陶璃娜 鐘雪玉 鐘晶敏 曾天舒 袁莉 張皎月

患者，男，41歲，因“甲狀旁腺癌術(shù)后1年余，雙下肢疼痛2月余”于2020年1月7日在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科就診?；颊?018年1月因聲嘶、偶有嗆咳，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行甲狀腺彩超結(jié)果示左側(cè)葉下極可見一大小約2.9 cm×2.1 cm低回聲團(tuán)，形態(tài)不規(guī)則，向包膜外凸出，內(nèi)見細(xì)小強(qiáng)回聲光斑。同年2月行左側(cè)甲狀腺及腫物+峽部+右側(cè)部分甲狀腺+腫瘤周圍軟組織擴(kuò)大切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病檢示甲狀旁腺癌(PC)，術(shù)后監(jiān)測患者甲狀旁腺功能及血鈣水平呈一過性下降，對癥處理后血鈣正常。2019年1月患者再次出現(xiàn)左頸部包塊，漸進(jìn)性增大，質(zhì)地堅硬，表面不光滑，邊界不清，無壓痛。同年6月于我院行左側(cè)甲狀腺腫物切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病檢結(jié)果示侵襲性或轉(zhuǎn)移性PC(圖1、2)，術(shù)后血鈣及甲狀旁腺激素(PTH)水平逐漸下降(但均未恢復(fù)至正常水平)，出院后多次查血鈣水平波動于3.50～4.00 mmol/L(2.03～2.54 mmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，期間未予特殊處理?；颊咔昂髢纱问中g(shù)后第4～5天血鈣水平最低，分別為1.89 mmol/L和2.79 mmol/L，第1次手術(shù)后第1天PTH水平最低(<2.5 ng/L)，術(shù)后1周其水平逐漸上升。2019年11月患者出現(xiàn)雙下肢疼痛、乏力，后逐漸出現(xiàn)全身多處關(guān)節(jié)疼痛，伴反酸、噯氣、嘔吐、夜尿增多，偶有心悸、胸悶，多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鈣水平高(具體數(shù)值不詳)，為求進(jìn)一步治療，遂來我院就診?；颊呒韧鶡o特殊病史。體格檢查：T 36.5 ℃，P 80次/分，R 20次/分，Bp 110/64 mmHg，頸部左側(cè)原甲狀腺區(qū)可觸及一大小約2 cm×2 cm包塊，質(zhì)硬，無壓痛，邊界不清，移動度差，左鎖骨上區(qū)可觸及多個腫大淋巴結(jié)，四肢骨骼無畸形。實驗室檢查：血生化：AST 139 U/L(17～59 U/L)，堿性磷酸酶767 U/L(38～126 U/L)，肌酐133.5 μmol/L(58.0～110.0 μmol/L)，腎小球濾過率56.54 ml/min(90.00～120.00 ml/min)，尿酸663.8 μmol/L(208.0～506.0 μmol/L)，血鈣4.12 mmol/L，血鉀3.14 mmol/L(3.5～5.1 mmol/L)，血磷0.51 mmol/L(0.81～1.45 mmol/L)；紅細(xì)胞沉降率73 mm/h(<15 mm/h)；24小時尿電解質(zhì)示尿鈣37.22 mmol/24 h(2.50～7.50 mmol/24 h)，尿鉀110.0 mmol/24 h(25～100 mmol/24 h)，尿鎂9.86 mmol/24 h(3.0～5.0 mmo/24 h)；PTH 4 737.86 pg/ml(15.00～65.00 pg/ml)。腎臟B超檢查結(jié)果：雙腎實質(zhì)增強(qiáng)，雙腎小結(jié)石。全身骨發(fā)射單光子計算機(jī)斷層掃描儀(ECT)顯像結(jié)果：全身骨骼骨代謝輕度異常升高，考慮代謝性骨病可能。全身甲基異腈類化合物(99mTc-MIBI)顯像+CT融合結(jié)果：1.左葉甲狀腺區(qū)域軟組織結(jié)節(jié)MIBI顯像陽性，考慮PC復(fù)發(fā)可能；2.左側(cè)鎖骨上區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，MIBI顯像陰性，不除外腫瘤轉(zhuǎn)移可能(圖3)。氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)全身正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查結(jié)果：1.原左葉甲狀腺區(qū)軟組織密度影，代謝輕度增高，形態(tài)明顯增大，考慮PC復(fù)發(fā)可能性大；2.雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)，代謝不高，部分形態(tài)較前次形態(tài)稍增大；雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)(直徑約0.3～0.7 cm)，代謝不高，部分形態(tài)較前增大，部分為新發(fā)病灶，以上考慮轉(zhuǎn)移性病變可能性大；3.探測范圍內(nèi)大部分骨骼骨皮質(zhì)較毛糙，代謝對稱性異常增高，考慮為代謝性骨病改變(圖4)。診斷為復(fù)發(fā)性PC并肺部轉(zhuǎn)移，高鈣危象。住院期間給予大量補(bǔ)液、利尿、大劑量降鈣素(鮭魚降鈣素400 U/d)、西那卡塞、雙磷酸鹽等治療效果不佳；透析對血鈣水平下降的作用持續(xù)時間較短，不足24小時。患者因經(jīng)濟(jì)原因未能進(jìn)一步行手術(shù)或其他治療，要求出院。2020年7月電話隨訪，患者全身乏力，多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療，血鈣維持在3.0～3.5 mmol/L之間。

圖1 2019年6月患者左側(cè)甲狀腺腫物病理染色結(jié)果[A:PTH免疫組化染色陽性(×100);B:物蘇木素-尹紅(HE)染色結(jié)果：可見腫瘤細(xì)胞呈彌漫性生長，間以纖細(xì)的血管分隔，胞漿淡嗜酸性，可見核周空暈(×100)]

圖3 2020年1月患者全身99mTc-MIBI檢查結(jié)果：左葉甲狀腺區(qū)域可見顯像劑異常濃縮影，如箭頭所示

討 論

PC是一種罕見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，起源于甲狀旁腺的實質(zhì)細(xì)胞，發(fā)病率占全身腫瘤的0.05%，占原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者的0.5%～5.0%。PC復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。大多數(shù)復(fù)發(fā)患者發(fā)生在首次術(shù)后2～3年內(nèi)。PC缺乏特異生物學(xué)標(biāo)志物，所以常與甲狀旁腺瘤難以鑒別，除非已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，PC的診斷通常結(jié)合術(shù)中表現(xiàn)和術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果確診。目前PC診斷中最常用的影像學(xué)檢查為高分辨頸部超聲和核素顯像。超聲下甲狀旁腺區(qū)較大包塊直徑>15 mm、不均一低回聲、分葉狀輪廓、包塊深度/寬度≥1常提示PC[1]。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移及侵襲浸潤的特點是診斷PC的金標(biāo)準(zhǔn)。非編碼RNA包括微小核糖核酸(miRNA)和長鏈非編碼RNA(lncRNA)的異常表達(dá)可能參與了PC的發(fā)生[2]。lncRNAPVT1和GLIS2-AS1可能成為診斷PC的標(biāo)志物[3]。

PC首選外科手術(shù)治療，首次手術(shù)的完整切除對預(yù)后至關(guān)重要。PC連帶同側(cè)甲狀腺葉包括峽部整塊切除的根治手術(shù)是國際公認(rèn)的局限性PC手術(shù)方式。相對徹底地切除復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶可使血鈣水平維持正常數(shù)月至數(shù)年不等。據(jù)統(tǒng)計，從1984～2015年國內(nèi)共有61篇文獻(xiàn)報道了234例PC患者，共計手術(shù)329例次，平均每例1.41次，91例復(fù)發(fā)患者中再次手術(shù)的有效率為70.77%，術(shù)后復(fù)發(fā)再次手術(shù)能延長患者的生存時間[4]。針對患者的內(nèi)科治療可分為3個部分：(1)手術(shù)前，治療目標(biāo)是降低和穩(wěn)定血鈣水平，為手術(shù)創(chuàng)造條件，當(dāng)然也需針對已有的并發(fā)癥(腎臟、消化系統(tǒng)、骨骼等)進(jìn)行治療；(2)手術(shù)后，近期治療目標(biāo)是處理好術(shù)后骨饑餓綜合征，預(yù)防嚴(yán)重低鈣血癥及其并發(fā)癥的發(fā)生；遠(yuǎn)期治療目標(biāo)主要是保護(hù)骨骼，修復(fù)已有的骨骼損傷；(3)針對復(fù)發(fā)后的高鈣血癥進(jìn)行藥物治療等[5]。臨床上所用的降血鈣藥物作用療效通常持續(xù)較短，如膦酸鹽、降鈣素、糖皮質(zhì)激素等。鈣敏感受體拮抗劑西那卡塞可作用于甲狀旁腺細(xì)胞表面的鈣受體，抑制甲狀旁腺素的合成和分泌，從而降低血清PTH濃度。地諾單抗是一種全人單克隆抗體，針對核因子κB受體活化因子配基(RANKL)的破骨細(xì)胞中樞刺激器活動，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，可用于雙膦酸鹽抵抗或禁用的高鈣血癥，對于因各種原因未能行手術(shù)治療的患者仍有以下方法可嘗試。應(yīng)用PTH肽免疫療法，阻斷B細(xì)胞對人PTH的耐受性，產(chǎn)生抗PTH的抗體，促進(jìn)血清PTH和鈣水平持續(xù)下降，此療法可用于多種內(nèi)分泌腫瘤以控制激素生成過多。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮注射無水酒精或微波消融也是一種姑息治療方法。PC對放化療不敏感，但部分研究報道PC首次手術(shù)后給予40～70 Gy的劑量放療，可使術(shù)后復(fù)發(fā)率下降[6]。對于一部分頑固性或腎功能不全的高鈣危重患者，可考慮選用低鈣或無鈣透析液進(jìn)行腹膜透析或血液透析，可迅速降低血鈣水平。有研究證實采用血液灌流(HP)凈化方法后PTH水平顯著下降[7]。

本例患者因持續(xù)高血鈣及高PTH水平懷疑PC復(fù)發(fā)，甲狀旁腺99mTc-MIBI掃描后更加明確診斷。PET-CT結(jié)果顯示患者已出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的資料顯示PC的10年生存率為49%，局部復(fù)發(fā)后的生存期為6年、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的生存期為4.5年。因此，此類患者應(yīng)注意監(jiān)測癌癥復(fù)發(fā)可能，盡早行手術(shù)治療，避免出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)機(jī)會。