魯申奧 陳艷 靳江 郭虹 張英劍 劉曉敏

肝硬化為肝臟疾病的終末階段，當(dāng)肝硬化進(jìn)展至失代償期時，多數(shù)肝硬化患者除嚴(yán)重肝功能損傷及常見并發(fā)癥外可出現(xiàn)一個或多個胃腸道癥狀[1]。目前國內(nèi)外對于肝硬化肝功能受損與胃腸功能障礙間關(guān)系的相關(guān)研究報道結(jié)論不一。本研究通過回顧性分析肝硬化患者胃腸激素水平的變化與消化道癥狀積分，探討肝硬化患者胃腸功能紊亂與肝硬化程度的關(guān)系。

對象與方法

1.對象：選取2014年10月～2015年8月我科收治的肝硬化患者95例為肝硬化組，其中男66例，女29例，年齡20～75歲，平均年齡(53.31±12.76)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際肝病協(xié)會制定的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》和《慢性丙型病毒性肝炎防治指南》中肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)符合2010年《酒精性肝病診療指南》[3]中關(guān)于酒精性肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)消化道潰瘍、幽門梗阻、既往消化道手術(shù)史；(2)特殊原因引起的胃及十二指腸疾??；(3)妊娠期、哺乳期；(4)精神分裂癥或不能配合檢查及治療；(5)內(nèi)分泌疾病；(6)合并惡性腫瘤；(7)合并多器官功能衰竭。按照Child-Pugh肝功能分級表[4]，再將肝硬化組患者分為肝功能A級組(45例)、肝功能B級組(23例)、肝功能C級組(27例)。納入同期我院健康體檢者40例作為對照組(NC組)，其中男25例，女15例，年齡23～70歲，平均年齡(50.58±11.41)歲。肝硬化組與NC組受試者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有受試者7天內(nèi)均未服用影響胃腸動力或胃酸分泌藥物。本研究已通過我院倫理委員會批準(zhǔn)。

2.方法：對肝硬化組患者進(jìn)行Child-Pugh肝功能分級、消化道癥狀積分評定，對所有受試者行胃腸激素水平測定。消化道癥狀積分評定參照LIFE評分[5]，結(jié)合臨床癥狀，按無、輕、中、重4個程度，分別給予0～3分的評分，而后將各項(xiàng)評分相加為總分。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELLSA)檢測血清胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)及血管活性腸肽(VIP)水平。

結(jié) 果

1.肝硬化組與NC組受試者血清GAS、VIP及MTL水平比較：肝硬化組患者血清GAS、VIP水平均明顯高于NC組，MTL水平低于NC組(P<0.05)。見表1。

表1 肝硬化組與NC組受試者血清GAS、MTL及VIP水平比較

2.不同肝功能分級組與NC組受試者血清GAS、VIP及MTL水平比較：肝功能C級組患者血清GAS、VIP水平均高于肝功能A級組、B級組及NC組，但血清MTL水平均低于肝功能A級組及NC組(P<0.05)。不同肝功能分級的3組患者血清GAS水平均高于NC組，血清MIL水平均低于NC組，肝功能B級組、C級組患者血清VIP水平均高于NC組(P<0.05)。見表2。

表2 不同肝功能分級組及NC組血清GAS、MTL及VIP水平比較

3.不同肝功能分級組患者消化道癥狀積分比較：肝功能A級組、B級組、C級組患者消化道癥狀積分依次上升，分別為(1.71±1.41)分、(3.13±1.71)分、(7.96±1.89)分，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

4.肝硬化患者消化道癥狀積分、Child-Pugh肝功能分級與胃腸激素水平的相關(guān)分析：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，肝硬化患者消化道癥狀積分、Child-Pugh肝功能分級與血清GAS、VIP水平呈正相關(guān)，與血清MTL水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。肝硬化患者Child-Pugh肝功能分級與消化道癥狀積分呈正相關(guān)(r=0.837，P<0.001)。

表3 肝硬化患者消化道癥狀積分、Child-Pugh肝功能分級與胃腸激素水平的相關(guān)性分析

討 論

隨著疾病的進(jìn)展，肝硬化患者除肝損害癥狀逐漸加重外，通常伴隨著其他系統(tǒng)或器官的諸多并發(fā)癥。據(jù)目前研究表明，約80%的肝硬化患者伴1個或多個胃腸道的癥狀，其中44%的患者出現(xiàn)腹脹，21%出現(xiàn)腹痛，28%出現(xiàn)腹瀉，7%出現(xiàn)便秘[1]。研究表明肝硬化患者出現(xiàn)胃腸功能障礙可能與胃腸激素分泌異常相關(guān)，胃腸道的嚴(yán)重癥狀與肝臟疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[6]。同時部分研究認(rèn)為，胃腸動力障礙不僅是肝硬化的常見并發(fā)癥，同時也是導(dǎo)致肝硬化肝損害程度加重進(jìn)展的重要原因之一[7]。

胃腸道系統(tǒng)由神經(jīng)和體液因素共同參與、相互作用，其中體液調(diào)節(jié)在胃腸道運(yùn)動的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。肝臟作為胃腸激素滅活的主要代謝器官及部分胃腸激素的靶器官，在胃腸激素的代謝中起著重要作用。因此肝硬化時肝功能受損，肝臟生物轉(zhuǎn)化能力降低，導(dǎo)致患者血漿胃腸激素變化，進(jìn)一步對機(jī)體產(chǎn)生影響，進(jìn)而表現(xiàn)為肝硬化患者胃腸道動力異常。國內(nèi)外多數(shù)研究表明，肝硬化患者普遍存在以胃排空障礙、反流性食管炎為主要臨床表現(xiàn)的胃腸道運(yùn)動功能紊亂癥狀[8]。生理狀態(tài)下GAS具有促進(jìn)消化液分泌、收縮食管胃括約肌、胃及小腸平滑肌、膽囊平滑肌、促進(jìn)胃腸道排空等作用。VIP主要生理功能是舒張胃腸道平滑肌,包括食管括約肌、胃的容受性擴(kuò)張及肛門內(nèi)括約肌的松弛等，進(jìn)而導(dǎo)致胃排空延緩、抑制小腸的運(yùn)動，同時也可抑制胃液分泌；而食管下括約肌松弛、食管抗反流屏障功能障礙是造成胃食管反流病的主要發(fā)病機(jī)制。本研究顯示，肝硬化組患者血清GAS、VIP水平較NC組明顯升高，且隨著Child-Pugh肝功能分級上升而升高，說明肝硬化患者血清GAS、VIP水平升高程度與肝功能損害程度相關(guān)；肝硬化患者消化道癥狀積分與血清GAS、VIP水平呈正相關(guān)，進(jìn)一步證明隨著肝功能的逐漸惡化，肝硬化患者消化道癥狀逐漸加重。MTL具有促進(jìn)胃腸排空的功能，本研究顯示肝硬化患者消化道癥狀積分、Child-Pugh肝功能分級與血清MIL水平呈負(fù)相關(guān)，與多數(shù)研究結(jié)果一致[9]，考慮肝硬化患者出現(xiàn)的以胃腸排空能力減弱為主要表現(xiàn)的消化道功能障礙與血清MTL水平降低有關(guān)。但也有部分研究顯示，肝硬化時血清MTL水平較正常對照組明顯升高，考慮主要與胃動素受體的變化相關(guān)[10]。

目前國內(nèi)外多項(xiàng)關(guān)于肝硬化胃腸激素水平變化及胃腸功能障礙的相關(guān)性研究均對其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行相應(yīng)探討[11]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，肝硬化患者胃腸激素水平變化機(jī)制主要包括[12]：(1)肝功能受損時，肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用減弱；(2)胃腸激素受體數(shù)量減少、變性、敏感度減低；(3)肝硬化時胃腸激素的代償能力升高；(4)肝-腎綜合征導(dǎo)致肝腎清除毒素能力減弱，從而使胃腸激素代謝減少；(5)門脈高壓側(cè)枝循環(huán)的開放導(dǎo)致部分胃腸激素不經(jīng)代謝直接進(jìn)入血液循環(huán)。肝硬化失代償期出現(xiàn)門靜脈高壓導(dǎo)致胃腸道黏膜、血管、屏障結(jié)構(gòu)及神經(jīng)體液因素出現(xiàn)改變，使得胃腸道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，對胃腸功能造成影響。肝硬化患者的胃腸動力障礙導(dǎo)致機(jī)體長期處于營養(yǎng)不良的狀態(tài)，不僅影響肝功能修復(fù)，且可加重肝功能損害。

肝硬化患者的胃腸功能障礙與功能性胃腸病(FGID)患者胃腸動力異常的臨床表現(xiàn)相似，如均可出現(xiàn)反酸、惡心、嘔吐、上腹飽脹不適、腹痛、腹瀉、便秘等為表現(xiàn)的臨床癥狀。但FGID的胃腸動力異常主要由精神心理因素導(dǎo)致且不存在器質(zhì)性疾病，而肝硬化患者以食管動力異常及胃排空障礙等為主要表現(xiàn)的胃腸功能障礙與自主神經(jīng)病變、胃腸激素紊亂及門脈高壓相關(guān)的器質(zhì)性胃腸結(jié)構(gòu)改變等因素密切相關(guān)，與FGID食管動力異常與內(nèi)臟高敏感繼發(fā)的食管蠕動所致病變發(fā)生機(jī)制顯著不同。但相關(guān)研究顯示包括內(nèi)臟高敏感、腸道菌群改變、免疫功能紊亂等在內(nèi)的多種因素在兩種疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[13]。

綜上所述，肝硬化患者胃腸激素水平紊亂導(dǎo)致胃腸道功能障礙，并與肝臟功能受損程度存在顯著正相關(guān)，即肝臟損害越重，胃腸道癥狀表現(xiàn)越明顯，消化道積分越高。本研究僅探討了肝硬化患者空腹血清胃腸激素水平、消化道癥狀積分與肝硬化程度的關(guān)系，包括肝硬化時胃腸道結(jié)構(gòu)器質(zhì)性改變、免疫屏障受損、炎性介質(zhì)的釋放、菌群失調(diào)、合并幽門螺桿菌感染、胃腸道吸收障礙及其他胃腸激素的異常分泌等多種因素對肝硬化患者胃腸功能障礙的影響均未展開討論；相關(guān)影響及機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究探討、證實(shí)。