任泓沁 趙倩 楊文 姜姣 付愛雙 戈艷蕾

1華北理工大學臨床醫(yī)學院 河北唐山 063000；2華北理工大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是一種機會致病革蘭氏陰性菌，分為經(jīng)典肺炎克雷伯菌(Classic Klebsiella pneumoniae，cKP)和高毒力肺炎克雷伯菌(Hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP)。cKP容易感染免疫功能低下者或免疫缺陷者，而hvKP可感染年輕健康個體，并且引起肝、肺、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血流的共感染[1]。hvKP可通過質(zhì)粒獲得碳青霉烯類抗生素的耐藥基因，導致產(chǎn)生耐碳青霉烯類高毒力肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae，CR-hvKP)[2]。我院收治CR-hvKP致多發(fā)膿腫1例，現(xiàn)報告如下。

1 病歷報告

患者，男，40歲，既往2型糖尿病史。于2021年9月2日出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴呼吸困難。9月4日感右側(cè)前后胸疼痛，伴發(fā)熱，畏寒、寒戰(zhàn)。9月5日于我院就診，入院時患者咳嗽、咳痰，伴有間斷性胸痛。查體：體溫(T)37.3℃，脈搏(P)98次/min，呼吸(R)21次/min，血壓(BP)102/73mmHg，兩肺可聞及散在干濕性啰音。查胸部CT提示兩肺多發(fā)片狀高密度影及結(jié)節(jié)樣密度增高影，為炎性病變，見圖1a。血常規(guī)：血小板(PLT)明顯低于正常，余大致正常；生化：白蛋白(ALB)明顯降低；降鈣素原(PCT)明顯升高；血氣分析提示呼吸功能障礙。入院后給予比阿培南聯(lián)合莫西沙星抗感染等綜合治療。

9月6日患者病情呈進行性加重，查胸部+腹部+顱腦CT檢查提示：①兩肺多發(fā)片狀高密度影及結(jié)節(jié)樣密度增高影，與入院時胸部CT相比未見明顯改變；②肝左葉類圓形低密度影；③顱腦未見異常。尿常規(guī)提示：葡萄糖，酮體。血氣分析結(jié)果較入院時稍好轉(zhuǎn)。 9月7日患者出現(xiàn)意識障礙，進行對癥治療后查血常規(guī)：白細胞(WBC)12.1×109/L，PLT 20×109/L，中性粒細胞(NE)9.05×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)>200mg/L；血沉(ESR)80mm/h；血清淀粉樣蛋白A(SAA)>300mg/L；血細胞分類提示：部分中性粒細胞胞漿可見中毒顆粒及空泡。

9月8日患者病情繼續(xù)加重，行氣管插管呼吸機輔助通氣后出現(xiàn)感染性休克。給予患者靜脈鎮(zhèn)靜后行床旁纖維支氣管鏡檢查，提示支氣管黏膜充血水腫，經(jīng)肺泡灌洗及痰病原基因檢測(NGS)提示為肺炎克雷伯菌，且既往多次痰培養(yǎng)可見肺炎克雷伯菌及白色念珠菌，加用抗真菌藥物治療后病情未見明顯好轉(zhuǎn)。

9月9日轉(zhuǎn)至外院治療，根據(jù)我院NGS結(jié)果給予美羅培南聯(lián)合氟康唑繼續(xù)抗感染。并完善各項檢查：血氣分析未見明顯異常，生化：ALB 28g/L，N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)11079pg/mL。腰椎穿刺及腦脊液檢查：腰椎穿刺壓力230mmHg；腦脊液常規(guī)：無色透明，細胞總數(shù)28×106/L，WBC總數(shù)8×106/L；腦脊液生化未見明顯異常；腦脊液細胞學檢查：WBC 800/0.5mL。9月14日胸腹部CT提示：①雙側(cè)胸腔積液伴雙下肺局部肺組織受壓膨脹不全，余雙肺野多發(fā)不規(guī)則厚壁空洞及斑片實變影，肺部病變較前加重，見圖1b；②肝左葉類圓形低密度影。行床旁右側(cè)胸腔穿刺引流術(shù)，胸腔積液常規(guī)提示：紅色混濁，細胞總數(shù)257603×106/L，WBC總數(shù)800×106/L，單核細胞(Mon)60.7%，黎氏試驗陽性；胸腔積液病原學檢查為陰性。9月11～16日患者每日均有發(fā)熱，體溫最高38.0℃。多次痰培養(yǎng)及藥敏試驗提示為肺炎克雷伯菌且對碳青霉烯類藥物耐藥。結(jié)合藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素繼續(xù)治療。9月21日復查胸部CT提示肺部病變較前好轉(zhuǎn)。9月24日肝臟超聲提示肝左葉可見中低回聲，考慮肝左葉肝膿腫，見圖2a；顱腦核磁共振提示右側(cè)側(cè)腦室前角腦膿腫。多次血管彩色超聲檢查提示多發(fā)深靜脈血栓及肌間血栓。

9月29日患者再次入我院治療，仍咳嗽、咳痰。結(jié)合外院痰培養(yǎng)及藥敏試驗，給予患者替加環(huán)素、依替米星及復方磺胺甲噁唑抗感染。9月30日查胸部+腹部+顱腦CT提示：①雙肺多發(fā)炎性病變及肺膿腫較前吸收，右側(cè)胸腔積液，肺部病變較前吸收，見圖1c；②肝左葉肝膿腫，見圖2b；③顱腦未見異常。10月6日查顱腦核磁共振提示右側(cè)額葉異常信號，病變內(nèi)部異常強化。患者住院期間感染指標一直處于升高狀態(tài)，繼續(xù)抗感染治療。10月14日查胸部+腹部+顱腦CT與9月30日CT結(jié)果相比提示：①兩肺多發(fā)炎性病變較前縮小，部分空洞較前顯示不清，右側(cè)胸腔積液較前減少，肺部病變較前好轉(zhuǎn)，見圖1d；②肝左葉類圓形低密度影較前縮小，肝膿腫較前吸收，見圖2c；③顱腦未見異常。影像學結(jié)果提示抗感染治療有效，患者病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)抗感染治療后于10月20日出院。11月10日患者于我院門診復查胸部CT提示兩肺多發(fā)片狀高密度影及結(jié)節(jié)樣密度增高影較前減少，膿腫較前吸收，肺部病變繼續(xù)好轉(zhuǎn)，見圖1e。

圖1 胸部CT變化

圖2 肝膿腫超聲及CT檢查

2 討論

本例除2型糖尿病外無其他基礎(chǔ)疾病，但未規(guī)范監(jiān)測血糖及應(yīng)用藥物治療，院外發(fā)病后病情迅速進展，出現(xiàn)神志改變、胸痛、呼吸困難伴血小板減少及呼吸衰竭，行呼吸機輔助通氣后出現(xiàn)全身多發(fā)膿腫(肺膿腫、肝膿腫、腦膿腫)，期間超聲提示多發(fā)深靜脈血栓及肌間血栓，病情嚴重，進展迅速。住院期間檢查結(jié)果提示該患者為肺炎克雷伯菌感染。周馨等[3]發(fā)現(xiàn)10例hvKP感染者中5例存在糖尿病史；有研究[4-5]指出糖尿病是hvKP感染常見的危險因素之一，可能與以下原因有關(guān)：①糖尿病患者對糖的利用減少；②NE殺傷力降低；③為細胞提供的能量減少；④體內(nèi)的高糖環(huán)境有利于細菌生長；⑤超氧化物生成減少和血管內(nèi)皮細胞遷移受損。本例有2型糖尿病史，根據(jù)cKP與hvKP的感染特點，應(yīng)考慮是否為hvKP感染。有研究[6]指出hvKP可導致人群發(fā)生嚴重的社區(qū)獲得性感染，也可導致轉(zhuǎn)移性感染，受感染患者出現(xiàn)多個感染部位和/或隨后發(fā)生轉(zhuǎn)移性傳播，其中最典型的是無膽道疾病的肝膿腫。侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫綜合征(invasive Klebsiella pneumoniae liver abscess syndrome，IKLAS)是指在肺炎克雷伯菌引起肝膿腫的基礎(chǔ)上同時出現(xiàn)肝外遷徙性感染灶如肺膿腫、眼內(nèi)炎等，其臨床表現(xiàn)多種多樣，起病相對隱匿且病情危重，準確診斷、及時治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。近年來，我國肺炎克雷伯菌感染引起的IKLAS呈上升趨勢，且相當多的病例由hvKP引起[7]。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染，預(yù)后更差[8]。本例院外發(fā)病，短時間內(nèi)出現(xiàn)重癥肺炎及嚴重膿毒癥，與大部分hvKP侵襲綜合征不同的是，本例先出現(xiàn)嚴重肺部感染伴膿毒癥，接著出現(xiàn)感染性休克等癥狀，考慮該患者由于肺部感染引起血流感染導致膿毒癥，進一步導致全身多發(fā)膿腫，因患者缺乏典型IKLAS的臨床表現(xiàn)而忽略hvKP感染。有報道1例呼吸系統(tǒng)感染hvKP并且發(fā)生遷徙性傳播導致肝膿腫和多發(fā)性肺膿腫的病例[9]，本例與其存在類似之處。馬榮等[10]發(fā)現(xiàn)hvKP血流感染引起的感染性休克發(fā)生率高于cKP，且病情嚴重，進展迅速。因此當患者出現(xiàn)膿毒癥、感染性休克及神經(jīng)精神癥狀時，應(yīng)考慮是否已存在肺炎克雷伯菌的轉(zhuǎn)移性血流感染及顱內(nèi)感染。即使未出現(xiàn)典型的IKLAS臨床表現(xiàn)，如果患者存在糖尿病史，且合并肺炎克雷伯菌其他肝外感染癥狀時，可臨床診斷IKLAS[11]。近年來，由于超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的出現(xiàn)，致使肺炎克雷伯菌對許多抗菌藥物和臨床常用的β-內(nèi)酰胺類抗生素表現(xiàn)出高耐藥，逐漸表現(xiàn)為多藥耐藥，因而限制了抗生素的選擇[12]。既往碳青霉烯類抗生素一直被認為是抗革蘭氏陰性菌最有效的藥物，但隨著該藥物大量應(yīng)用，肺炎克雷伯菌針對性的發(fā)生了一定程度的進化，逐漸出現(xiàn)了耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbpenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)[13]。但過去的研究普遍認為肺炎克雷伯菌不會同時存在高耐藥與高毒力，因此CR-hvKP逐漸引起了醫(yī)務(wù)人員的廣泛關(guān)注[14-15]。本例因多次痰培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果提示為CRKP，結(jié)合患者病情進展迅速及IKLAS等情況，判斷該患者為CR-hvKP感染。對于CR-hvKP感染的臨床治療目前尚無明確方案，相對于聯(lián)合用藥來說，單用替加環(huán)素進行治療的效果并不理想[16]。根據(jù)我國廣泛耐藥革蘭陰性菌(XDR)感染診治專家共識，推薦以替加環(huán)素和/或多黏菌素為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他藥物治療XDR腸桿菌科細菌感染[17]。因此根據(jù)藥敏結(jié)果，給予患者敏感抗生素抗感染治療。并在治療過程中監(jiān)測與控制血糖，以提高治療效果。

綜上所述，本例治療期間使用多種抗生素，藥物使用混雜，未及時行病原體藥敏試驗，加上病情進展迅速而耽誤治療。Li Y等[18]發(fā)現(xiàn)前一年肺炎克雷伯菌定植或感染史是CRKP感染的主要危險因素，其風險比無定植者高約3.3倍；另一個重要的危險因素是前一年存在耐多藥細菌定植或感染；并且如果30d內(nèi)使用過碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類或喹諾酮類藥物會導致CRKP感染的風險分別增加2.67、2.02和1.76倍。這提醒臨床醫(yī)生在詢問患者病史時，一定要關(guān)注患者既往是否出現(xiàn)過上述情況，考慮有無CRKP感染的可能。

CRKP在社區(qū)和醫(yī)院內(nèi)發(fā)病率相差較大，通常在醫(yī)院內(nèi)更容易出現(xiàn)耐藥肺炎克雷伯菌感染。院內(nèi)感染CRKP因存在某些危險因素(如侵入性操作、手術(shù)、機械通氣、入住ICU、住院時間等)可以提前警示醫(yī)務(wù)人員可能為耐藥菌的感染[19]。如果患者在住院期間存在上述情況，更應(yīng)注意有無CRKP感染的可能。在日常的臨床工作中，糖尿病伴hvKP膿毒血癥致肝膿腫、腦膿腫的可能性較大，若存在糖尿病病史，盡管未出現(xiàn)腹痛，也應(yīng)盡早查肝臟超聲或腹部CT，同時還應(yīng)該考慮是否因hvKP而導致多發(fā)膿腫或膿毒血癥，并及時進行胸部CT檢查，在必要時進行診斷性經(jīng)皮肺穿刺[20]。因此，對于CR-hvKP這種綜合了CRKP及hvKP特點的“超級細菌”，我們要做到的不僅是針對菌株采取相應(yīng)抗感染治療，還應(yīng)預(yù)防該菌株的傳播，尤其是患者在住院期間。對此可采用以下方法：①加強關(guān)于CR-hvKP的宣傳教育，讓更多的臨床工作者了解CR-hvKP的危險因素和傳播機制，同時加強患者及其陪護者的防范意識；②做好消毒，對醫(yī)院環(huán)境及感染人員使用過的醫(yī)療器械充分、定期消毒；③有條件的醫(yī)院可將已感染患者單獨病房隔離，或者將CR-hvKP感染的患者集中在一個病房；④合理使用抗生素，減少細菌耐藥的產(chǎn)生[17,21]。CR-hvKP感染在臨床工作中相對少見，醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中應(yīng)多關(guān)注這種“超級細菌”帶來的嚴重臨床綜合征，提高患者生存率及生活質(zhì)量。