭(1分)、高血壓(1分)、年齡≥75歲(2分)、糖尿病(1分)和血栓栓塞病史(卒中、TIA或非中樞性血栓栓塞)(2分)、血管疾病(1分)、年齡65～74歲(1分)和性別(女性)(1分)，最高積分為9分。

1.3方法 采集患者一般信息：年齡，性別，身高，體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)及體質(zhì)量均采用標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法由本院護(hù)士進(jìn)行測(cè)量。受試者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，所有已收集的血液樣本應(yīng)用美國(guó)貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，包括尿酸、肌酐、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol, HDL-C)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP)。血脂分析，腎功能以及NT-proBNP指標(biāo)的檢測(cè)均于本院檢驗(yàn)科完成。心臟超聲檢查采用美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)推薦的測(cè)量方法，于左心室長(zhǎng)軸面取質(zhì)量滿意的超聲圖像測(cè)定心臟指標(biāo)左心室舒張末前后徑(mm)以及左心房?jī)?nèi)徑(left heart atrium, LAD)(mm), 在心尖四腔窗位使用Simpson法測(cè)算LVEF，心排量(cardiac output，CO)計(jì)算：CO=每搏輸出量(stroke volume，SV) ×心率(次/min), 左心室縮短分?jǐn)?shù)(fractional shortening, FS)，左心室的收縮主要來自短軸方向上的縮短，在短軸方向上測(cè)量縮短率，F(xiàn)S=左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)-左室收縮末期內(nèi)徑(Left ventricular end contractile diameter，LVESD)，再除以LVEDD。

1.4隨訪 通過對(duì)患者進(jìn)行電話訪問或門診進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間(28.87±11.13)月。隨訪患者發(fā)生的主要心腦血管不良事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCEs)，主要包括：心源性死亡，心肌梗死，卒中，急性心力衰竭再入院。

2 結(jié) 果

2.14組基本資料比較 4組在性別、年齡、尿酸、LVEDD、LAD、FS、NT-proBNP、NHYA分級(jí)、利尿劑和β受體阻滯劑使用率和MACCEs發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，4組在其余指標(biāo)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.24組臨床不良事件的比較 共納入193例患者，其中26例失訪，失訪率13.5%，經(jīng)Kaplan-Meier檢驗(yàn)分析顯示(圖1)，4組遠(yuǎn)期MACCEs發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

圖1 4組3年MACCEs的Kaplan-Meier生存曲線

表1 4組基本資料比較

2.3影響MACCEs事件發(fā)生的Cox回歸分析 經(jīng)單因素Cox回歸分析顯示，NYHA分級(jí)、肌酐、NT-proBNP、FS、CHA2DS2-VASc 評(píng)分、HFrEF合并AF和HFmrEF合并AF對(duì)患者遠(yuǎn)期發(fā)生MACCEs均有影響(均P<0.05)，以單因素Cox回歸分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，患者的預(yù)后情況為因變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，NYHA分級(jí)(HR=1.814，95%CI=1.051～3.131)、NT-proBNP(HR=1.076，95%CI=1.033～1.120)、CHA2DS2-VASc 評(píng)分(HR=1.375，95%CI=1.022～1.851)和HFrEF合并AF(HR=5.822，95%CI=1.699～19.955)、 HFmrEF合并AF(HR=5.023，95%CI=1.565～16.118)對(duì)患者M(jìn)ACCEs的發(fā)生有影響(均P<0.05)，為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響MACCEs事件發(fā)生的Cox回歸分析

3 討 論

本研究分析了AF與新發(fā)的HFrEF以及HFmrEF臨床特點(diǎn)與臨床不良事件的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)糾正了影響患者預(yù)后的NYHA分級(jí)、NT-proBNP、CHA2DS2-VASc 評(píng)分因素后，無論是HFrEF抑或是HFmrEF合并AF都會(huì)增加患者發(fā)生MACCEs的風(fēng)險(xiǎn)。然而關(guān)于AF是否為心力衰竭患者發(fā)生MACCEs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，既往研究在這方面所得到的研究結(jié)果并不一致[7-10]。導(dǎo)致研究結(jié)果不同原因可能是由于其他影響患者預(yù)后的因素程度不同，以及研究對(duì)象為不同類型心力衰竭所致。需要強(qiáng)調(diào)的是，與無AF的患者相比，AF患者往往年齡更大，基礎(chǔ)病更重且合并癥更多，從而導(dǎo)致AF可能僅是一個(gè)病重患者病情嚴(yán)重程度標(biāo)志，而不作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明新發(fā)的HFrEF以及HFmrEF合并AF的患者相比無AF的患者M(jìn)ACCEs發(fā)生率更高(P<0.05)，提示合并AF的心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后更差。這也間接說明不管是新發(fā)的HFrEF抑或是新發(fā)HFmrEF，AF增加了心力衰竭患者遠(yuǎn)期發(fā)生MACCEs的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步進(jìn)行Cox回歸分析，糾正混雜因素后本研究表明，HFrEF合并AF、HFmrEF合并AF是患者遠(yuǎn)期發(fā)生MACCEs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，與既往結(jié)果一致[6]。由于AF的發(fā)作是心力衰竭患者病情不穩(wěn)定的反映。因此在臨床上心力衰竭的管理過程中應(yīng)注重關(guān)于AF的篩查并及時(shí)規(guī)范診治。

臨床上AF和心力衰竭兩者都有相同的危險(xiǎn)因素，如高血壓、缺血性心臟病、糖尿病、肥胖、動(dòng)脈硬化和年齡等[11]。AF可通過長(zhǎng)期心動(dòng)過速引起的心肌病進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭，使患者的死亡率增加2倍[12]。由于血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和長(zhǎng)期的神經(jīng)體液激活改變導(dǎo)致心房重構(gòu)，心力衰竭患者也容易發(fā)展為AF[3]。因此AF與心力衰竭相互影響，在臨床上常常合并存在。既往研究結(jié)果表明，NYHA Ⅱ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者的AF發(fā)病率為10%～25%，在NYHA Ⅳ級(jí)患者中AF發(fā)病率高達(dá)50%[3]。以色列心力衰竭住院患者AF對(duì)預(yù)后影響的研究(HFSIS)前瞻性納入2003年3～4月在以色列公立醫(yī)院住院心力衰竭患者4 102例。其中，AF患者1 360例(33.2%)，分別為陣發(fā)性AF 600例(44.1%)和慢性AF 562例(41.3%)。從住院期間至4年隨訪結(jié)束，AF患者的死亡率呈逐步升高趨勢(shì)，慢性AF人群表現(xiàn)尤為顯著，在調(diào)整協(xié)變量后，AF人群的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)為非AF人群的1.19倍。HFSIS研究結(jié)果證實(shí)，合并慢性AF患者的預(yù)后更差[13]，與本研究結(jié)果相符合。最近一項(xiàng)研究納入急性心力衰竭患者共5 625例，其中合并AF的患者為1 961例, 研究結(jié)果表明AF通過藥物復(fù)律或者電復(fù)律成功，心力衰竭再住院率和隨訪期間住院死亡率明顯降低，這也強(qiáng)調(diào)了急性心力衰竭合并AF患者恢復(fù)竇性心律的重要性[14]。因此在HFrEF或HFmrEF患者一旦合并AF，應(yīng)在重視心力衰竭的同時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)AF的管理，密切監(jiān)視血壓，心率以及心律，控制患者心室率，必要時(shí)可給予復(fù)律治療，以期改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究通過多元Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)NT-proBNP、CHA2DS2-VASc 評(píng)分、NYHA分級(jí)、合并AF是影響患者臨床不良事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。NT-proBNP作為臨床上被廣泛應(yīng)用的心力衰竭生物標(biāo)志物，其水平反映了心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以及室壁壓力，因此有助于心力衰竭患者的診斷及預(yù)后評(píng)估，NT-proBNP水平對(duì)于HFrEF或HFmrEF患者的預(yù)后判斷價(jià)值已經(jīng)得到了很好的驗(yàn)證[15-17]，與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果也進(jìn)一步論證了CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)于心力衰竭的患者臨床不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。Shuvy等[18]評(píng)估CHA2DS2-VASc評(píng)分在大型現(xiàn)實(shí)世界中慢性心力衰竭患者隊(duì)列中心血管預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，隊(duì)列包括7 106例心力衰竭患者，并隨訪患者的心臟相關(guān)住院和死亡情況，研究結(jié)果表明在校正其他重要預(yù)測(cè)因素后，通過Cox回歸分析，CHA2DS2-VASc評(píng)分的增加可以獨(dú)立預(yù)測(cè)生存率、死亡和心血管住院的復(fù)合終點(diǎn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)HFrEF和HFpEF都有預(yù)測(cè)價(jià)值, 與本研究結(jié)果一致。而NYHA分級(jí)作為心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)分層的基本工具，與患者預(yù)后密切相關(guān)[19-20]，本研究也進(jìn)一步說明NYHA分級(jí)是新發(fā)HFrEF和HFmrEF患者發(fā)生MACCEs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究也存在一些不足之處，首先，這是一項(xiàng)單中心觀察性回顧性研究，入選的患者樣本量較小，選擇偏差可能影響了結(jié)果；其次，本研究納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)限制了本研究結(jié)果的普遍性；第三，本研究根據(jù)入院記錄，心電圖以及動(dòng)態(tài)心電圖，采集患者AF病史，沒有AF的患者可能有未被診斷的陣發(fā)性AF，從而對(duì)本研究進(jìn)行了錯(cuò)誤的分組。鑒于AF和心力衰竭二者之間關(guān)系具有復(fù)雜性，AF能否成為不同類型心力衰竭患者發(fā)生臨床不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，仍需要多個(gè)心臟中心研究合作以進(jìn)一步來證實(shí)二者之間的因果關(guān)系。