張 怡，崔曉冉，楊曉紅

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 心內(nèi)六科，河北 石家莊 050000)

動脈粥樣硬化性心血管疾病目前仍是導致死亡的主要原因，在中國乃至全世界都有顯著增長[1]。動脈粥樣硬化是一種進行性疾病，其特征是脂質(zhì)和纖維成分在大動脈中積聚，進一步發(fā)展可能會導致血流受限，存在斑塊破裂的風險。單核細胞作為一種免疫細胞，參與動脈粥樣硬化的形成。單核細胞可分化為巨噬細胞，上調(diào)吞噬活性，導致脂質(zhì)堆積和泡沫細胞形成。這些細胞表達一系列炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶負責基質(zhì)降解，這可能與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)[2]。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可逆向轉(zhuǎn)運膽固醇，抑制單核細胞的遷移、活化及增殖，調(diào)節(jié)血管功能，有抗動脈粥樣硬化作用[3]。單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)作為一種新型炎性標志物，整合了機體炎癥狀態(tài)及抗炎能力，其被證實與多種心血管疾病相關(guān)。本文就MHR在多種心血管疾病中的研究進展進行綜述，以期為心血管疾病的危險分層及預后提供新思路。

1 MHR與冠狀動脈疾病

1.2MHR與支架內(nèi)再狹窄 支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是支架對治療部位的動脈壁造成機械損傷的結(jié)果[10]。其發(fā)病機制常與血管內(nèi)皮炎癥反應、血管外基質(zhì)重構(gòu)等相關(guān)[11]。Avci等[12]研究發(fā)現(xiàn)裸金屬支架治療后的STEMI患者ISR的發(fā)生與性別、支架長度、MHR相關(guān)，且是獨立有效的預測指標。另外，我國學者納入了214例的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，研究顯示，與無ISR的患者相比，ISR患者的術(shù)前MHR水平更高[13]。Logistic回歸分析顯示，分叉病變、血小板計數(shù)和MHR與ISR的發(fā)生顯著相關(guān)，多因素Cox回歸分析顯示，高水平的MHR是ISR的獨立危險因素，并且MHR在預測ISR方面具有良好的臨床價值。

1.3MHR與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象 冠狀動脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)的發(fā)生可能與內(nèi)皮功能障礙、炎癥、小血管病變、亞臨床動脈粥樣硬化、冠狀動脈解剖特性有關(guān)[14]。Canpolat等[15]對冠狀動脈造影正常的患者(CSFP組253例，對照組176例)進行回顧性了研究，結(jié)果顯示MHR與超敏C反應蛋白呈顯著正相關(guān)(r=0.352，P<0.01)，說明MHR與全身炎癥反應密切相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，MHR是CSFP的獨立危險因素(OR=1.24，95%CI：1.230-1.451，P<0.01)，且預測CSFP敏感性和特異性分別為75.9%和68.2%(AUC=0.755，95%CI：0.707-0.802)。

1.4MHR與冠狀動脈無復流 無復流現(xiàn)象(no-refiew phenmomeon，NRP)是指在無主要心外膜冠狀動脈阻塞或血流受限的情況下，冠狀動脈血流量急劇減少[16]。目前已經(jīng)提出了許多機制，如血栓碎片的遠端栓塞、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應、微血管痙攣等[17]。NRP是STEMI患者行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的嚴重并發(fā)癥[18]，增加了術(shù)后心律失常、心力衰竭、猝死等風險的發(fā)生。Balta等[19]的研究選取了600例STEMI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MHR是STEMI患者行直接PCI術(shù)后無復流的獨立預測因子。在一項納入了426例非STEMI患者的回顧性研究中[20]，分為慢血流/無復流組和正常血流組，結(jié)果顯示慢血流/無復流組MHR水平顯著高于正常血流組，Logistic回歸分析得出MHR、左心室射血分數(shù)、吸煙、血栓分級均是PCI術(shù)后慢血流/無復流的獨立預測因素。

2 MHR與高血壓

高血壓是心血管疾病的高危因素，炎癥和氧化應激導致的內(nèi)皮損傷對其發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。Aydin等[21]研究了原發(fā)性高血壓(primary hypertension，PHT)患者MHR與無癥狀器官損害(asymptomatic organ damage，AOD)的關(guān)系，研究選取了275例PHT患者和91例健康志愿者，結(jié)果顯示MHR與AOD指標(左室質(zhì)量指數(shù)、尿蛋白量、頸動脈內(nèi)膜中層厚度)呈正相關(guān)，且MHR是PHT患者發(fā)生無癥狀器官損害的獨立預測因素。Kaplan等[22]研究發(fā)現(xiàn)MHR可用于預測高血壓患者的終末器官損害，其中包括左心室肥厚、視網(wǎng)膜病變、蛋白尿，也可用于區(qū)分非勺型和勺型高血壓。頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)占到高血壓總?cè)巳旱?2%～15%[23]。Gembillo等[24]對214例慢性腎臟病合并高血壓患者進行回顧性研究，其中有72例診斷為RH，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RH組的MHR水平顯著高于非RH組，通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)MHR是RH的獨立危險因素。在ROC曲線中，MHR預測RH的最佳截點為10.11，其敏感性為87.50%，特異性為88.03%(AUC=0.937，95%CI：77.6-94.1)，但需要前瞻性研究來進一步來證實。高血壓患者常表現(xiàn)為左心房擴大，這是由于左心房壓力增加和炎癥所致[25]。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)MHR、年齡、性別是高血壓的獨立預測因素，MHR升高與高血壓和左心房容積指數(shù)增加有關(guān)[26]。這項結(jié)果支持了炎癥的存在，也說明了MHR對高血壓患者左心房擴大具有預測作用。

3 MHR與心房顫動

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是成人最常見的持續(xù)性心律失常，在弗雷明翰心臟研究的人群中，37%的患者在55歲以后發(fā)生了AF[27]。研究表明，炎癥參與心房基質(zhì)的改變，與AF的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[28]。急性心肌梗死后易并發(fā)AF，左心室舒張末期壓力升高、心房壓力增加、左心室功能急性惡化、心房缺血或梗死都可能導致AF的發(fā)生[29]。李虹敏等[30]的研究發(fā)現(xiàn) MHR是老年急性心肌梗死患者新發(fā)AF的獨立危險因素，有一定的預測價值。同樣，Ulus等[31]的研究也證實了MHR是老年急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI術(shù)后新發(fā)AF的獨立預測因子，ROC曲線分析顯示，預測新發(fā)AF的截點為15.87，其敏感性為75.9%，其特異性為65.0%(AUC=0.750，95%CI：0.698-0.798)。

目前導管消融術(shù)已廣泛應用于藥物療效欠佳的AF患者，但術(shù)后晚期復發(fā)率仍較高[32]。一項回顧性研究選取了行射頻消融術(shù)的陣發(fā)性AF患者125例，平均隨訪時間(25.1±12.0)個月，晚期復發(fā)的有47例，研究發(fā)現(xiàn)，在預測射頻消融術(shù)后晚期復發(fā)方面，MHR的預測價值與左心房內(nèi)徑相當，二者的ROC曲線下面積分別為0.712(95%CI: 0.618-0.806)和0.739(95%CI: 0.653-0.814)[33]。Canpolat等[34]研究發(fā)現(xiàn)MHR也是冷凍導管消融后AF復發(fā)的獨立危險因素。

外科手術(shù)也是治療AF的一種方式，標準的手術(shù)方法是迷宮手術(shù)[35]。然而，這通常需要與二尖瓣手術(shù)等其他心臟手術(shù)同時進行。基于射頻消融的迷宮Ⅳ手術(shù)被廣泛接受，為治療瓣膜病AF的有效方法。Adili等[36]回顧分析了131例持續(xù)性AF合并瓣膜病患者行射頻迷宮術(shù)后3個月的隨訪結(jié)果，有70例患者術(shù)后早期復發(fā)，結(jié)果顯示，MHR對AF早期復發(fā)具有顯著的預測價值，其敏感性為89%，特異性為54%。另外，有研究發(fā)現(xiàn)MHR對預測冠狀動脈旁路移植術(shù)后AF的發(fā)生也有一定的價值[37]。

4 MHR與心力衰竭

心力衰竭是各種心臟病的終末階段，神經(jīng)-體液-細胞因子過度激活是心力衰竭的重要病理生理機制，炎癥反應也參與其中。研究發(fā)現(xiàn)，約有25%的STEMI患者出現(xiàn)了心力衰竭[38]。在心肌損傷后數(shù)小時內(nèi)，單核細胞迅速從骨髓和脾臟轉(zhuǎn)移到血液，滲透到梗死區(qū)并參與炎癥反應[39]。因此，單核細胞是急性心肌梗死后心室重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)因子。HDL-C是一種公認的心血管保護因子，其特點是具有膽固醇逆向轉(zhuǎn)運活性以及強大的抗氧化和抗炎特性。研究表明，HDL-C可減少氧化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，阻止炎性細胞因子的分泌和釋放[40]，這些都有利于預防心力衰竭。周瓊等[41]選取了102例射血分數(shù)保留心力衰竭患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病患者MHR顯著升高且與 NT-proBNP水平密切相關(guān)，提示MHR可能對慢性心力衰竭有一定預測價值。

5 MHR與其他心血管相關(guān)疾病

5.1MHR與代謝綜合征 代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)是一種促炎和促血栓形成狀態(tài)，其特征是炎性細胞因子活性增加。它與慢性炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙所致的動脈粥樣硬化加速有關(guān)，并顯著增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[42]。研究表明，MetS的最常見發(fā)病機制為胰島素抵抗，其他可能的機制包括慢性炎癥和氧化應激[43]。Uslu等[44]研究選取了147名MetS患者和134名年齡和性別匹配的健康人，結(jié)果顯示，MetS患者的MHR水平顯著高于對照組，且MHR是MetS的獨立危險因素。因而MHR可能是評估MetS患者的疾病嚴重程度的一種有用的炎癥標志物。

5.2MHR與急性主動脈夾層 急性主動脈夾層(acute aortic dissection，AAD)是一種危及生命的主動脈急癥，據(jù)統(tǒng)計，每100萬人中大約有5～30例發(fā)病[45]。炎癥參與了AAD的形成，多種炎性細胞的募集和激活導致血管平滑肌細胞凋亡，從而使血管壁脆弱，進而導致主動脈擴張、剝離，甚至破裂[46]。有研究發(fā)現(xiàn)，AAD患者的MHR水平較健康對照組顯著升高，且MHR值與癥狀出現(xiàn)的時間呈正相關(guān)[45]。除了高血壓和冠心病病史外，MHR水平是AAD發(fā)生的獨立預測因子，當MHR為最佳界值時，預測AAD的敏感性為86.70%，特異性為93.60%。另有研究選取了637例接受手術(shù)治療的急性B型主動脈夾層患者，結(jié)果顯示，MHR與院內(nèi)死亡率(OR=2.11，95%CI：1.16-3.85)和遠期死亡率(HR=1.78，95%CI: 1.31-2.41)獨立相關(guān)[47]，提示MHR可能有助于識別院內(nèi)和遠期死亡率高風險的患者，作為臨床實踐中的風險評估工具。

5.3MHR與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種與睡眠相關(guān)的呼吸障礙，其特征是夜間發(fā)生部分或全部上氣道塌陷，導致呼吸暫停/低通氣，伴有間歇性低氧和短暫覺醒。OSAS與心血管疾病風險增加有關(guān)，這與交感系統(tǒng)激活、氧化應激增加及內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[48]。同樣，炎癥在OSAS的發(fā)病機制中也起著關(guān)鍵作用。間歇性的缺氧啟動炎癥反應，炎癥激活OSAS中的促炎細胞因子和黏附分子，進而導致內(nèi)皮功能障礙[49]。一項研究共納入246名高血壓患者(67名對照組、65名輕度、51名中度和63名重度OSAS)，分析高血壓患者MHR和OSAS之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，OSAS組的MHR顯著高于對照組，此外，重度OSAS組的MHR在所有組中最高[50]。Logistic回歸分析顯示，MHR是OSAS(OR=1.152，P<0.01)和重度OSAS(OR=1.142，P<0.01)的獨立預測因子。在ROC曲線分析中，預測OSAS和重度OSAS的MHR曲線下面積分別為0.634和0.660。因而MHR有望成為評估高血壓患者OSAS風險和嚴重程度的一個可用指標。

5.4MHR與急性缺血性腦卒中 急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)的典型臨床表現(xiàn)是局限于單個大腦動脈血管區(qū)域的神經(jīng)功能缺損的快速發(fā)作，顱內(nèi)動脈粥樣硬化是其重要病因。一項基于中國農(nóng)村人群的隊列研究分析了MHR與缺血性卒中患病率之間的關(guān)系，MHR水平最高的四分位數(shù)組發(fā)生缺血性卒中的風險(95%CI：1.045-2.524)是最低四分位數(shù)組的1.6倍，MHR與缺血性卒中的發(fā)病率之間存在相關(guān)性[51]。研究首次證明了MHR對中國農(nóng)村成年人缺血性卒中有重要的預測價值，其預測價值高于傳統(tǒng)的臨床風險因素，從而為缺血性卒中患者的風險分層提供了臨床依據(jù)。此研究還發(fā)現(xiàn)MHR與發(fā)生AIS后3個月內(nèi)的預后獨立相關(guān)(OR=2.58，95%CI=1.21-5.51)，因此MHR可能是AIS患者不良功能預后的重要獨立預測因子。

6 小結(jié)

綜上，MHR是一種反映炎癥狀態(tài)的新型標志物，與多種心血管疾病相關(guān)并對其發(fā)展、預后有預測價值。MHR不僅具有穩(wěn)定、高效等特點，還有經(jīng)濟、臨床易獲得等優(yōu)勢。一方面，MHR為心血管疾病的危險分層提供了依據(jù)，還為心血管疾病的預防提供了新思路。因此，臨床中應更加重視MHR的意義，我們期待有大規(guī)模、多中心的臨床試驗進一步探究其應用價值。