閔沛 景琴 付愛(ài)雙 侯琳琳 姜嬌 邵東風(fēng) 戈艷蕾

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河北唐山 063000

慢性阻塞性肺疾病簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種以不可逆的氣流受限為特點(diǎn)、多見(jiàn)于老年人群的消耗性疾病，據(jù)推測(cè)至2030年成為全球第三大死亡原因[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是導(dǎo)致慢阻肺患者死亡的主要原因，臨床多以咳嗽、咳黃痰、痰液量增加、呼吸困難等癥狀為臨床表現(xiàn)，并且需要反復(fù)住院或調(diào)整藥物治療；最常見(jiàn)誘因是感染，約占50%～75%[2]。呼吸道感染使病情反復(fù)急性加重，肺功能進(jìn)行性下降，嚴(yán)重威脅患者生活質(zhì)量及生命，同時(shí)免疫力下降，容易并發(fā)肺部感染[3]。肺炎是慢阻肺患者住院主要原因，也是老年患者重要死亡原因之一[4]。因此識(shí)別早期AECOPD合并肺炎對(duì)控制病情及預(yù)后非常關(guān)鍵，臨床上需要尋找簡(jiǎn)單、易得的生物指標(biāo)來(lái)幫助臨床醫(yī)生快速識(shí)別早期AECOPD合并肺炎的患者。

臨床上發(fā)現(xiàn)許多指標(biāo)可應(yīng)用于疾病診斷、治療及預(yù)后判斷。目前常用的血液指標(biāo)有：中性粒細(xì)胞、降鈣素原、血清淀粉酶樣蛋白。但這些指標(biāo)均為單一指標(biāo)，同時(shí)受許多因素影響，例如：首先降鈣素原受甲狀腺疾病影響[5]，其次降鈣素原對(duì)非細(xì)菌感染肺炎(比如：病毒、真菌)診斷價(jià)值較小，最后已有文獻(xiàn)證明降鈣素原在診斷AECOPD合并肺炎價(jià)值一般[6]；中性粒細(xì)胞易受吸煙、年齡、運(yùn)動(dòng)等因素影響；血清淀粉酶樣蛋白受動(dòng)脈粥樣硬化、肝臟疾病影響[7]。因此上述常用血液生物指標(biāo)在AECOPD合并肺炎診斷方面有一定局限。

隨著對(duì)生物指標(biāo)研究深入發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)與淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)比值(Monocyte-lymphocyte ratio，MLR)作為一個(gè)復(fù)合指標(biāo)，受檢測(cè)方法等因素影響小，評(píng)估更加穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)MLR是存在冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。國(guó)外文獻(xiàn)記載MLR也可作為早期卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)測(cè)因子之一[9]，有研究已證明MLR在AECOPD患者中明顯升高[10]。紅細(xì)胞體積分布寬度(Red blood cell distribution width，RDW)是一種反應(yīng)機(jī)體炎癥及疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后的指標(biāo)。已有文獻(xiàn)證明在AECOPD患者中，隨著RDW升高其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，同時(shí)有研究證明RDW升高與社區(qū)獲得性肺炎患者的病死率升高有關(guān)[12]。本研究旨在探討MLR、RDW對(duì)AECOPD合并肺炎的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年6月～2020年1月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科住院的AECOPD患者332例作為研究對(duì)象。根據(jù)是否合并肺炎，將其分為肺炎組152例、非肺炎組180例。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1COPD診斷標(biāo)準(zhǔn) 2020年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》指南：有相關(guān)臨床癥狀及危險(xiǎn)因素者應(yīng)懷疑患有COPD，需完善肺功能檢查，應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后第一秒用力呼氣量(Forced expiratory volume 1, FEV1)/用力肺活量(Forced vital capacity, FVC)<70%，可確定存在持續(xù)性氣流受限，同時(shí)除外其他具有特征性的氣流受限的疾病(如：支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核、嚴(yán)重間質(zhì)性肺病變、彌漫性或閉塞性細(xì)支氣管炎)即診斷為COPD。

1.2.2AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn) COPD的患者以呼吸道癥狀惡化(典型表現(xiàn)為：呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性)為特征的臨床事件，其癥狀變化程度超過(guò)日常變異范圍并導(dǎo)致藥物治療方案改變。

1.2.3肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 2016年制定《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①在院外發(fā)病。②肺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)，癥狀表現(xiàn)：新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴膿痰、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難及咯血；體征表現(xiàn)：肺部實(shí)變體征或/和聞及濕性啰音；實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴細(xì)胞核左移。③胸部影像學(xué)檢查提示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤(rùn)影、葉或段實(shí)變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。符合①、②及③中任何一項(xiàng)，并除外肺結(jié)核、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺部腫瘤、肺栓塞、肺不張、肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥、肺水腫及肺血管炎等后，可建立臨床診斷。

1.2.4排除標(biāo)準(zhǔn) 先天性心臟疾病、腦卒中、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤等可能影響相關(guān)臨床指標(biāo)的患者、臨床資料不齊全患者。

1.3方法

1.3.1一般資料 性別、年齡、住院時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、高血壓、冠心病、糖尿病

1.3.2血液參數(shù)指標(biāo) 淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(Lym)、單核細(xì)胞絕對(duì)值(Mon)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NE)、RDW、血小板體積分布寬度(PDW)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、MLR。MLR(MLR=單核細(xì)胞絕對(duì)值與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的比值)。

1.3.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 患者入院24h內(nèi)抽取空腹靜脈血5mL,30min內(nèi)送檢，使用Sysmex X-E-2100血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)，自動(dòng)血沉測(cè)定儀檢測(cè)ESR。

2 結(jié)果

2.1AECOPD合并肺炎組與非肺炎組基線資料比較 兩組性別、年齡、BMI、高血壓、冠心病、糖尿病、PDW比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組住院時(shí)間、Mon、Lym、RDW、NE、MLR、ESR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 兩組基線資料比較(例)

注：()內(nèi)數(shù)據(jù)為四分位數(shù)間距。

表2 兩組間血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)及ESR指標(biāo)比較

注：()內(nèi)數(shù)據(jù)為四分位數(shù)間距。

2.2AECOPD合并肺炎影響因素的二分類Logistic回歸分析 二元Logistic回歸分析顯示：隨著MLR升高，AECOPD合并肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=21.898，95%CI：1.121～427.864，P<0.05)；隨著RDW增加，AECOPD合并肺炎風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.556，95%CI：0.446～0.692，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 AECOPD合并肺炎影響因素二分類Logistic回歸分析

2.3MLR、RDW及兩者聯(lián)合檢測(cè)ROC曲線圖 預(yù)測(cè)AECOPD合并肺炎的ROC曲線分析結(jié)果顯示：MLR的曲線下面積(AUC)為0.731(95%CI：0.676～0.785，P<0.001)，最佳截止值為0.312，敏感度為66.4%，特異度為69.4%；RDW的AUC為0.735(95%CI：0.680～0.790，P<0.001)，最佳截止值為12.35%，靈敏度為61.8%，特異度為83%；二者聯(lián)合的AUC為0.784(95%CI：0.734～0.834，P<0.001)，最佳截止值為0.473，靈敏度為67.8%，特異度為78.3%；見(jiàn)圖1。

圖1 MLR、RDW及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)AECOPD合并肺炎的AUC

3 討論

慢阻肺反復(fù)急性加重導(dǎo)致肺功能逐漸惡化，患者生活質(zhì)量降低、住院頻率增加、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重、病死率增加。有研究顯示AECOPD的主要誘因?yàn)楦腥?，其?0%～50%為細(xì)菌感染[2]；同時(shí)慢阻肺患者免疫功能和呼吸道防御能力下降，更容易發(fā)生肺炎。有研究證明因AECOPD入院的患者中有16%～36%合并肺炎，AECOPD合并肺炎患者臨床癥狀嚴(yán)重、發(fā)病率高、預(yù)后差[3]。臨床診斷肺炎的主要方法為影像學(xué)檢查，如胸部X線片、CT，但大多數(shù)危重癥患者和基層醫(yī)院不能及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查，單憑癥狀結(jié)合體征做出的診斷誤診率高，并且部分患者并無(wú)明顯影像學(xué)改變。影像學(xué)檢查對(duì)及時(shí)診斷AECOPD合并肺炎存在較大局限性。相較于影像學(xué)檢查，血液生物標(biāo)志物更方便、易得、及時(shí)。

隨著生物指標(biāo)研究深入，發(fā)現(xiàn)MLR、RDW可能成為診斷慢阻肺及肺炎的潛在生物標(biāo)志物。MLR已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)多種疾病嚴(yán)重程度，已有研究證明MLR在判斷多種腫瘤及自身免疫相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度方面有其臨床應(yīng)用價(jià)值，如：肺癌[13]、格林-巴利綜合征[14]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)RDW也可反應(yīng)全身炎癥情況并與多種疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。有研究顯示隨著RDW升高成人肺炎的病死率隨之增加[15]。另有研究報(bào)道，AECOPD患者RDW異常組的病死率明顯高于正常組，AECOPD患者住院時(shí)間延長(zhǎng)與RDW增加有關(guān)[16]。

據(jù)我們所知，目前尚無(wú)MLR、RDW在早期識(shí)別AECOPD合并肺炎方面的研究。本次研究證明MLR及RDW對(duì)早期的AECOPD合并肺炎診斷有一定意義，可作為早期識(shí)別慢阻肺合并肺炎的生物學(xué)指標(biāo)。雖然MLR、RDW對(duì)多種疾病診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估有關(guān)，但該指標(biāo)所涉及的病理生理機(jī)制尚未完全清楚。

COPD發(fā)病機(jī)制中較為重要的是炎性機(jī)制，肺部上皮細(xì)胞受到外界因素刺激，如：吸煙、灰塵等，釋放腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落因子趨化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集，增多單核細(xì)胞反向促進(jìn)單核細(xì)胞趨化肽、腫瘤壞死因子等趨化因子釋放，這使COPD患者循環(huán)中的單核細(xì)胞明顯高于正常人[17]。AECOPD常為呼吸道病毒、細(xì)菌等原因引發(fā)氣道炎癥惡化，趨化因子大量釋放，趨化單核細(xì)胞大量聚集，因此認(rèn)為AECOPD患者中單核細(xì)胞明顯高于健康人中的單核細(xì)胞，同時(shí)AECOPD患者外周的淋巴細(xì)胞明顯凋亡。Yao等[10]研究中發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者M(jìn)LR水平(0.53±0.36)比健康組(0.23±0.07)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。上述AECOPD的發(fā)病機(jī)制及Yao的研究結(jié)果證明MLR對(duì)AECOPD診斷價(jià)值。肺炎是各種因素導(dǎo)致肺泡、肺間質(zhì)、終末支氣管炎癥，主要因素為病原體，常見(jiàn)呼吸道病毒、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體等。當(dāng)病原體進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體產(chǎn)生防御機(jī)制，產(chǎn)生大量單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬并消滅病原體。肺部感染時(shí)，血中的單核細(xì)胞增加，增加情況與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。隨后在2017年Naess等[18]證明病原體為細(xì)菌的發(fā)熱患者其MLR較高(0.43±1.03)，相反，病原體為病毒的患者其MLR較低(0.05±0.30)。Huang等[19]研究顯示，社區(qū)獲得性肺炎患者M(jìn)LR升高。Wang等[20]研究顯示，MLR在肺炎克雷伯桿菌肺炎中隨著其感染程度增加而升高。上述研究表明MLR是肺炎獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究證明MLR是AECOPD合并肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=21.898，95%CI：1.121～427.864，P<0.05)，單獨(dú)用于診斷AECOPD合并肺炎的AUC為0.731，敏感度(66.4%)及特異度(69.4%)表明均不高，表明單獨(dú)應(yīng)用價(jià)值有限。

RDW是一種衡量紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的指標(biāo)，反映了紅細(xì)胞不均勻的程度。據(jù)多項(xiàng)研究證明，RDW水平的升高在COPD患者中較為常見(jiàn)，具體研究機(jī)制尚未明確，與多種原因有關(guān)[21]：①缺氧是影響RDW的重要因素，COPD患者以進(jìn)行性呼吸困難為主要癥狀，長(zhǎng)期低氧血癥在COPD患者中廣泛存在，由于慢性缺氧的刺激會(huì)促進(jìn)腎皮質(zhì)分泌大量促紅細(xì)胞生成素，不僅會(huì)促進(jìn)晚幼紅細(xì)胞的生成，同時(shí)也會(huì)加速幼稚紅細(xì)胞的釋放，這導(dǎo)致血液循環(huán)中的紅細(xì)胞體積相差較大，RDW隨之升高。因此，高RDW值可能是組織缺氧的標(biāo)志；②氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的炎癥因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等均會(huì)抑制紅細(xì)胞的成熟和生長(zhǎng)，而COPD是一種以慢性炎癥為特征的消耗性疾病，當(dāng)合并肺炎時(shí)，細(xì)菌、病毒等病原體入侵，大量炎癥因子生成并釋放至血液循環(huán)中，加速紅細(xì)胞的破壞、縮短紅細(xì)胞的壽命，這也是慢性炎癥性貧血的重要機(jī)制[22]。但在本研究中發(fā)現(xiàn)，隨著RDW增加，AECOPD合并肺炎風(fēng)險(xiǎn)降低(OR=0.556，95%CI：0.446～0.692，P<0.05)，與已有結(jié)果相悖?？赡芘c多種原因有關(guān)：本研究患者可能存在潛在胰腺疾病、胃炎、胃癌、結(jié)腸癌、腎病、慢性血栓性疾病間接影響RDW[23-24]，可能有既往吸煙病史，同時(shí)也受樣本量、選擇偏倚的影響。因此單獨(dú)RDW預(yù)測(cè)AECOPD合并肺炎時(shí)結(jié)果不準(zhǔn)確。

MLR聯(lián)合RDW預(yù)測(cè)AECOPD合并肺炎的AUC為0.784(95%CI：0.734～0.834，P<0.001)，敏感度為67.8%、特異度為78.3%，比單獨(dú)MLR、RDW預(yù)測(cè)的價(jià)值高。

本研究存在的局限性：樣本量有限，為一項(xiàng)回顧性單中心研究，可能存在偏差，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證本結(jié)果。同時(shí)我們僅使用單次MLR、RDW的參數(shù)值，不能動(dòng)態(tài)觀察該值變化，需要進(jìn)一步的多中心的對(duì)照研究，以驗(yàn)證MLR、RDW及二者聯(lián)合對(duì)AECOPD合并肺炎的臨床價(jià)值。