帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是指帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 皮疹愈合后持續(xù)1個月以上的疼痛。是帶狀皰疹最常見的后遺癥，多發(fā)生于高齡、免疫功能低下的病人，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量

。目前主要采用鈣離子通道調(diào)節(jié)劑及射頻等微創(chuàng)介入方式進行治療。既往研究

顯示，盡管單獨使用鈣離子調(diào)節(jié)劑，或采用藥物與射頻聯(lián)合治療，可有效緩解部分PHN 病人的癥狀，但仍有一些病人疼痛難以有效控制或不良反應(yīng)無法耐受，需要不斷的調(diào)整治療方案

。

血藥濃度測定是臨床上調(diào)整治療方案重要的指導(dǎo)工具，尤其是測定治療的基線穩(wěn)態(tài)濃度和調(diào)整治療后的濃度變化

。普瑞巴林為新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，血藥濃度變化呈線性，具有良好的可預(yù)測性

，是治療PHN 的一線藥物。但其血藥濃度的研究和應(yīng)用目前主要集中在抗驚厥治療

。對于普瑞巴林血藥濃度測定在神經(jīng)病理性疼痛診療中的運用，目前尚未見報道。本研究通過觀察一組PHN 病人實際治療過程中的效果與血藥濃度的變化，探討普瑞巴林血藥濃度監(jiān)測在神經(jīng)病理性疼痛診療中的作用。

方 法

1.一般資料

本研究通過中日友好醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核(2019-171-K117)，選 取2018 年12 月 至2020 年1 月就診于中日友好醫(yī)院疼痛科，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的PHN病人149 例納入本研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》

：①年齡 ＞ 18 歲；②符合PHN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程在皮疹愈合后3 個月以內(nèi)；③疼痛分布區(qū)域符合神經(jīng)解剖特點；④疼痛為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的瘙癢性、灼燒性、針刺樣、刀割樣、電擊樣或搏動樣疼痛；⑤病變部位皮膚感覺異常（如蟻行感、緊束感等）；⑥未使用過鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝腎等重要臟器功能障礙者；②體重＜ 40 kg，或＞ 90 kg 者；③妊娠期婦女；④局部皮膚過敏或有其他嚴(yán)重皮膚疾病者；⑤合并重大精神疾病、認(rèn)知障礙等無法配合者；⑥對本研究所使用藥物過敏。

2. 治療方法（見圖1）

所有入組病人首先采用數(shù)字評分法 (numerical rating scale, NRS) 評分進行疼痛量化評分，記錄年齡、病程及累計部位等指標(biāo)。

本研究納入的頭部PHN病人為三叉神經(jīng)支配區(qū)域疼痛。其脈沖射頻治療

病人取平臥位，肩部墊薄枕頭，頭部稍后仰，標(biāo)記穿刺點為嘴角旁開2.5 cm。C 形臂X 線透視定位，局部麻醉后穿刺至卵圓孔，經(jīng)電生理測試無誤后（測試采用50 Hz、0.2 V 刺激，能誘發(fā)相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域異感）。使用射頻疼痛治療儀（Cosman G4 射頻儀，波士頓科學(xué)，美國），給予脈沖射頻治療。脈沖射頻參數(shù)頻率2 Hz，脈寬20 ms，維持溫度42℃，持續(xù)600 s。治療14 天后，再次進行疼痛量化評估，記錄藥物不良反應(yīng)，測定普瑞巴林的血藥濃度。

第二階段治療：根據(jù)NRS 評分情況將病人分為三組：將NRS 評分≤3 的病人歸入常規(guī)藥物組（R組，66 例）；NRS 評分 ＞ 3 的病人（83 例）按照病人意愿分為兩組：增強藥物組（P 組，37 例）和射頻治療組（F 組，46 例）。R 組病人繼續(xù)原治療方案2 周后，開始逐步停藥。P 組將普瑞巴林治療量增加100%（每日2 次，每次300 mg）；F 組在原治療方案的基礎(chǔ)上，行選擇性神經(jīng)根脈沖射頻。

另外，tPA和纖溶酶原都有結(jié)合纖維蛋白的特性。在tPA特異性溶栓的過程中，纖維蛋白具有雙重功能，既參與激活纖溶酶原又作為提供形成纖溶酶的最終底物。tPA誘導(dǎo)裂解纖維蛋白血凝塊的過程可分為緩慢相和快速相。在緩慢相中，單鏈tPA在完整的纖維蛋白表面激活纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶；在快速相中，纖維蛋白部分被纖溶酶降解并暴露出更多的可以結(jié)合纖溶酶原和tPA的位點，同時纖溶酶將單鏈tPA裂解為活性更高的雙鏈tPA，又有纖溶酶原不斷被激活產(chǎn)生纖溶酶。這樣，tPA和纖溶酶原及纖維蛋白形成1個環(huán)狀三元復(fù)合物，使溶栓效應(yīng)以正反饋形式擴大［2，29］。

盡管現(xiàn)階段臨床治療慢性心力衰竭這類疾病已經(jīng)取得了較大進展，并且在患者住院治療期間也可以通過優(yōu)質(zhì)的護理縮短患者的康復(fù)時間以及降低患者住院費用，但是在患者出院后的護理工作卻相對空白，進而導(dǎo)致患者再住院率也越來越高。延續(xù)性護理模式作為一種新型的護理模式，將其與中醫(yī)辨證相結(jié)合，然后應(yīng)用到慢性心力衰竭出院患者護理過程當(dāng)中，通過中醫(yī)療法進行辨證，然后從飲食、心理、行為、康復(fù)護理等多個方面進行干預(yù)。研究結(jié)果表明，應(yīng)用延續(xù)護理模式聯(lián)合中醫(yī)辨證護理的觀察組患者的，其心理狀態(tài)評分、不良事件發(fā)生率以及再住院情況均優(yōu)于采用常規(guī)護理干預(yù)的對照組，組間對比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

由于農(nóng)民環(huán)保意識不強、秸稈回收成本較高、政府財政資金支持不足以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展滯后等原因，秸稈焚燒難以禁止。要從根本上解決秸稈禁燒難的問題，必須堅持“疏堵結(jié)合、以疏為主”的思路。

與傳統(tǒng)都是使用定價的估算方法，很多電力單位并不重視工程量清單計價方法的運用。以至于在實際運用的過程中，執(zhí)行力非常的弱。導(dǎo)致這種情況出現(xiàn)的原因非常的多，其一，工程量清單計價的方法比較復(fù)雜，它涉及到整個工程的各方面支出。大多數(shù)電力單位為了方便可能不顧及出現(xiàn)的突發(fā)情況，過于簡單的使用定價估算方法。其二，部分電力單位過度重視基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)而根本不重視其中的造價估算問題，而且他們本身也不擅長于這方面的操作，就很難形成嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髁鞒?，自然也就無法很好的執(zhí)行相關(guān)事宜。

第一階段治療：所有病人給予口服普瑞巴林（樂瑞卡，輝瑞，美國）150 mg，每日2 次。治療14 天后，進行疼痛量化評估，記錄藥物不良反應(yīng)，同時測定普瑞巴林的血藥濃度。

補救措施：經(jīng)過兩個階段治療后，NRS 評分仍無法達到3 以下，口服曲馬多100 mg，q12 h 予以補救；所有病人在治療過程中出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)時，予以更換治療藥物。

本研究主要終點為疼痛量化評分（NRS 評分≤3），次要終點為補救措施的使用情況。如治療過程中病人出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，則立刻退出研究。

據(jù)石林測定的年代與黔桂地區(qū)25萬年來氣候冷暖波動規(guī)律對比，目前貴州所見之石林當(dāng)主要形成于11.3kaB.P.，129.3kaB.P.及242.5kaB.P.三個年齡值之間的兩次冰期—間冰期氣候旋回中。石林中倒塌的石柱、石柱頂部的“漂來石”以及巖塊構(gòu)建天然橋等冰雪作用的遺跡，當(dāng)主要形成于晚大理冰期（約為40ka-11.3ka）。兩次冰期—間冰期旋回中的冷暖過渡階段，是地表地下徑流由弱到強急劇變化的階段，其強烈的沖刷有力促進了土下石林向地表石林的轉(zhuǎn)化。石柱表面，特別是劍狀石林石柱表面尖棱狀、刃脊?fàn)畹呢Q向溶痕，當(dāng)主要形成于晚更新世后期及全新世以來的亞熱帶氣候環(huán)境。

3.評價指標(biāo)

（4）統(tǒng)計所有病人藥物治療或微創(chuàng)介入治療的不良反應(yīng)。

（三）第三人干擾婚姻關(guān)系的行為使無過錯配偶的人格利益被侵害。臺灣民法學(xué)者王澤鑒認(rèn)為“婚姻者，系男女雙方以終身共同生活為目的而組成特別結(jié)合關(guān)系，夫妻當(dāng)事人一方對于婚姻關(guān)系之圓滿，寓有人格利益。因此，干擾他人婚姻關(guān)系者，不但侵害了被害人之身份或親屬權(quán)、而且也侵害了被害人之人格利益、實無疑問?！?/p>

（2）記錄所有病人各個時間點的疼痛NRS 評分及治療過程中的不良反應(yīng)。采用NRS 評分

評估疼痛強度，0 分為無痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛。

（3）普瑞巴林血藥濃度測定

：采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法 (HPLC-MS/MS) 進行血藥濃度的分析。高效液相色譜法具有優(yōu)越的定性與定量功能，專屬性強，靈敏度高。

（1）收集所有病人的基本信息，包括性別、年齡、帶狀皰疹的部位、患病時間等。

脈沖射頻：頸段、胸段和腰段病人均按疼痛范圍確認(rèn)目標(biāo)神經(jīng)根，通過C 形臂X 線透視定位，找到目標(biāo)神經(jīng)根相對應(yīng)的椎體節(jié)段。局部麻醉下穿刺至椎間孔外口處。經(jīng)造影劑、電生理測試無誤后（運動測試采用2 Hz、0.3～0.5 V 刺激，能誘發(fā)相應(yīng)神經(jīng)根支配區(qū)域肌肉抽動；感覺測試采用50 Hz、0.3～0.5 V 刺激，能誘發(fā)相應(yīng)神經(jīng)根支配區(qū)域異感），使用射頻疼痛治療儀（Cosman G4 射頻儀，波士頓科學(xué)，美國），給予脈沖射頻治療。脈沖射頻參數(shù)頻率2 Hz，脈寬20 ms，維持溫度42℃，持續(xù)600 s。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

1.一般資料

收集149 例PHN 病人資料，未出現(xiàn)因無法耐受的不良反應(yīng)退出研究的病人。所有病人的體重在(44～87) kg 之間，平均65.9 kg，呈正態(tài)分布。病人年齡、體重、性別、病程及患病部位見表1。

2. 病人治療情況分析

羊膜腔穿刺適宜孕16～20周的孕婦。有些孕婦或家屬可能會對羊膜腔穿刺術(shù)的安全性有疑慮，但是據(jù)統(tǒng)計，此項技術(shù)造成的流產(chǎn)率僅為0.5%。除羊膜腔穿刺術(shù)外，進行產(chǎn)前診斷的技術(shù)還有絨毛活檢、胎兒臍靜脈穿刺、胎兒鏡檢查等。

3. 病人治療過程中各時間點的普瑞巴林血藥濃度

本研究中194 例病人接受第一階段治療后，進行NRS 評分并測定普瑞巴林血藥濃度。NRS 評分 ＞ 3病人的普瑞巴林血藥濃度為 (2252.33±1308.91) μg/L，明顯低于NRS 評分≤3 病人的血藥濃度（

＜ 0.01，見表3）。在治療后NRS 評分≤3 的病人中，R 組和P 組普瑞巴林血藥濃度高于F 組病人(

＜ 0.05)。P 組病人的血藥濃度較第一階段治療后有明顯的提升(

＜ 0.05)，但仍低于R 組，二者之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

＞ 0.05，見表3）。

4.各組病人NRS 評分與普瑞巴林血藥濃度

經(jīng)過第一階段治療，NRS 評分＞ 3 的病人的平均NRS 評分為4.95±0.77，普瑞巴林的血藥濃度為(2252.33±1308.91) μg/L。進入第二階段，出于對增加劑量后不良反應(yīng)的考慮，有46 例病人選擇進入F 組，其余37 例病人進入P 組。治療后，P組和F 組的NRS 評分明顯降低，分別為2.81±0.52和2.68±0.74 (

＜ 0.05)，但二者之間無顯著性差異（

＞ 0.05，見表4）。P 組總體的普瑞巴林血藥濃度上升至 (2759.55±1810.88) μg/L，明顯高于治療前及F 組(

＜ 0.05)，F(xiàn) 組的血藥濃度無明顯變化(

＞ 0.05)。

治療前病人NRS 評分為6.81±1.12，經(jīng)過第一階段治療后，NRS 評分降至3.85±1.27 (

＜ 0.01)。其中，NRS 評分≤3 的病人68 例，NRS 評分 ＞ 3的病人83 例。第二階段治療后，P 組病人NRS 評分降至2.81±0.52。其中，NRS 評分＜ 3 的病人27例，占所有入組病人的73.0%，F(xiàn) 組NRS 評分降至2.68±0.74。其中，NRS 評分＜ 3 的病人40 例，占所有入組病人的87.0%，明顯高于P 組（

＜ 0.05，見表2）。最終共有16 例病人NRS 評分＞ 3 分（P組10 例；F 組6 例），給予口服曲馬多100 mg,q12 h 予以補救，占所有入組病人總數(shù)的10.7%。

5. 不良反應(yīng)

納入病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為惡心、頭暈和嗜睡，未出現(xiàn)圍手術(shù)期的并發(fā)癥及無法耐受的不良反應(yīng)。三組出現(xiàn)各種不良反應(yīng)共計69 例病人，其中R 組34人 次(51.5%)；P 組19 人 次(51.4%)；F 組12 人 次(26.1%)。與R 組相比，F(xiàn) 組的惡心和頭暈發(fā)生率更低；與P 組相比，F(xiàn) 組嗜睡的發(fā)生率更低（見表5）。

西雅圖通過收集并分析從市區(qū)建筑物管理系統(tǒng)中得來的眾多數(shù)據(jù)集，通過預(yù)測分析，找出哪里可以減少能源使用，或者根本不需要使用能源。項目的目標(biāo)是將該地區(qū)的電力消耗減少25%。

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)是帶狀皰疹最主要的并發(fā)癥，屬于典型的神經(jīng)病理性疼痛。其發(fā)病機制復(fù)雜,包含中樞機制和外周機制，涉及神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)興奮性增高、神經(jīng)可塑性的變化和交感神經(jīng)系統(tǒng)異常等多種病理生理變化

。目前，臨床上多采用離子通道藥物、脈沖射頻等方法單獨或聯(lián)合治療PHN

。在本研究中，觀察了一組PHN 病人的實際治療過程，結(jié)果顯示入組病人經(jīng)過第一階段14 天的藥物治療，NRS 評分下降40%。其中，44%的病人疼痛NRS 評分降至3 以下。說明普瑞巴林可以有效降低PHN，其機制可能是通過減少Ca

內(nèi)流，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，達到抑制神經(jīng)元興奮性，進而發(fā)揮控制神經(jīng)病理性疼痛的作用

。這與既往的多項隨機對照研究相一致

。第二階段，將NRS 評分＞ 3 的病人按照病人的意愿歸入P 組和F 組進行治療。結(jié)果顯示P 組通過增加藥物劑量至每日600 mg，使73.0%的病人NRS 評分降至3 以下；F 組則使87.1%的病人疼痛明顯緩解（NRS 評分 ＜ 3），表明無論是增加普瑞巴林的治療量，還是使用脈沖射頻與普瑞巴林的聯(lián)合治療，均可以提升PHN 的治療效果。脈沖射頻治療的機制

可能是高能脈沖電流及其產(chǎn)生的場效應(yīng)，刺激了DRG 細胞，干擾了神經(jīng)信號通路，引起神經(jīng)突觸的膜電位改變，從而影響了突觸信號傳導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)了突觸傳導(dǎo)異常增強的效應(yīng)，達到減輕PHN 引起疼痛的目的，也降低了藥物的使用量。

在本研究中，全程使用了普瑞巴林進行治療，同時監(jiān)測了病人的血藥濃度。普瑞巴林作為治療PHN 的一線治療藥物，具有口服生物利用度與劑量及給藥次數(shù)無關(guān)，血藥濃度-時間曲線與給藥模式無關(guān)

，高度的可預(yù)測性及線性藥代動力學(xué)等特征

，本研究驗證了這一結(jié)果。無論是第一階段，還是P 組第二階段的治療，隨著給藥劑量的提升，血藥濃度也隨之提升，治療的效果明顯增加，顯示出較明確的血藥濃度-效果的關(guān)系。既往的研究

提出，普瑞巴林吸收迅速，入血后蛋白結(jié)合率低，具有較低的個體變異性，且血藥濃度-效果的關(guān)系不明確，存在上限效應(yīng)

，但本研究展示了不同的研究結(jié)果。在第一階段采用每日300 mg 普瑞巴林治療后，進行了血藥濃度測定，顯示治療效果較好（NRS 評分 ≤3）的病人，其血藥濃度明顯高于治療效果欠佳病人（NRS 評分 ＞ 3）。這可能與病人的年齡、體重及腎臟的排泄功能有關(guān)

。老年病人的腎功能降低，會導(dǎo)致劑量-血藥濃度曲線出現(xiàn)變化，降低濃度-效應(yīng)關(guān)系

。另外，普瑞巴林在臨床治療過程中，可能因多種因素的影響，導(dǎo)致血藥濃度偏低，從而影響治療效果。第二階段P 組病人的治療也證實了這一點：通過增加普瑞巴林治療劑量，提高病人的血藥濃度，提升治療效果，顯示正常治療所需血藥濃度與治療效果之間確切的因果關(guān)系。這也與多項臨床研究

相一致，即普瑞巴林在PHN 的治療中具有良好的療效。但使用單一藥物治療時，治療效果仍有較大的差異，需要不斷調(diào)整治療方案改善治療效果。

既往的研究表明，普瑞巴林不受肝臟代謝的影響，不誘導(dǎo)或抑制肝酶，也不參與藥代動力學(xué)藥物相互作用

，治療劑量的穩(wěn)態(tài)血藥濃度范圍為18～52 μmol/L (2.8～8.2 μg/ml)

。這些數(shù)據(jù)主要來自于健康受試者或癲癇病人的研究。針對PHN等神經(jīng)病理性疼痛治療的普瑞巴林血藥濃度的研究未見報道。本研究在第一階段治療中，觀察了口服普瑞巴林每日300 mg 病人的血藥濃度，所有NRS評分≤3 病人的平均血藥濃度為2.90 μg/ml，與其他研究中測得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相一致

。而NRS評分＞ 3 病人的血藥濃度平均為2.25 μg/ml，明顯低于正常范圍的穩(wěn)態(tài)濃度。因此，在本研究的第二階段我們針對鎮(zhèn)痛效果欠佳的病人，采用增加普瑞巴林的用藥劑量或聯(lián)合脈沖射頻進行治療。當(dāng)普瑞巴林的用量提升至每日600 mg 后，血藥濃度上升至2.8 μg/ml，疼痛緩解率明顯提升。但不良反應(yīng)率也隨之增高，提示不良反應(yīng)與血藥濃度可能存在一定的相關(guān)性。整個治療過程的不良反應(yīng)主要是頭暈、惡心和嗜睡，其發(fā)生率分別為R 組51.5%；P 組51.4%；F 組26.1%，均為輕度至中度。這一結(jié)果與其他研究相一致

。而采用聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)顯示，多靶點聯(lián)合治療，雖然測得的普瑞巴林血藥濃度最低，但87.0%的病人治療后NRS 評分降至3 以下，說明聯(lián)合治療可獲得良好的療效，尤其是針對血藥濃度遠低于正常穩(wěn)態(tài)血藥濃度的病人

。聯(lián)合治療組未出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，普瑞巴林不良反應(yīng)也較少，病人治療體驗明顯提升。

綜上所述，普瑞巴林的血藥濃度與PHN 的治療效果呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。在血藥濃度偏低的狀態(tài)下，與脈沖射頻聯(lián)用可提高PHN 的治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，改善就醫(yī)體驗。

本研究納入的病人為皮疹愈合后3 個月內(nèi)的病人，對于病程更長的病人治療的觀察需要在后續(xù)的觀察中探討。另外，本研究是通過PHN 病例真實診療過程數(shù)據(jù)的分析，探討普瑞巴林血藥濃度監(jiān)測對臨床診療的作用。雖然發(fā)現(xiàn)治療效果與普瑞巴林血藥濃度之間具有一定的聯(lián)系，但受限于病例數(shù)量較少及干擾因素。普瑞巴林血藥濃度與效果之間的對應(yīng)關(guān)系及影響因素將在今后的藥效學(xué)研究中進一步探討。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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