王曉，黃元，支曉慧，劉召英，孫波，常桂花，王國偉，孫振曉，王志廣

（1.山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心藥學部，山東 臨沂276005；2.山東省藥品不良反應監(jiān)測中心藥物濫用監(jiān)測科，山東 濟南250014；3.山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005）

第二類精神藥品由于療效確切、價格低廉，是治療失眠癥的重要藥物之一。有研究表明[1]，83.54%的藥物濫用/依賴者使用精神藥品的目的是改善睡眠質(zhì)量。查閱文獻，大多研究集中于第二類精神藥品門診處方回顧性分析或使用苯二氮?類藥物的調(diào)查，對于失眠癥患者此類藥品潛在依賴的危險因素缺乏研究。本研究旨在分析失眠癥患者第二類精神藥物使用情況，找出導致依賴的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021 年7 月—2021 年12 月在我院門診就診符合標準的525 例失眠癥患者作為研究對象，納入標椎：①符合ICSD-3 失眠癥診斷的患者；②年齡≥18 歲；③首診、再發(fā)或維持治療正在使用第二類精神藥品治療失眠的患者，但未經(jīng)其他抗抑郁或抗精神病藥物治療失眠；④具備一定的理解能力，可獨立或在指導下回答調(diào)查問卷問題。排除標準：①合并應用除第二類精神藥品外的含依賴性活性物質(zhì)的藥物；②資料不全影響判斷者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核備案并批準，符合條件納入的患者調(diào)查前充分告知本研究的目的和意義，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷依據(jù)

由我院精神科、心理科醫(yī)師參照《國際睡眠疾病分類（第三版）》（簡稱ICSD-3）診斷標準確診“失眠癥”患者；利用ICD-10 依賴綜合征診斷標準確診第二類精神藥物（酒精）依賴的患者；病前性格：由艾森克人格問卷（EPQ）和四個量表（分別是內(nèi)外向、神經(jīng)質(zhì)、精神質(zhì)、掩飾性）組成。根據(jù)ICD-10 中“藥物依賴”的診斷標準將產(chǎn)生藥物依賴的患者作為對照組，將非藥物依賴的患者作為觀察組。

1.2.2 研究工具

根據(jù)ICD-10 中“藥物依賴”的診斷標準、查閱相關(guān)文獻、咨詢精神心理科臨床專家，并參照國內(nèi)同類調(diào)查表自行編制問卷。調(diào)查問卷內(nèi)容包括：采集符合ICSD-3“失眠癥”診斷且使用第二類精神藥品的患者的詳細信息，包括患者姓名、ID 號、性別、年齡、文化程度、職業(yè)、婚姻狀態(tài)、失眠癥的具體情況、藥品（精二）名稱、規(guī)格、數(shù)量、用法用量、在此之前生活中是否經(jīng)歷過重大事件（情感、親人變故等）、目前共病情況、藥物療效自我評價、用藥期間是否定期門診隨診、是否擅自減量或加量（并上述行為后的表現(xiàn)）、用藥期間病情好轉(zhuǎn)是否嘗試停藥（若停藥，停藥表現(xiàn)）、是否知曉該類藥物的不良反應等。

1.2.3 資料與收集方法

研究者向研究對象充分解釋研究目的及研究內(nèi)容，知情同意后簽署知情同意書。該問卷先在1 個門診試用，予以修改、評估，調(diào)查問卷為自填+隨訪式問卷。調(diào)查時由我院經(jīng)過培訓的醫(yī)務(wù)人員在門診向患者說明調(diào)查的指導語及方法，分發(fā)問卷并現(xiàn)場填寫收回。隨訪在患者就診服藥1 周后執(zhí)行，電話回訪采用固定的引導語及標準化訪談綱要進行，拒絕隨訪者，由調(diào)查者進行記錄；接受隨訪者則完成訪談并記錄其真實回答情況。共發(fā)放問卷550 份，回收有效問卷525 份，有效回收率95.45%。

1.3 統(tǒng)計學方法

調(diào)查數(shù)據(jù)采用SPSS21.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；采用Logistics回歸分析藥物依賴的影響因素，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 門診失眠癥患者第二類精神藥品使用情況

2.1.1 人口學特征

525 例患者中男205 例（39.05%），女320 例（60.95%）；年齡18～91 歲，平均年齡（53.98±14.91）歲；學歷：文盲103 例（19.62%）、小學133 例25.33（%）、初中128 例（24.38%）、高中53 例（10.10%）、 中 專56 例（10.67%）、 大 學52 例（9.90%）；婚姻狀況：已婚456 例（86.86%）、未婚32 例（6.10%）、離異16 例（3.05%）、喪偶21例（4.00%）；職業(yè)：農(nóng)民294 例（56.00%），個體58 例（11.05%）、外出務(wù)工48 例（9.14%）、企事業(yè)單位41 例（7.81%）、退休39 例（7.43%）、學生27 例（5.14%）、其他18 例（3.43%）。患者中病前性格統(tǒng)計顯示，內(nèi)向285 例（54.29%）、外向114 例（21.71%），神經(jīng)質(zhì)、精神質(zhì)和掩飾性126例（共24.00%）。

2.1.2 失眠癥診斷類型

失眠癥診斷類型：慢性失眠障礙410 例（78.10%），短期失眠障礙45 例（8.57%），其他失眠障礙70 例（13.33%）。失眠亞型：起始失眠299 例（56.95%），睡眠維持困難185 例（35.24%），兩者兼具備42 例（7.81%）。

2.1.3 第二類精神藥品的使用種類

525 例患者使用第二類精神藥品按使用比例高低依次為阿普唑侖117 例（22.29%），氯硝西泮97 例（18.48%），勞拉西泮92 例（17.52%），佐匹克隆82 例（15.62%），艾司唑侖78 例（14.86%），右佐匹克隆24例（4.57%），奧沙西泮15例（2.86%），地西泮10 例（1.90%），硝西泮6 例（1.14%），唑吡坦4 例（0.76%），上述患者中存在2～3 種藥品聯(lián)用的情況，部分患者調(diào)查中之所以顯示出第二類精神藥品聯(lián)用的原因是擔心藥物成癮，所以會取2～3 種藥物交替使用，此時采用分別計數(shù)統(tǒng)計。

2.1.4 第二類精神藥品用藥時長

525 例患者服用第二類精神藥品的持續(xù)時間為（54.43±25.67）個月，最長的為40 余年，最短的為14 天，4 周以內(nèi)的23 例（4.38%），2 個月以內(nèi)的58 例（11.05%），4 個月以內(nèi)的77 例（14.67%），12 個月以內(nèi)的203 例（38.67%），使用時間大于12 個月的322 例（61.33%）。

2.1.5 服藥劑量和頻次

在525 例患者中，363 例（69.14%）是晚上睡前服藥1 次，每日服用1 片的有339 例（64.52%），每天用2～3 次的有91 例，（17.25%），2 片以上者88 例（16.76%），5 片以上者8 例（1.55%）（如：阿普唑侖2～3.6 mg/d，氯硝西泮16 mg/d），調(diào)查發(fā)現(xiàn)每日最多服用9 片（阿普唑侖1.2 mg tid）。另外有間斷服藥者，自行判斷隨意加量者等。

2.2 失眠癥患者中對第二類精神藥品有依賴人群的特征分析

在525 例患者中，篩選出有依賴人群共51例，占所有被調(diào)查患者的9.71%，其中男性22 例（43.14%），女性29 例（56.86%），男女間依賴發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。氯硝西泮（13 例）和阿普唑侖（10 例）在單一用藥人群中人數(shù)最多，分別占25.49%和19.61%，其次使用艾司唑侖的9 例（17.65%），使用勞拉西泮的5例（9.80%），使用硝西泮的2 例（3.92%），使用地西泮的1 例（1.96%）。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，阿普唑侖常被用于聯(lián)合用藥頻率最高，其中阿普唑侖聯(lián)合佐匹克隆2 例（3.92%），阿普唑侖聯(lián)合氯硝西泮2 例（3.92%），阿普唑侖聯(lián)合艾司唑侖1 例，阿普唑侖聯(lián)合右佐匹克隆和唑吡坦分別1 例，其中有1 例3 藥聯(lián)用：阿普唑侖聯(lián)合艾司唑侖和氯硝西泮，另外還有勞拉西泮聯(lián)合佐匹克隆1 例，氯硝西泮聯(lián)合佐匹克隆1 例。

對單藥依賴和多藥依賴患者的年齡進行統(tǒng)計分析，多藥依賴的平均年齡（62.91±9.28）歲，單藥依賴的平均年齡（59.43±12.09）歲，二者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對51 例依賴人群進行分析發(fā)現(xiàn)，51～60 歲年齡段（16 例）所占比例最大（31.37%）。

對阿普唑侖和氯硝西泮依賴人群進行分析，在年齡、學歷（折合成受教育年限）、與家人關(guān)系方面、是否煙依賴方面無顯著性差異（P＞0.05）；但在是否經(jīng)歷重大事件和酒精依賴方面有顯著性差異（P＜0.05）。依賴人群的一般情況分析見表1。

表1 51 例依賴患者一般情況匯總（±s，n）

表1 51 例依賴患者一般情況匯總（±s，n）

多藥聯(lián)用（n=11）年齡（歲） 56.08±10.75 63.2±13.98 56.33±10.64 60.60±14.71 60.00±14.00 62.00 62.91±9.28 30～40 1 1 1 1 / / /41～50 3 / 1 / 1 / 1 51～60 5 3 4 / / 1 3 61～70 3 2 3 2 / / 4 71～80 1 3 / 2 1 / 3＞80 / 1 / / / / /男性 8 3 4 3 / / 4女性 5 7 5 2 2 1 7受教育程度（年） 8.31±5.43 7.1±4.17 7.22±3.68 7.20±3.60 9.00 6.00 6.91±2.98文盲 1 4 2 1 / / 3小學 3 1 4 2 / 1 3初中 6 1 1 / 2 0 2高中/中專/技校 3 2 / 2 / / 2大學 / 2 2 / / / 1病前性格（內(nèi)向） 12 9 6 4 1 / 8病前性格（其他） 1 1 3 1 1 1 3經(jīng)歷過重大事件 6 4 2 2 / / 5酒精依賴 / 2 3 / / / 2煙依賴 1 1 3 1 1 / 2用藥時長（月） 70.46±48.34 73.6±49.57 143.1±97.43 36.00±24.01 210.0±94.49 12.00 81.54±46.23項目 氯硝西泮（n=13）阿普唑侖（n=10）艾司唑侖（n=9）勞拉西泮（n=5）硝西泮（n=2）地西泮（n=1）

2.3 失眠癥患者對第二類精神藥品依賴相關(guān)因素、危險因素等分析

2.3.1 失眠癥患者對第二類精神藥品產(chǎn)生依賴的單因素分析

將有藥物依賴的患者設(shè)為對照組，非藥物依賴的患者設(shè)為觀察組。兩組年齡、病前性格、與家人關(guān)系、經(jīng)歷重大事件、酒精依賴、第二類精神用藥時長、依從性、隨診比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 失眠癥患者對第二類精神藥品產(chǎn)生依賴的單因素分析[n（%），±s]

表2 失眠癥患者對第二類精神藥品產(chǎn)生依賴的單因素分析[n（%），±s]

資料 觀察組（n=474） 對照組（n=51） t/χ2 P年齡（歲） 52.43±15.36 59.75±12.21 -3.952 P＜0.001病前性格 內(nèi)向 247（52.11） 38（74.51）7.674 0.022外向 109（23.00） 5（9.80）其他 118（43.07） 8（15.69）酒精依賴 是 24（5.06） 14（27.45） 34.373 P＜0.001否 450（94.74） 37（72.55）與家人關(guān)系 和睦 344（72.57） 27（52.94）45.942 P＜0.001一般 124（26.16） 15（29.41）差6（1.27） 9（17.65）經(jīng)歷重大事件 是 100（21.10） 20（39.22） 8.573 0.003否 374（78.90） 31（60.78）用藥時長（月） 54.43±25.67 89.44±36.57 -2.404 0.019依從性 差 129（37.76） 32（62.74） 32.632 P＜0.001一般 166（35.02） 16（31.37）隨診 是 313（66.03） 1（1.96） 78.640 P＜0.001否 161（33.97） 50（98.04）

2.3.2 失眠癥患者對第二類精神藥品的依賴危險因素Logistic 回歸分析

以年齡、病前性格、與家人關(guān)系（和睦、一般、不和）、是否經(jīng)歷重大事件、是否酒精依賴、用藥時長、依從性（差、一般、好）、是否隨診作自變量（經(jīng)歷重大事件：否=0，是=1；酒精依賴：否=0，是=1；隨診：否=0，是=1；病前性格：內(nèi)向=1，外向=2，其他=3；與家人關(guān)系：和睦=1，一般=2，不和=3；依從性：差=0，一般=1，好=2；年齡和用藥時長為連續(xù)自變量，以是否有藥物依賴為因變量（否=0，是=1），進行二元Logistic 回歸分析，以α=0.05 引入回歸模型。結(jié)果顯示與家人關(guān)系和睦、未經(jīng)歷重大事件、無酒精依賴是保護因素，而依從性差、不隨診是獨立危險因素，見表3。

表3 藥物依賴危險因素的Logistic 回歸分析

3 討論

隨著社會壓力增加，失眠癥患病率不斷升高[2]。有調(diào)查顯示[3]，我國接近一半的人群在過去1 個月中經(jīng)歷過不同程度的失眠。長期失眠增加罹患各種健康問題的風險[4]，消耗大量衛(wèi)生資源。盡管失眠首選非藥物治療，但相比之下，使用藥物更方便易得。第二類精神藥品是治療失眠癥的重要藥物之一，包括苯二氮?類（BZDs）與非苯二氮?類藥物（主要指Z-Drugs）。長期使用苯二氮?類藥品有不可忽視的依賴風險，隨著Z-Drugs使用量增加，此類藥品依賴的報道也不少見。因此，調(diào)查分析此類人群第二類精神藥品的使用情況很有必要。盡管第二類精神藥品依賴引起了社會廣泛關(guān)注，但大多集中于第二類精神藥品門診處方回顧性分析或使用苯二氮?類藥物的調(diào)查，對于失眠癥患者此類藥品潛在依賴的危險因素缺乏研究。

3.1 門診失眠癥患者第二類精神藥品使用情況分析

目前門診對于失眠癥患者基本采用第二類精神藥物治療，長期使用苯二氮?類藥品有不可忽視的依賴風險，隨著Z-Drugs 使用量增加，此類藥品依賴的報道也屢見不鮮，且部分患者對苯二氮?類藥物產(chǎn)生了依賴，大多以心理依賴為主，未出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，與以往研究報道一致[5，6]。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，門診使用該類藥品10 年以上的患者不占少數(shù)，且在如此長時間內(nèi)未曾嘗試減停藥物，出現(xiàn)了嚴重的心理依賴。苯二氮?類藥物臨床使用專家共識（2017）[7]中建議，對于BZDs 使用者應進行動態(tài)評估，連續(xù)使用BZDs 超過4 周時需每月定期評估，即使是治療劑量，服用BZDs 時間超過2 個月，則極有可能引起依賴，超過4 個月則發(fā)生戒斷反應的概率和強度會明顯增加[8]。此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院就診的失眠癥患者使用第二類精神藥品的平均時間為（54.43±25.67）個月，4 周以內(nèi)的占4.38%，對于這部分患者，醫(yī)生和藥師很有必要聯(lián)合起來對其進行后期用藥干預和評估，引導其合理使用第二類精神藥品。雖然20 世紀80 年代中期就有多個國家出版、修訂、重申關(guān)于規(guī)范苯二氮?類藥物應用的指南[9]，但長期使用（即連續(xù)使用多周）第二類精神藥品中的苯二氮?類藥物在許多國家仍是一種非常普遍的現(xiàn)象[7]。目前缺乏失眠癥患者對第二類精神藥品產(chǎn)生依賴危險因素的挖掘研究，所以對患者合理用藥干預缺乏針對性、及時性和有效性的問題尤為突出。

精神?？漆t(yī)院有著較大的第二類精神藥品處方量，大多數(shù)患者是以失眠為主訴來取藥，但對門診該處方的使用情況缺乏及時跟蹤和了解[10]。因此，對精神?？漆t(yī)院第二類精神藥品使用情況進行調(diào)查非常有意義。本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，氯硝西泮、阿普唑侖和勞拉西泮處方量排在前三位，這與研究報道一致[8]，奧沙西泮可能由于價格原因使用較少，另外唑吡坦門診使用率也很低，可能與其容易致睡眠精神行為的不良反應有關(guān)。對數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，失眠癥患者中女性和中老年群體較多，與既往研究結(jié)論一致[11，12，13]，在對依賴因素進行分析時也驗證了年齡是相關(guān)因素，提示應該對老年患者加以關(guān)注，所以臨床對于首診的老年患者開具此類處方要格外謹慎，藥師在發(fā)藥窗口做好用藥交代。

3.2 我院門診失眠癥患者藥物依賴影響因素分析

本研究結(jié)果顯示，對藥物依賴影響因素中家人關(guān)系和睦與未經(jīng)歷重大事件是保護因素，在家庭關(guān)系和睦的環(huán)境下，患者依從性更高，更容易接受家人的勸說和醫(yī)生的指導，所以和睦的家庭關(guān)系會減少患者對藥物的依賴。此外，患者經(jīng)歷過重大事件（如失獨、子女婚姻問題、家人生病、工作壓力等）時會造成長期借助第二類精神藥品入睡，那么相對未經(jīng)歷重大事件的患者而言，他們更容易戒掉依賴的藥品。而數(shù)據(jù)分析顯示依從性差、不隨診是危險因素，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)約50%的患者是家人來代取藥，即大多數(shù)患者無法做到定期隨診，對于這部分患者醫(yī)生不能及時準確了解其病情，不能進行藥物調(diào)整。針對此類患者，在本次調(diào)查后，臨床藥師要主動進行回訪，了解患者真實的服藥情況，對于有依賴傾向的患者，建議減量或間斷服藥至停藥，并及時到門診復診。另外，研究結(jié)果顯示，80%的患者依從性一般，部分患者存在2～3 種藥品聯(lián)用的情況，第二類精神藥品聯(lián)用的原因是擔心藥物成癮，所以取2～3種藥物交替使用，當然這也與第二類精神藥品易獲得有關(guān)，也反映出我院對第二類精神藥品監(jiān)管存在一定疏漏，目前正在積極采取管理措施，加以管制第二類精神藥品的濫用。

另外，酒精依賴患者較非酒精依賴患者可能會更容易產(chǎn)生藥物依賴。酒精依賴患者常常報告失眠、晝夜節(jié)律紊亂和異態(tài)睡眠[14]。研究顯示[15]，酗酒者伴失眠癥狀的發(fā)生率為60%～70%，所以該類患者可能服用苯二氮?類藥物的風險要高，且酒精與苯二氮?類藥物屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑往往具有共同的藥理機制，機體對某種藥物產(chǎn)生耐受性，往往對同類藥理作用藥物的敏感性也會降低，即交叉耐受性現(xiàn)象，所以相比非酒精依賴的患者出現(xiàn)藥物耐受的概率要高，那么往往這類患者可能會加大服用劑量或增加服用頻次來獲得同樣的藥效。

3.3 創(chuàng)新性與局限性

本研究創(chuàng)新點在于采用橫斷面研究方法，可以面對面與患者溝通，進行用藥指導，對于診斷為藥物依賴的患者及時干預，對于找出的危險因素，及時向醫(yī)生反饋，讓醫(yī)生在以后的診療中對可能有潛在危險因素的患者納入特別回訪對象中，并謹慎開具精二處方。局限性在于：不可避免會產(chǎn)生信息偏倚（如：藥物依賴患者采取不應答，故意說謊或社會期望應答等）[16]。

3.4 結(jié)論

門診失眠癥患者對第二類精神藥品需求很大，存在超劑量不規(guī)范使用的現(xiàn)象，對藥物依賴的患者中，以女性和老年群體為主，因此要加強苯二氮?類藥品的監(jiān)管，藥師做好藥學服務(wù)。此外，依從性差、不隨診和酒精依賴是產(chǎn)生藥物依賴的危險因素，建議醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員應對存在上述因素的患者引起高度重視，處方給予第二類精神藥品時要謹慎，避免產(chǎn)生藥物依賴。