周瑩 白文學(xué) 岳俊卿 張圣丁 謝敏

病例1，男，25歲，因“口腔膿腫7個月、體檢發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)3個月”于2020年9月2日收入我院。患者7個月前自行用工具拔除齲齒，未成功，后該齲齒旁牙齦形成一包塊，伴紅腫、疼痛，患者自行用工具挑破，后該處反復(fù)紅腫，但未至醫(yī)院處理。3個月前至我院口腔科檢查，行新型冠狀病毒篩查過程中，2020年5月15日胸部CT檢查提示：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，部分空洞形成(圖1A)?；颊邿o咳嗽、咳痰、發(fā)熱等不適，未予處理。于1周前再次來我院口腔科復(fù)診，2020年8月22日復(fù)查胸部CT提示：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，部分空洞形成，較前部分病灶縮小，部分病灶增大，部分病灶新增空洞(圖1B)?；颊呷詿o發(fā)熱、咳嗽，咳痰，胸悶、胸痛等癥狀，門診以“雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)待查”收入我科。起病以來，患者精神、食欲可，大小便正常，體力、體重?zé)o明顯變化。既往史、家族史無特殊。體格檢查：右側(cè)磨牙內(nèi)側(cè)上顎可見一紅腫包塊，大小約2 cm×2 cm；頸部淋巴結(jié)無腫大；雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；心臟及腹部體格檢查未及異常；四肢關(guān)節(jié)無畸形、紅腫，雙下肢無紅腫。實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細胞沉降率、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、肺癌標(biāo)志物均正常，血結(jié)核桿菌感染T細胞斑點試驗(T-SPOT)結(jié)果陰性?？怪行粤＜毎麧{抗體(ANCA)、(1,3)-β-D葡聚糖試驗(G試驗)、半乳甘露聚糖試驗(GM試驗)、HIV抗體、血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。心臟超聲檢查未見明顯異常。支氣管鏡檢查示：雙側(cè)支氣管可見范圍(段及亞段)未見明顯異常。支氣管肺泡灌洗液結(jié)核GeneXpert、細菌培養(yǎng)、GM試驗結(jié)果均為陰性。支氣管肺泡灌洗液送檢宏基因組新一代測序(mNGS)結(jié)果示：惠普爾養(yǎng)障體(TW)。初步診斷為惠普爾病患者(WD)。予磺胺甲噁唑治療后，分別于2020年10月12日(圖1C)和2020年11月11日(圖1D)復(fù)查胸部CT顯示病灶明顯好轉(zhuǎn)。

圖1 病例1胸部CT檢查結(jié)果(A:2020年5月15日；B:2020年8月22日；C:2020年10月12日；D:2020年11月11日)

病例2，男，39歲，因“左胸疼痛不適1個月”于2020年9月7日收入我院。患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)上胸部疼痛不適，持續(xù)數(shù)十分鐘伴出汗，無畏寒、發(fā)熱，無咳嗽、咳痰、咯血，無心悸、呼吸困難，無腹痛、腹瀉，無頭暈、頭痛等不適。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺部CT檢查提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，建議進一步治療。遂來我院就診，門診以“肺部結(jié)節(jié)待查”于2020年9月7日收入我院。起病以來，患者精神、食欲可，大小便正常，體力、體重?zé)o明顯變化。既往史、家族史無特殊。體格檢查：全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，未聞明顯干濕啰音。實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細胞沉降率、肺癌標(biāo)志物均正常，血T-SPOT無反應(yīng)性。G試驗、GM試驗、HIV抗體、血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。心臟超聲未見明顯異常。2020年9月7日PET/CT檢查示：1.右肺、左肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)、結(jié)片及空洞影，部分伴鄰近胸膜增厚，部分代謝增高，考慮為感染性病變可能；2.雙側(cè)頸部、縱隔淋巴結(jié)增多，部分稍大，代謝無增高，左肺散在纖維灶。予以抗感染(左氧氟沙星)治療9天后，患者于2020年9月16日復(fù)查胸部增強CT示：雙肺多發(fā)結(jié)片灶，部分病灶內(nèi)見小空泡，較前無明顯變化(圖2)。支氣管鏡檢查示：雙側(cè)支氣管可見范圍(段及亞段)未見明顯異常。支氣管肺泡灌洗液結(jié)核GeneXpert、細菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、GM試驗均為陰性。將支氣管肺泡灌洗液送檢mNGS提示：TW。經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理檢查示：(左側(cè)肺組織)鏡下見局部區(qū)域呈機化性肺炎改變。初步診斷為WD。予以磺胺甲噁唑治療后，患者于2020年10月21日復(fù)查胸部CT提示病灶明顯好轉(zhuǎn)(圖3)。

圖2 2020年9月16日病例2胸部增強CT檢查結(jié)果

討 論

WD是一種罕見的由TW導(dǎo)致的慢性復(fù)發(fā)性系統(tǒng)性疾病，好發(fā)于中年男性，臨床癥狀多樣，常見表現(xiàn)包括腹瀉、體重下降、腹痛、關(guān)節(jié)痛等[1]。TW是一種革蘭染色陽性的桿狀細菌，廣泛分布于外界環(huán)境中[2]。在歐洲和非洲的無癥狀感染者的糞便及美國患者的胃部抽吸液中均發(fā)現(xiàn)該類細菌，提示感染的基因易感性[3]。WD與人類白細胞抗原(HLA)等位基因DRB1*13和DQB1*06的相關(guān)性支持了這一觀點[4]。盡管診斷技術(shù)有所進步，對TW感染的認識也有所提高，但癥狀的千變?nèi)f化和發(fā)病的罕見性仍給診斷和治療帶來持續(xù)挑戰(zhàn)。

我院診斷的2例WD患者均為中青年男性，臨床表現(xiàn)無特異性，呈亞急性或慢性起病。病例1為體檢時發(fā)現(xiàn)，病例2發(fā)病時主要表現(xiàn)為胸痛伴多汗。從癥狀出現(xiàn)到明確診斷耗時較長，病例1有7個月，而病例2有1.5個月。兩者均以肺部受累為主要表現(xiàn)，無明顯腹瀉、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等其他臨床表現(xiàn)。胸部影像學(xué)檢查的特點為肺部可見大小不等的實性結(jié)節(jié)，部分伴空洞，病灶多位于雙肺外帶。診斷主要通過支氣管鏡肺泡灌洗液送檢mNGS檢測結(jié)果提示TW。予以磺胺甲噁唑治療后，肺部病灶均有明顯好轉(zhuǎn)。

WD的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，可能包括許多癥狀和體征，最常見的臨床癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、體重減輕及腹瀉、腹痛等[5]。也有報道認為該病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)十分常見，包括腦膜炎、意識障礙、癡呆、記憶障礙、腦病、癲癇、共濟失調(diào)、感覺異常、眩暈、復(fù)視、近端肌無力、眼-咀嚼肌節(jié)律性運動或外周神經(jīng)病、面癱，還有部分患者合并有精神癥狀(抑郁或人格改變)[6-7]。有文獻認為肺部病變罕見，也有報道發(fā)現(xiàn)約1/3的患者累及肺部，包括肺炎、胸腔積液、阻塞性肺病、肉芽腫和慢性咳嗽[8]。其他的臨床表現(xiàn)包括心內(nèi)膜炎、淋巴結(jié)腫大、菌血癥、葡萄膜炎、眼內(nèi)炎、慢性肝炎、肌炎、骨炎及軟骨炎等[9]。平均每例WD患者有3.6個系統(tǒng)受到影響[5-6]。

WD患者的實驗室檢查結(jié)果也無特異性，最常見的異常為貧血，48%的患者紅細胞沉降率升高，82%的患者C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，54%的患者有低白蛋白血癥[6]。TW感染患者消化內(nèi)鏡結(jié)果不具有特異性，可從正常外觀到絨毛擴張、淋巴管異常、水腫及十二指腸炎，還可見到絨毛萎縮[6]。病理組織學(xué)可檢測到十二指腸固有層或其他累及組織中含有大量過碘酸雪夫氏染色(PAS)陽性顆粒的典型泡沫巨噬細胞[5]。

2021年有研究將確診的WD定義為[5]：(1)PAS陽性巨噬細胞；(2)活檢或組織學(xué)樣本有相關(guān)的組織學(xué)異常且TW聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)陽性；(3)無菌組織中TW特異性PCR陽性，即使無組織學(xué)(腦脊液、血液、淋巴結(jié)、心臟組織、眼前房)異常。滿足上述3條中的1條即可確診。擬診WD定義為臨床和組織學(xué)特征提示W(wǎng)D，糞便和(或)唾液的TW PCR陽性[5]。無癥狀攜帶者包括糞便和(或)唾液TW PCR陽性的所有患者，且無WD的臨床特征。

大部分WD患者通過局部組織或無菌體液進行PCR檢測確診。而此處檢查大部分為有創(chuàng)性，不利于臨床篩查。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)采用PCR方法同時檢測糞便和唾液中的TW是一種很有用的篩查方法[5,10]?？紤]到WD表現(xiàn)的多種多樣，檢查可能包括眼科、肺部、關(guān)節(jié)檢查或食管胃十二指腸鏡活檢等。

目前大部分患者采用兩種抗感染治療方案：(1)頭孢曲松鈉續(xù)以甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(TMP-SMX)；(2)羥氯喹+多西環(huán)素。大部分WD患者在抗感染治療后均有良好的效果。攜帶者無需治療[5]。有研究表明，PCR檢測結(jié)果在WD患者初始治療1～4周可變?yōu)殛幮訹11]。WD的臨床表現(xiàn)如關(guān)節(jié)痛、腹瀉、淋巴結(jié)腫大等在使用抗生素治療后?？裳杆倬徑狻ｋm然大部分WD患者可成功治愈，但終生都有復(fù)發(fā)的可能。目前尚無研究驗證抗生素治療的最佳時間。WD的復(fù)發(fā)和再感染可在停用抗生素早期出現(xiàn)，但也可能在停止治療多年后出現(xiàn)[2,12]。

WD在臨床中十分罕見，由于其臨床異質(zhì)性、病原體難以檢測，因此常被誤診或延遲診斷。隨著對WD的深入研究及診斷技術(shù)的進步，目前被診斷WD的患者數(shù)量逐漸增多，診斷時間也逐漸縮短。但WD的傳播途徑、發(fā)病機制及基因易感性仍不清楚，需將來進一步研究，盡可能找到更簡便、特異的方法進行診斷，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，達到預(yù)防和控制WD的目的。