王曉雯，朱青青，陳 艷，錢 紅，袁海新，趙 剛，劉 杰，張鳳嬌*

1上海市第五康復醫(yī)院，上海 201699；2上海市第一人民醫(yī)院，上海 200080

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種原發(fā)性或自發(fā)性的進行性中樞神經系統(tǒng)退化疾病，好發(fā)于55歲以上人群［1］。目前我國65歲以上人群PD的發(fā)病率達到了1.7%［2］。研究顯示，PD的主要病理機制是基底神經核黑質多巴胺（dopamine，Da）減少和路易體的形成，紋狀體內以Da為主的神經遞質含量減少，導致基底神經核動作調節(jié)能力失常，產生運動及非運動癥狀［3-4］。PD患者由于皮質-基底節(jié)-丘腦-皮質環(huán)路受損等原因，可能出現(xiàn)1個或多個的語言-嗓音層面的障礙。研究顯示，近90%帕金森患者存在不同程度的嗓音功能障礙問題［5-6］，這將嚴重影響人際溝通，降低社會參與能力和生活質量。目前對于PD的嗓音障礙治療主要以綜合治療為主，但是由于其診療存在評估標準不統(tǒng)一、評估工具缺乏標準化、干預體系缺乏結構化、干預手段針對性較差、治療方法缺乏循證依據等，導致臨床治療周期長且效果不佳［7］。

在PD病理狀態(tài)下，初級運動皮質的電活動受到明顯抑制，初級運動皮質的興奮性明顯降低［8］。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種非侵入性腦刺激技術，可以改變大腦皮質的興奮性［9-10］。高頻率（≥5 Hz）、高強度rTMS可產生興奮性突觸后電位總和，導致刺激部位神經的異常興奮，還可提高局部皮質興奮性，增加局部腦血流和代謝［11］。初級運動皮質區(qū)M1區(qū)（primary motor cortex area，M1）是運動皮質-皮質下環(huán)路的關鍵靶點，是神經調控PD運動癥狀的常用靶點［12］。有指南將雙側M1區(qū)高頻刺激評定為C級證據［13］。KHEDR等［14-16］研究發(fā)現(xiàn)，采用高頻rTMS刺激PD患者雙側M1區(qū)可能改變與之相鄰的食管運動區(qū)的興奮性和易化吞咽中樞的皮質興奮性。本研究使用高頻（5 Hz）rTMS刺激雙側的M1區(qū)聯(lián)合嗓音訓練治療PD嗓音障礙患者，取得良好療效。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇標準

1.1.1 診斷標準 符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》有關PD的診斷標準［17］。

1.1.2 納入標準 ①年齡55～79歲。②Hoehn-Yahr臨床分期1～5期。③統(tǒng)一帕金森病評定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）Ⅱ語言和言語功能評分≥1級。④發(fā)病前能正常進行語言交流。⑤患者及其家屬均知曉、同意本研方案，并自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 ①繼發(fā)性帕金森綜合征影響嗓音功能（包括外傷性、中毒性、血管性、腫瘤性、藥源性、腦積水等）及帕金森疊加綜合征。②合并有嚴重的心、肝、腎等疾病。③本次發(fā)病之前有言語語言障礙（包括失語癥、嗓音障礙）病史或本次發(fā)病后并發(fā)其他言語語言障礙（如失語癥、言語失用等）。④合并聲帶運動異常及其他器質性病變。⑤既往有慢性肺部疾病史和呼吸系統(tǒng)疾病史。⑥有明顯認知功能障礙、精神異常及視聽功能障礙。

1.1.4 中止和脫落標準 ①治療依從性差，無法配合評估及治療。②患者出現(xiàn)病情加重或出現(xiàn)不良事件，經醫(yī)師判斷不能繼續(xù)治療。

1.2 一般資料

選擇2019年10月—2021年7月在上海市第五康復醫(yī)院康復醫(yī)學科和老年醫(yī)學科治療的帕金森病嗓音障礙患者30例。采用Excel 2010軟件中RAND函數(shù)按1∶1隨機分為對照組和觀察組，每組15例。2組性別、年齡、病程、Hoehn-Yahr分期等一般資料比較無明顯區(qū)別，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案經上海市第五康復醫(yī)院倫理審查通過（審批號：2020SQ078）。

表1 2組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general date between two groups（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general date between two groups（±s）

組別對照組觀察組例數(shù)15 15性別男8 7女7 8年齡/歲72.53±6.04 69.53±8.41病程/年4.13±1.05 5.13±1.22 Hoehn-Yahr分期1期0 4 2期3 0 3期3 4 4期3 4 5期6 3

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 給予帕金森病患者常規(guī)的藥物治療及嗓音訓練。

2.1.1.1 常規(guī)藥物治療 在治療期間，患者繼續(xù)服用原治療劑量美多芭（上海羅氏制藥有限公司，生產批號：SH5617），于每次治療前暫停服用抗PD的藥物12 h。

2.1.1.2 常規(guī)嗓音訓練

（1）腹式呼吸訓練 呼吸方式存在異常的患者先進行臥位的腹式呼吸訓練，再進行坐位和站立位的腹式呼吸訓練。

（2）呼吸與發(fā)聲協(xié)調訓練 呼吸與發(fā)聲協(xié)調能力差的患者進行呼吸與發(fā)聲協(xié)調訓練。常見訓練方法有嗯哼法、數(shù)數(shù)法、囀音法等。

（3）呼吸支持能力訓練 針對呼吸支持能力差的患者進行呼吸支持能力訓練。主要包括通過快速用力呼氣法、緩慢平穩(wěn)呼氣法、逐字提高句長法提高呼吸支持能力。

（4）嗓音實時重讀訓練 重讀訓練包括慢板、中板、快板3種節(jié)奏型，在重讀治療法基礎上結合實時言語視聽反饋技術，從獲得柔和音質開始，逐步轉變?yōu)榍逦榱烈糍|，以幫助患者重新校準感官反饋。

（5）音調訓練 通過音調實時視聽反饋訓練進行音調的模仿匹配訓練，提高音調的控制能力。如使用嗯哼音和樂調作為訓練示范音、使用實時言語測量儀幫助患者找到其目標音調，并進行反復的音調可視反饋匹配訓練。

（6）聲帶放松訓練 包括喉部按摩法、音調實時反饋訓練、哈欠-嘆息法等。①喉部按摩法：治療師以右手拇指和食指置于甲狀軟骨的兩側后緣，以拿法和揉法進行縱向按摩；然后以雙手拇指指腹分別對患者頸前部第1、2、3側線進行縱向推拿；以雙手拇指分別點揉患者頸前部兩側的人迎穴、水突穴；以雙手拇指和食指拿患者兩側頸前部的胸鎖乳突肌。每次喉部按摩可進行約30 min。②音調實時反饋訓練：主要是訓練患者進行平調慢速旋轉打嘟訓練，讓患者體會發(fā)聲過程中聲帶的放松。患者通過觀察平調慢速旋轉打嘟過程中實時反饋的基頻線，進行音調的感知，進而放松整個發(fā)聲器官甚至頸部肌群。③哈欠-嘆息法：指導患者嘆息時發(fā)/h/音，然后加入一連串的/a/、/i/、/u/等。

（7）音質訓練 通過哼鳴法和氣泡發(fā)音法等，從而促進聲帶的閉合，改善音質。①哼鳴法：指導患者雙唇閉合，氣流從鼻腔發(fā)出，從易到難哼不同的調。②氣泡發(fā)音法：指導患者微微張開嘴，盡量放松咽喉腔；呼氣時，從喉嚨中發(fā)出一系列低沉的、緩慢的噼啪聲，如氣泡冒出一樣。

（8）共鳴放松訓練 針對口腔共鳴功能存在后位聚焦患者，先進行共鳴放松訓練，再依次進行伸舌法訓練。①共鳴放松訓練：包括下頜、舌放松訓練等。②伸舌法訓練：患者伸出舌頭發(fā)元音/i/，如患者不能自己完成，治療師可用食指抵住患者的下頜，幫其微微張開嘴，伸出舌頭。若患者難以伸舌發(fā)音，可讓患者用雙手拉住雙耳，挺胸，然后伸舌發(fā)音，注意頜部和舌部都要放松。40 min/次，1次/d，共訓練30 d。

2.1.2 觀察組 在對照組基礎上給予rTMS刺激，在治療期間，患者繼續(xù)服用原治療劑量藥物，囑入組患者于每次治療前暫停服抗PD藥物12 h。采用經顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫(yī)療設備新技術有限公司，CCY-Ⅲ型）和“8”字型線圈，最大磁感應強度為6 T。治療前測量閾值，其方法為：以靶肌為手指，囑患者雙手完全放松，手掌向上，在頭部運動區(qū)手指控制區(qū)給予脈沖刺激，10次運動刺激中至少有5次在相應的靶肌上記錄到約50μV運動誘發(fā)電位時的最小刺激強度為靜息運動閾值［18］。刺激頻率為5 Hz，刺激部位為患者的雙側初級運動皮質區(qū)（M1區(qū)），磁場強度為80%靜息閾值，每序列20次脈沖，序列間隔11 s，每天刺激40個序列，雙側M1區(qū)各刺激10 min，20 min/次，1次/d，共訓練30 d。

2.2 觀察指標

分別于治療前、治療后（治療30 d后）、隨訪（治療結束后30 d）對患者各進行1次嗓音功能評估。每次評估前患者暫停服抗PD藥物12 h，均在患者“清晨開期”進行評估。

2.2.1 ICF框架下的嗓音功能檢測 使用上?；勖翎t(yī)療器械有限公司生產的嗓音言語功能測量與矯治儀（型號：Dr.Voice-1）、嗓音功能檢測與矯治儀（型號：Dr.Speech-1C）檢測b3100嗓音產生和b3101嗓音音質的參數(shù)指標。主要包括：最長聲時（maximum phonation time，MPT）、最大數(shù)數(shù)能力（maximum counting ability，cMCA）、言語基頻（fundamental frequency，F(xiàn)0）、聲帶接觸率（contact quotient，CQ）、接觸率微擾（contact quotient perturbation，CQP）、基頻震顫（fundamental frequency tremor，F(xiàn)0t）、頻段能量集中率（frequency band energy concentration rate，Ec）等嗓音產生指標和基頻微擾（Jitter）、幅度微擾（Shimmer）、聲門噪音（normalized noise energy，NNE）、/u/的第2共振峰頻率（F2/u/）、/i/的第2共振峰頻率（F2/i/）等嗓音音質指標。CQ反映了聲帶閉合的程度，CQP反映了聲帶閉合的規(guī)律性。

嗓音聲學分析和電聲門圖檢測在測試室（背景噪聲＜45 dB）內進行。聲學信號采集選用單向麥克風（蘇州舒爾貿易有限公司，型號：SV10OC）、前置低通濾波放大器（上海泰億格康復醫(yī)療科技股份有限公司，型號：LA01），設置采樣頻率：44 100 Hz，采樣位數(shù)：16位，麥克風放大：25 dB，濾波：20 kHz，由嗓音言語功能測量與矯治儀采集和分析嗓音聲學信號。嗓音聲學信號采集的數(shù)據為MPT、cMCA、F0、F2/u/、F2/i/。電聲門信號采集時外接電極置于甲狀軟骨兩側聲帶振動處，接另1套配置相同的前置低通波放大器（采樣頻率：44 100 Hz，采樣位數(shù)：16位，EGG放大：低檔），由嗓音功能檢測與矯治儀采集和分析嗓音電聲門信號，采集的數(shù)據有Shimmer、Jitter、NNE、Ec、F0t、CQ、CQP。

2.2.2 嗓音障礙指數(shù)評分 采用嗓音障礙指數(shù)（voice handicap index，VHI）問卷評估患者對自身嗓音障礙的主觀感受［7］。主要從功能、生理、情感3個部分進行評估，每個部分包括10個條目，每個條目0～4分，總共120分。評分越高表示自我評估嗓音障礙越嚴重。

2.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料服從正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析。等級資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用Fisher's精確概率檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 2組治療前后嗓音功能比較

與治療前比較，2組治療后MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯提高，F(xiàn)0、NNE均明顯降低（P＜0.05）；觀察組隨訪MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯提高，F(xiàn)0、NNE均明顯降低（P＜0.05）。與治療后比較，觀察組隨訪MPT、cMCA明顯降低（P＜0.05）。與對照組同一時間點比較，觀察組治療后、隨訪MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯更高，CQP、NNE均明顯更低（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后嗓音功能比較（±s）Table 2 Comparison of voice function between two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與治療后比較，2）P＜0.05；與對照組同一時間點比較，3）P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;compared with after treatment,2)P＜0.05;compared with the control group at the same time,3)P＜0.05.

組別對照組觀察組例數(shù)15 15時間治療前治療后隨訪治療前治療后隨訪MPT/s 3.54±0.78 7.48±1.191）5.26±1.02 4.46±0.64 11.08±3.551）3）8.33±0.811）2）3）cMCA/s 3.71±0.80 6.94±1.181）5.45±0.88 4.93±0.65 10.19±0.841）3）7.85±0.761）2）3）F 0/Hz 183.33±31.40 159.33±21.481）168.60±22.69 182.87±33.91 155.47±22.711）162.00±23.131）F0t/Hz 1.96±0.09 2.75±0.211）2.17±0.132）1.92±0.21 3.49±0.191）3）2.85±0.251）3）Ec/%36.33±7.60 42.87±4.801）39.13±1.72 38.40±10.28 47.67±6.611）3）45.87±9.721）3）組別對照組觀察組例數(shù)15 15時間治療前治療后隨訪治療前治療后隨訪CQ/%70.53±8.74 68.05±7.24 70.15±5.03 68.59±9.19 67.19±3.68 70.47±5.79 CQP/%3.99±1.02 2.35±0.56 3.59±0.79 3.84±1.50 1.08±0.241）3）1.84±0.263）Jitter/%0.29±0.04 0.24±0.03 0.25±0.03 0.28±0.04 0.20±0.02 0.19±0.02 Shimmer/%2.03±0.25 1.41±0.18 1.89±0.29 1.90±0.17 1.40±0.21 1.47±0.18 NNE/dB-10.96±0.96-14.21±3.281）-12.18±5.34-12.98±1.11-16.85±2.851）3）-15.78±3.371）3）

3.2 2組患者口部聚焦能力和嗓音障礙的自我主觀感受比較

與治療前比較，2組治療后、隨訪F2/i/明顯提高，VHI評分明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組同一時間點比較，觀察組治療后、隨訪F2/i/均明顯提高，VHI評分均明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

4 討 論

4.1 高頻r TMS刺激雙側M 1區(qū)聯(lián)合嗓音訓練可以有效改善PD患者嗓音異常

嗓音的產生是在發(fā)聲中樞控制下作用完成，是生理性的呼吸活動轉化為物理性的發(fā)聲活動的產物。嗓音產生主要涉及呼吸調節(jié)功能和發(fā)聲功能兩方面。

表3 2組治療前后F2/u/、F2/i/、VHI評分比較（±s）Table 3 Comparison of F2/u/，F(xiàn)2/i/，VHI scoresbetween two groups before and after treatment（±s）

表3 2組治療前后F2/u/、F2/i/、VHI評分比較（±s）Table 3 Comparison of F2/u/，F(xiàn)2/i/，VHI scoresbetween two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組同一時間點比較，2）P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;compared with the control group at the same time,2)P＜0.05.

組別對照組觀察組例數(shù)15 15時間治療前治療后隨訪治療前治療后隨訪（F2/u/）/Hz 717.46±178.05 720.81±108.58 720.73±111.16 729.60±123.63 743.45±146.70 739.13±106.60（F2/i/）/Hz 1 965.16±242.96 2 292.71±194.881）2 167.56±258.511）1 945.79±228.83 2 484.56±256.941）2）2 373.97±256.341）2）VHI/分54.40±12.28 28.33±8.591）31.80±9.871）48.73±15.75 21.47±9.141）2）22.20±7.311）2）

本研究結果顯示，2組治療前MPT、cMCA、Ec、F0t、F0均有異常，提示PD患者存在呼吸支持能力低、呼吸與發(fā)聲的協(xié)調能力差、音調異常、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減等問題，與JIANG等［19］發(fā)現(xiàn)PD患者最長聲時下降等研究結果一致，也與動態(tài)喉鏡或電聲門圖下PD患者發(fā)聲時存在聲帶內收不全、聲帶震顫、聲帶兩側不對稱等研究結果相似［20］。與治療前比較，觀察組治療后MPT、cMCA、F0t、Ec、F0均明顯改善，提示rTMS聯(lián)合嗓音訓練可以明顯改善PD患者的呼吸支持能力、呼吸與發(fā)聲的協(xié)調能力、音調及音調的控制能力、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減。與對照組比較，觀察組治療后MPT、cMCA、F0t、Ec均明顯更高，提示rTMS治療PD患者在呼吸支持能力、呼吸與發(fā)聲的協(xié)調能力、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減的效果更加顯著。這與DIAS等［21］用5 Hz rTMS刺激M1區(qū)可以明顯改善患者發(fā)聲的基頻及聲強的研究結果一致。其可能原因如下：①高頻rTMS增加了呼吸肌活動度、聲門下氣流壓和聲強，從而提高了呼吸支持能力和協(xié)調能力；提高聲帶的內收能力，減少聲帶震顫的頻率。②高頻rTMS可改善呼吸肌群、聲帶運動肌群、口唇舌運動肌群等肌肉僵硬狀態(tài)，從而增加肌肉動作范圍，改善喉上神經、喉返神經、舌下神經、面神經缺損，進而提高嗓音功能。

本研究結果顯示，2組治療前F0均處于聲帶頻率振動次數(shù)過多水平，提示2組均存在音調過高的問題。這與MIDI等［22］研究顯示，由于喉肌強直引起聲帶僵硬所致PD患者持續(xù)發(fā)元音時F0比正常人高的結果一致。與治療前比較，2組治療后、隨訪時F0均明顯降低。這提示，高頻rTMS和常規(guī)嗓音訓練都可以降低PD患者的音調，改善患者音調及音調的控制能力，調整聲帶頻率振動次數(shù)至正常范圍內，但2組在改善音調及音調控制方面的持久性方面無明顯區(qū)別。這可能與以下因素有關：高頻rTMS可以減輕PD患者皮質下病變，改善聲帶的振動能力，從而改善音調。嗓音康復訓練將嗓音實時重讀治療法、實時樂調匹配法、音調實時反饋訓練等用于提高發(fā)聲和聲帶放松訓練，對于改善患者的音調也起到改善作用。但2組F0比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與患者配合度的差異、樣本量較少有關。

4.2 高頻r TMS刺激雙側M 1區(qū)聯(lián)合嗓音訓練可以有效改善PD患者的嗓音音質

嗓音音質主要涉及共鳴功能、聲帶振動的規(guī)律性、聲門閉合的能力及聲帶閉合的規(guī)律性。本研究結果顯示，2組CQ、Jitter、Shimmer、F2/u/均在正常范圍值內［7］，提示2組患者的聲帶閉合能力、粗糙聲、嘶啞聲、舌向后運動無明顯問題。但2組CQP、NNE、F2/i/、VHI評分均有異常，提示PD患者存在聲帶閉合的規(guī)律性差、有氣息聲出現(xiàn)、舌向前運動差、嗓音障礙的自我主觀感受明顯且強烈等問題，與BAUER等［23］研究發(fā)現(xiàn)PD患者對自身嗓音障礙有較強的主觀感受和PD患者言語過程中舌部的運動靈活度下降的結果一致。本研究結果顯示，2組治療后VHI評分、NNE、F2/i/、CQP均明顯改善；與對照組比較，觀察組治療后VHI評分、CQP、NNE、F2/i/均明顯改善，說明rTMS和嗓音訓練對PD患者舌向前運動、氣息聲、自我主觀感受、聲帶閉合的規(guī)律性均有效果，而rTMS聯(lián)合嗓音訓練治療PD患者聲帶閉合的規(guī)律性、舌向前運動、氣息聲、自我主觀感受的效果更加顯著。這與MURDOCH等［24］用高頻（5 Hz）rTMS治療PD患者，舌運動最大速率、舌運動最大距離均有明顯改善的結果相似。這可能與以下因素有關：①高頻rTMS可以減輕PD患者皮質下病變，減輕患者喉部閉鎖延遲和口咽感覺減退情況，從而改善聲帶的振動和閉合能力［25］。②高頻rTMS可以改善延髓的運動神經核受損和舌咽神經、迷走神經核舌下神經麻痹情況，減輕PD患者聲音嘶啞、舌肌纖顫萎縮、咽部活動障礙、喉關閉不完全等狀況，從而改善嗓音音質。

4.3 高頻r TMS刺激雙側M 1區(qū)聯(lián)合嗓音訓練可以有效提高遠期療效

研究結果顯示，與對照組比較，觀察組隨訪時VHI評分、MPT、cMCA、F0t、Ec、NNE、F2/i/、CQP均明顯改善，提示rTMS聯(lián)合嗓音訓練可以改善PD患者的呼吸支持能力、呼吸與發(fā)聲的協(xié)調能力、聲帶閉合的規(guī)律性、舌向前運動、聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減、氣息聲，并且嗓音障礙的自我主觀感受的持久性優(yōu)于常規(guī)嗓音訓練，且能維持1個月。這提示，高頻rTMS刺激雙側M1區(qū)聯(lián)合嗓音訓練可以有效提高遠期療效。這與HALLETT等［26］研究發(fā)現(xiàn)rTMS的刺激效果可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的結果一致，其改善嗓音障礙的作用機制可能與糾正腦血流灌注異常、抑制炎癥反應、提高發(fā)聲中樞的興奮性、改善發(fā)音器官協(xié)調性等有關［27］。

5小結

rTMS聯(lián)合嗓音訓練能夠提高PD患者的呼吸支持能力、呼吸與發(fā)聲的協(xié)調能力、聲帶閉合的規(guī)律性、舌向前運動能力，減少聲帶震顫、聲帶振動時諧波能量的衰減、氣息聲，減輕嗓音障礙的自我主觀感受，協(xié)同作用的遠期療效較好，值得臨床推廣。但本研究仍存在一些不足之處：如樣本量較少，隨訪時間較短等。下一步研究開展大樣本臨床隨機對照研究，延長隨訪時間，提高研究科學性，為rTMS治療PD提供更多循證依據。