張鵬威，高亞男，劉 俠

（海南醫(yī)學院藥學院，海南 海口 571199）

藥學是一門應用性綜合學科，主要涵蓋化學、生物學、醫(yī)學等多門學科。高等學校藥學教育的培養(yǎng)目標是為醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營企業(yè)等相關企事業(yè)單位輸送各類藥學專門人才。然而藥品研發(fā)、生產(chǎn)和應用等各領域不僅要利用上述所涉及的多學科理論和實踐知識，還涉及相關法律法規(guī)的要求。但在大學生本科階段，大多數(shù)學生文獻檢索能力有限，參與科研活動也較少，對專業(yè)知識的分辨和取舍能力不足。遇到不符合最新行業(yè)規(guī)范或技術標準的問題，大多數(shù)本科生也無法規(guī)避。因此，我們要求學生在教師的引導和幫助下，不僅要掌握本專業(yè)相關知識，還要掌握學習方法，樹立終生學習的理念，隨時跟進相關行業(yè)的技術發(fā)展，保持知識的時效性。本科藥學專業(yè)課教材中，許多內(nèi)容因多種原因在不斷更新，然而教材出版具有一定的滯后性，因此教師在教學中有必要對相關內(nèi)容隨時更新，也為學生做終生學習的表率。本文以藥物化學、藥劑學和GMP概論為例，介紹文獻跟蹤在藥學本科教學中的應用。

1 藥物化學中的文獻跟蹤

藥物化學是藥學專業(yè)核心課程之一，以化學和生物科學為基礎，主要研究藥物的化學結構與藥理、藥效、毒理之間的構效關系、藥物的化學合成方法及結構修飾、新化學實體的發(fā)現(xiàn)。隨著組合化學和計算輔助藥物設計技術的不斷發(fā)展，各種專業(yè)數(shù)據(jù)庫的建立，如TherapeuticTargets Database 等，藥物化學的研究方法越來越依靠計算機輔助藥物設計。目前已有多種數(shù)據(jù)庫支持藥物化學的研究和發(fā)展。此外在各國/地區(qū)藥政部門的官方網(wǎng)站上，如FDA、EMA 和NMPA，會公布相關新藥研究的進度報告，通過跟蹤這些藥物的注冊信息，可以了解當前藥物研究的進展。2017年我國成為國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）正式成員，因此今后在藥物研究中必須遵循ICH發(fā)布的指導原則（guideline）。國外發(fā)布的許多指導原則有助于推動我國藥物行業(yè)的發(fā)展，然而這些內(nèi)容在我國現(xiàn)行教材中少有提及。例如，隨著對藥理學和毒理學的深入研究，藥物安全得到了空前的重視。針對基因毒性雜質(zhì)，歐洲藥物管理局EMEA 率先發(fā)布了相關指導原則，此后美國FDA 和ICH 也相繼發(fā)布了相關指南。因此建議授課老師在講解N-羥基苯胺、N-?；被健⒌s芳基N-氧化物、醛類、苯胺、亞硝基胺、硝基化合物、肼、偶氮、鹵代烯烴、烷烴、環(huán)烷烴鹵代物等具有警示結構的化合物時，需要提醒同學們格外注意基因毒雜質(zhì)及其控制策略，讓學生們將相關風險時時牢記于心，避免今后工作中的失誤。

傳統(tǒng)藥物化學課程培養(yǎng)的是面向生產(chǎn)型制藥企業(yè)的人才。學生主要學習的是已上市藥物的結構、合成方法、理化性質(zhì)和構效關系等，但對藥物的研發(fā)及新藥研究方法介紹較少。隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，創(chuàng)新藥物研發(fā)速度加快，從2008—2018年，我國創(chuàng)新藥臨床申報數(shù)量總體呈現(xiàn)快速增長趨勢，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)需要更多更高層次的新藥研發(fā)人員，目前的藥物化學教學難以滿足當前社會的需求。因此需要在傳統(tǒng)的藥物化學教學中結合當前科學發(fā)展水平，緊跟前沿技術，諸如在藥物新靶點、計算機輔助藥物設計等內(nèi)容需要利用相關工具和數(shù)據(jù)庫輔助進行文獻跟蹤，為學生形成系統(tǒng)的藥物創(chuàng)新思維打下堅實的理論基礎。

2 藥劑學中的文獻跟蹤

藥劑學是藥學專業(yè)另一門專業(yè)核心課程。它是研究藥物制劑基本理論、處方、生產(chǎn)技術及合理應用的科學。藥品作為一種特殊的商品，其質(zhì)量必須符合國家法定標準，而非僅僅從技術角度考慮自行設計?！吨腥A人民共和國藥典》（簡稱藥典）是我國藥品生產(chǎn)、使用和監(jiān)督中的法定依據(jù)。隨著技術和藥物行業(yè)的發(fā)展，我國藥典每5年修訂一次，現(xiàn)行版藥典是2020 版。而教材的出版與藥典不同步，因此往往導致某些內(nèi)容與藥典不一致。此外藥品生產(chǎn)必須遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacture Practice ，GMP），GMP 也在不斷修訂，相關的技術方法也需要根據(jù)相關法規(guī)作出調(diào)整。以我國大多數(shù)醫(yī)藥院校采用的全國高等學校藥學類專業(yè)規(guī)劃教材《藥劑學》（人民衛(wèi)生出版社）和《GMP概論》（中國醫(yī)藥科技出版社）為例，見表1。從表1 可見，通常教材與藥典和相關法律法規(guī)的出版或發(fā)布時間不一致，通常有1—2年甚至更長的滯后時間。在教材與藥典或現(xiàn)行法規(guī)內(nèi)容不一致時，應以藥典或現(xiàn)行法規(guī)為準。如第7 版藥劑學第十章滅菌制劑與無菌制劑中“注射用水的收集保存”“采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放”，然而，我國2010 版GMP規(guī)定，注射用水須“采用70℃以上保溫循環(huán)”，這一重要技術細節(jié)直到第8 版教材才修訂。再如2020 版藥典體現(xiàn)了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的成果轉(zhuǎn)化，新增了溶出度測定法，增加了流池法和往復筒法，而第8 版藥劑學仍然按照2015版藥典介紹溶出度評價方法。

表1 各出版物時間對比

從上述不一致的內(nèi)容，可得出從2011～2021年這10年中，我們的教材落后于國家相關法規(guī)和標準。

此外，隨著技術的進步，某些傳統(tǒng)的技術方法已經(jīng)不適宜于當前質(zhì)量和工藝設計理念。如2020年5月，NMPA發(fā)布《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》，該通知明確提出，“為了有效控制熱原（細菌內(nèi)毒素），需加強對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制，注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。”其原因是當前注射級原料藥和輔料的質(zhì)量已經(jīng)得到空前提高，其微生物和內(nèi)毒素均可控制在較低的水平，因此通過合理的工藝、環(huán)境控制，無須活性炭就可以生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品；而且現(xiàn)代研究表明，活性炭對熱原的吸附并不具有特異性，可重現(xiàn)性差，添加活性炭還可能引入新的雜質(zhì)，因此添加活性炭的風險大于效益，所以國內(nèi)外行業(yè)內(nèi)均已達成共識，不建議在注射劑生產(chǎn)中添加活性炭。但我們的教科書包括目前采用的第8 版藥劑學仍然介紹“在注射劑制備中，采用活性炭吸附法去除熱原。活性炭的常用量為0.1～0.5%”。此外在無菌工藝驗證方面，國家藥品監(jiān)督管理局于2020年12月30 日發(fā)布了新的指南《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則（試行）》，其要求與舊版也大有不同。以上問題都需要等待下一版教材修訂時進行修改。

3 GMP 概論中的文獻跟蹤

GMP 概論是藥學專業(yè)一門重要的專業(yè)基礎課。GMP是世界各國普遍采用的對藥品生產(chǎn)全過程進行監(jiān)督管理的技術規(guī)范，是保證藥品質(zhì)量和用藥安全的可靠措施。世界上的主要國家均實行強制GMP 認證管理，因此具有很強的政策導向。藥監(jiān)部門會根據(jù)業(yè)界動態(tài)和技術發(fā)展，定期或不定期修訂GMP。如2015年英國發(fā)布了世界上第一個數(shù)據(jù)完整性指南，2016年我國即在實際工作中采用了相關要求，但至今第4 版《GMP概論》中仍無提及。在GMP監(jiān)管中，部分企業(yè)通過GMP認證后，但在執(zhí)行中疏于管理，從而造成多起質(zhì)量事故，如2006年的齊齊哈爾第二制藥廠假藥事件和2018年爆出的吉林長春長生疫苗事件。因此SFDA 于2016年將GMP 認證權下放省局，國家局加強飛行檢查力度。這不是意味著監(jiān)管放松，而是轉(zhuǎn)為動態(tài)的事中和事后監(jiān)督，監(jiān)管力度反而更強，保證藥品安全。但我們當年使用的教材《GMP教程（第3 版）》中第15 章中仍沿用舊版文件，“國家食品藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品GMP 認證工作”。直至2019年第4 版《GMP 概論》修訂相關內(nèi)容，而這距實際規(guī)定變更時間已過了大約3年。在藥物發(fā)運中，歐盟最早于2013年發(fā)布了藥品優(yōu)良運銷規(guī)范（Good Distribution Practice,GDP）,PIC/S 也依據(jù)歐盟版本發(fā)布了GDP 指南。目前我國許多醫(yī)藥企業(yè)的產(chǎn)品遠銷歐盟、美國等國家和地區(qū)，在此過程中必定涉及GDP相關內(nèi)容，而當前第4 版《GMP概論》僅僅在第十二章簡單介紹了藥品的發(fā)運，若能簡單介紹國外的最新藥品輸送環(huán)節(jié)的相關法規(guī)將有利于學生開闊眼界，也有利于我國醫(yī)藥企業(yè)走向世界。

4 對策與討論

4.1 文獻跟蹤對策

醫(yī)藥類文獻種類較多，包括但不限于期刊、專利、學位論文、標準、科技報告等。除此以外，與醫(yī)藥相關的指導原則（guideline）是醫(yī)藥行業(yè)比較特殊的文獻，如EMA、FDA、NMPA 以及ICH 均會發(fā)布相關的技術指南。指導原則通常由本行業(yè)內(nèi)專家集體討論后共同制訂，由政府主管部門或者相關組織發(fā)布，是本行業(yè)較權威的參考資料，用于指導藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和應用。

對不同文獻的跟蹤有不同的方法，有些數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)站會提供相關的工具用于文獻跟蹤。以較常用的Web of Science 數(shù)據(jù)庫為例，在該數(shù)據(jù)庫中注冊后，在檢索某課題后，只要點擊“創(chuàng)建追蹤”即可定制追蹤服務，根據(jù)頁面提示可設置跟蹤頻率（每天、每周、每月），系統(tǒng)即可定期將符合檢索條件的最新文獻信息發(fā)送到指定電子郵箱，大大減少了跟蹤檢索的工作量。而最新的法規(guī)和指導原則往往最先發(fā)布在官方網(wǎng)站，需要任課老師需要經(jīng)常瀏覽相關網(wǎng)頁，如我國藥物審評中心網(wǎng)站（http://www.cde.org.cn/）、美國FDA 網(wǎng)站（https://www.fda.gov）等，可將此類網(wǎng)站在瀏覽器中收藏，定期瀏覽。此外，美國FDA 網(wǎng)站也可設置文獻跟蹤，如對于指導原則，在其網(wǎng)頁內(nèi)點擊“Subscribe to Email Update”，填寫Email 后，即可在有更新的指導原則時收到電子郵件通知。此外還可以利用RSS 平臺進行文獻跟蹤。不同文獻類型、網(wǎng)站和數(shù)據(jù)庫提供的文獻跟蹤工具不一樣，無法按照統(tǒng)一的方法進行跟蹤，但為了提高跟蹤的便利性，我們傾向于采取類似前文所述的工具進行跟蹤。這樣既可以在第一時間獲取相關文獻，又能減少檢索工作量。

4.2 討論

通過以上3 門課程我們可以看到，由于法律法規(guī)的修訂、技術進步或行業(yè)發(fā)展等原因，藥物研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用中許多管理規(guī)定、技術標準、指導原則等會發(fā)生改變，而我們的教材因修訂時限問題無法及時更新。因此為了向同學們傳授正確的和具有時效性的專業(yè)知識，教師有必要跟蹤相關文獻，及時更新當前的知識點，并向?qū)W生告知，這不僅有利于學生學到具有時效性的專業(yè)知識，而且還給學生樹立一個終生學習的榜樣，有助于同學們走上工作崗位后，保持學習的熱情，跟蹤行業(yè)動態(tài)，培養(yǎng)以社會需求為目標的人才。此外要加強培養(yǎng)本科生的檢索和閱讀能力。另一方面，本科學生限于文獻檢索能力和知識眼界問題，難以自行跟蹤相關文獻，這也是需要教師更多承擔相關文獻跟蹤工作的原因。

由于藥學類課程涉及內(nèi)容較多，各校老師文獻跟蹤能力參差不齊，建議高等醫(yī)藥院校各教材編委會建立專門的網(wǎng)站，給教材編委和具有一定權限的授課教師授權，當本課程涉及的相關內(nèi)容與現(xiàn)行法定標準或行業(yè)指南有較大差異時，用戶可在該網(wǎng)站上發(fā)布更新內(nèi)容提醒，這樣既減輕了廣大教師的工作量，又可避免文獻跟蹤失誤。