疼痛，尤其是慢性疼痛常引起病人生活質(zhì)量的下降，增加醫(yī)療支出和社會負(fù)擔(dān)。2022 年在美國的一項調(diào)查結(jié)果表明，有超過5 千萬成年人遭受疼痛的折磨

。而在我國慢性疼痛病人數(shù)量更加龐大，根據(jù)《中國疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展報告(2020)》數(shù)據(jù)顯示，我國慢性疼痛病人超過3 億人，且以每年1000 萬至2000萬的速度增長。疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大健康問題，嚴(yán)重影響人們的健康和生活質(zhì)量。

隨著慢性疼痛人數(shù)的增加，人們對疼痛的理解也發(fā)生著改變。2020 年7 月16 日，國際疼痛學(xué)會 (The International Association for the Study of Pain, IASP)發(fā)布了“疼痛”新的定義

，《中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志》也在第一時間對該定義做了中文詮釋：疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷。新定義同時對疼痛做了六條附加說明：①疼痛始終是一種主觀體驗，同時又不同程度地受到生物學(xué)、心理學(xué)以及社會環(huán)境等多方面因素的影響；②疼痛與傷害性感受不同，純粹生物學(xué)意義上的感覺神經(jīng)元和神經(jīng)通路的活動并不代表疼痛；③人們可以通過生活經(jīng)驗和體驗學(xué)習(xí)、感知疼痛并認(rèn)識疼痛的實際意義；④個體對自身疼痛的主訴應(yīng)該予以接受并尊重；⑤疼痛通常是一種適應(yīng)性和保護性感受，但疼痛同時也可對身體機能、心理健康和社會功能產(chǎn)生不利影響；⑥語言描述僅僅是表達疼痛的方式之一，語言交流障礙并不代表一個人或動物不存在疼痛感受

。

根據(jù)該定義，疼痛是一種主觀的感覺 (sensory)和情感 (aあective) 體驗。1971 年Melzack 和Torgerson 建立的評價疼痛的McGill 問卷表就充分地體現(xiàn)出了上述兩個要素

。盡管包括McGill 問卷在內(nèi)，如視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS)評分、數(shù)字評分法 (numeric rating scale, NRS) 評分或Wong-Baker 面部表情疼痛量表等目前常用的評估量表均為主觀的描述。然而上述方法對許多老年人、嬰幼兒、認(rèn)知障礙或意識障礙病人的自我疼痛評估能力是有限的，并且難以區(qū)分原發(fā)性或軀體性疼痛；此外缺乏客觀的疼痛評價也限制了對不同類型疼痛的病理原因的理解。這些局限性都阻礙了治療方案的選擇，甚至是新的鎮(zhèn)痛手段的研發(fā)。由此可見，客觀有效的疼痛評估工具具有重要的臨床和學(xué)術(shù)價值。什么樣的方法才能稱之為客觀的評估方法呢？我們認(rèn)為，首先這種方法須具備敏感性、特異性和準(zhǔn)確性；其次它不受評價者（往往為醫(yī)護人員）的主觀影響；再次它不受病人交流能力的限制。本文對近年在客觀化疼痛評估工具的研究進行綜述。

一、根據(jù)疼痛引發(fā)的自主神經(jīng)反應(yīng)進行評估

神經(jīng)解剖證據(jù)表明，疼痛的軀體神經(jīng)傳導(dǎo)通路與自主神經(jīng)的傳導(dǎo)通路存在相互交錯的現(xiàn)象；2022年董欣中團隊和張俊明團隊共同發(fā)現(xiàn)，在外周神經(jīng)損傷后，交感神經(jīng)纖維在背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 內(nèi)異常芽生，從而引起DRG 神經(jīng)元同步聚集活動并導(dǎo)致自發(fā)性疼痛

，進一步證實疼痛傳入的周圍神經(jīng)通路與自主神經(jīng)通路的聯(lián)系。因此疼痛引發(fā)的自主神經(jīng)反應(yīng)，如心血管和呼吸參數(shù)（如心率變異性、血壓和心率反應(yīng)模式、脈搏波幅度和脈搏間隔）、皮膚出汗情況和瞳孔大小變化等可作為疼痛客觀量化的間接指標(biāo)。

然而上述參數(shù)往往會受到諸如生理、心理、年齡、性別、疾病及其合并癥、麻醉方式和藥物的影響，為此研究人員改進了相關(guān)的算法試圖排除這些干擾，并提出了鎮(zhèn)痛痛覺指數(shù) (analgesia nociception index, ANI) 的評估方法

，在術(shù)后痛的評估中發(fā)現(xiàn)ANI 存在不確定性，K?prülü 等

對ANI 和NRS 評分的相關(guān)性進行分析，認(rèn)為ANI 對潛在的術(shù)后疼痛評估無意義。

二、根據(jù)生物電信號評估

本設(shè)計中，鑒相頻率為100 MHz，VCO輸出的中心頻率為24.125 GHz，ADF4159在小數(shù)模式下的相位噪底為-217 dBc/Hz，根據(jù)式(8)，可估算出由VCO十六分頻反饋至PLL環(huán)路的帶內(nèi)相位噪聲：

生物電 (biopotentials) 信號可以反映活細(xì)胞之間的信息傳遞情況。目前常用的表現(xiàn)形式有肌電圖(electromyography, EMG)、腦電圖 (electro-encephalography, EEG) 和心電圖 (electrocardiography, ECG)。目前大量的研究將生物電信號（尤其是EEG）用于對疼痛的評估，以增強結(jié)果的客觀性。

1.傷害性屈肢反射閾值

去城南的游人比較多，但去城北的比較少。雪螢一貫喜歡人少的地方，一杭便只好同意。兩人在終點站下了車，開始步行。那天沒有云，也沒有風(fēng)。冬天的成都平原，干冷干冷的。他們像深入一片綠色的森林，毫無目的地往前走。先還遠遠近近地看到不少農(nóng)家小院兒，掩映在茂林修竹之間。慢慢地，人煙少了，開闊的平原上，綠綠的油菜苗已經(jīng)長起來，還有青幽幽的厚皮菜。在一條蚯蚓一樣細(xì)小的泥路盡頭，出現(xiàn)一條逶迤的小河。

“你不知道嗎？”女人笑笑，“我接近他的目的就是為了讓你和他老婆拆伙。既然任務(wù)已經(jīng)完成，我當(dāng)然不會再留在他的身邊?！?/p>

除了θ 波(4～7 Hz)，根據(jù)頻率和采集部位的不同腦電波還包括：δ 波（delta 振蕩，0.5～4 Hz）、α 波（alpha 振 蕩，8～12 Hz）、σ 波（sigma 振 蕩，12～16 Hz）、β 波（beta 振蕩，16～31 Hz）和γ 波（gamma 振蕩，＞ 32 Hz)等。包括筆者所在團隊在內(nèi)的不同研究團隊相繼嘗試?yán)貌煌ǘ蔚哪X電波對疼痛進行量化評估。

通過針電極或表面電極收集腓腸神經(jīng)誘發(fā)股二頭肌收縮的電信號，對傷害性刺激的電信號進行量化處理后得到傷害性屈肌反射閾值 (nociception flexion reflex threshold, NFRT)

。有研究表明：與健康對照組相比，慢性疼痛病人總樣本中NFRT 的均值顯著降低；不同類型慢性疼痛的研究發(fā)現(xiàn)，NFRT 在纖維肌痛和關(guān)節(jié)痛病人中明顯降低，而在其他疼痛類型中沒有明顯差異

。此外來自德國的團隊嘗試?yán)肗FRT 對交流困難的病人進行疼痛評估，通過對100 多名病人的觀察研究發(fā)現(xiàn)，在RASS 鎮(zhèn)靜評分(richmond agitation sedation scale,RASS) ≤-4 的病人（這類病人的疼痛評估較難）中，NFRT 對疼痛的評估具有指導(dǎo)價值

。

2. 腦電圖 (electroencephalography, EEG)

EEG 用于記錄腦細(xì)胞群的電活動信號，通過放置于頭皮處的電極來收集腦內(nèi)神經(jīng)元中離子流動所產(chǎn)生的電信號，是眾多神經(jīng)元興奮時的突觸后電位的總和。盡管 EEG 的空間敏感性相對較差，但因其操作簡單、成本低以及較高的時間分辨率等特點，被廣泛地運用于臨床和基礎(chǔ)研究，其中就包括利用EEG 對疼痛進行客觀評估的探索

。

在神經(jīng)源性疼痛病人中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)時EEG 的θ 波（theta 振蕩）幅度變大的丘腦損傷病人在治療后變小

，這一發(fā)現(xiàn)提示θ 波可以被用于疼痛的客觀評估。來自美國布朗大學(xué)的Saab 團隊開展了一系列的研究工作，首先他們在各種嚙齒動物疼痛模型中發(fā)現(xiàn)低頻的θ 波的振蕩增強

；給予鎮(zhèn)痛藥物后，疼痛刺激誘發(fā)的θ波增強現(xiàn)象被抑制

。其他研究團隊在動物疼痛模型中對θ 波進行觀察發(fā)現(xiàn)：θ 波可被短暫的傷害性刺激引起

。隨后Saab 團隊還發(fā)現(xiàn)疼痛刺激誘發(fā)的θ 波強度與疼痛的程度之間存在良好的相關(guān)性（見圖1）

。基于這些發(fā)現(xiàn)，Saab 團隊監(jiān)測θ 波對處于臨床試驗階段的鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛效果進行了評估

，并致力于利用EEG 信號對疼痛進行客觀量化評估。然而利用θ波去客觀地評價疼痛的道路依然曲折。Fregni 團隊通過對慢性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人的觀察發(fā)現(xiàn)：伴有較高疼痛強度的病人具有較弱的θ 波振幅，而疼痛程度較低的病人卻發(fā)現(xiàn)θ 波增加；此外病人的認(rèn)知能力、衰老和抑郁癥狀也可能導(dǎo)致θ 波的增強

。

然而NFRT 會受到多種因素干擾，如情緒因素、受試方式和睡眠情況。此外因缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的NFRT評分方法，并且反復(fù)多次的測量后病人往往會對疼痛刺激表現(xiàn)出適應(yīng)性改變

，使得其臨床應(yīng)用受限。

有研究表明α 波也與疼痛有聯(lián)系

?；谶@一發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eng 等

基于α 波在慢性腰痛病人中開展了相關(guān)研究。該團隊在閉眼或睜眼的條件下，記錄了27 例患有慢性腰痛的受試者的腦電圖數(shù)據(jù)。通過光譜分析提取α 波信號，并分別計算兩種條件的α 波振蕩強度，通過從閉眼條件下減去睜眼條件下的α 波振蕩強度來計算標(biāo)準(zhǔn)化的α 波強度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中心區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)化α 波振蕩強度與主觀疼痛強度呈負(fù)相關(guān)，在Cz 電極處相關(guān)性最強，并提出“中心區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)化α 波振蕩強度可用于慢性疼痛的定量指標(biāo)”的觀點

。但也指出該研究存在的局限性：首先，由于受試者僅限于慢性腰痛病人，因此需要擴展到其他疼痛類型的人群；其次，需要進行更多試驗性觀察以增加上述方法的可靠性；最后，該項研究重點放在α 波段頻率上，但應(yīng)考慮結(jié)合其他波段來對疼痛進行量化評估。

由于γ 波主要來自于深層的腦區(qū)，故不易被記錄?？紤]到γ 波和β 波都反應(yīng)了腦內(nèi)抑制性神經(jīng)元的活動度

，所以β 波也被一些學(xué)者用于疼痛的評估和判斷。然而與γ 波振蕩和疼痛之間的聯(lián)系相反，有研究表明在慢性神經(jīng)源性的病人中β 波減弱，并且其減弱程度與疼痛強度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性

。

選取2005年～2016年就診于無錫市第二人民醫(yī)院及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、經(jīng)超聲心動圖診斷為重度AS（AVA＜1.0 cm2，AVAi＜0.6 cm2/m2）并經(jīng)外科手術(shù)證實的患者87例作為研究對象，其中，男60例，女27例，平均年齡（61.7±15.3）歲，并排除主動脈瓣下狹窄或合并中至重度其它瓣膜疾病者。另選取年齡、性別與重度AS匹配的正常對照患者20例。

其他團隊的研究工作在一定程度上彌補了Li等研究提出的上述局限性問題。Keil 團隊利用α 波對老年慢性膝關(guān)節(jié)疼痛病人進行疼痛量化的嘗試，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)受試者處于閉眼狀態(tài)時，經(jīng)過一段時間適應(yīng)后α 波是一項非?？煽康闹笜?biāo)，可用于慢性膝關(guān)節(jié)疼痛程度的評估

。Qiu 團隊在持續(xù)性咬肌肌肉痛模型中也發(fā)現(xiàn)，疼痛引起α 波節(jié)律活動改變，而安慰劑干預(yù)處理顯著降低了α 波的振幅

。隨著相關(guān)研究的深入該團隊發(fā)現(xiàn)γ 波對疼痛具有良好的特異性，對比對照組和輕度疼痛實驗組，中等程度的持續(xù)性咬肌肌肉疼痛引起了中央額葉γ 波活動增強；而且該位置的γ 波的振幅與被試者的主觀疼痛評分呈正相關(guān)的關(guān)系

。這一結(jié)果也在其他團隊的研究中得到印證：萬有團隊對病史在3 個月以上帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人腦電圖的靜息狀態(tài)振蕩活動進行記錄和觀察，發(fā)現(xiàn)病人γ 波振蕩的振幅顯著升高，且與疼痛強度、焦慮、抑郁指標(biāo)呈正相關(guān)（見圖2）。這些結(jié)果表明，前額葉皮層和小腦中增強的γ 波活動是慢性神經(jīng)性疼痛病人的特征性標(biāo)志物

；Ploner 團隊在慢性腰背痛的病人當(dāng)中的研究也得到了相似的結(jié)論

。除此之外胡理等

還發(fā)現(xiàn)，通過激光熱痛誘發(fā)的γ 波可以區(qū)分個體之間的疼痛感敏性的差異，γ 波能夠靈敏且特異地反應(yīng)短時疼痛的感受。

我國目前最基本的國情，就是正處于并將長期處于社會主義初級階段，公有制經(jīng)濟作為國家最主要的經(jīng)濟制度，它的主要代表國有企業(yè)已成為國民經(jīng)濟的主導(dǎo)力量，這是由于國有企業(yè)在國民經(jīng)濟的關(guān)鍵和重要部門處于支配地位、在國家財政收入主要來源的國有經(jīng)濟中貢獻最大所決定的。國有企業(yè)的存在和發(fā)展對整個經(jīng)濟發(fā)展起著決定作用，對保證國民經(jīng)濟持續(xù)、快速、健康的發(fā)展也發(fā)揮著重大作用?？梢哉f，國有企業(yè)的存在與發(fā)展，是鞏固黨和國家事業(yè)發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)和政治基礎(chǔ)的必然要求，是壯大國有經(jīng)濟，推動經(jīng)濟發(fā)展和社會進步的必然要求，是加強社會主義精神文明建設(shè)的必然要求，具有巨大而深刻的現(xiàn)實意義。

近年來神經(jīng)影像學(xué)越來越多地被用于評估疼痛狀態(tài)下神經(jīng)系統(tǒng)的功能和形態(tài)的變化。常用方法包 括positron emission tomography (PET)、magnetic resonance imaging (MRI) 和near-infrared spectroscopy等。有研究表明，上述方法可以觀察不同類型和強度的疼痛對脊髓和腦的特異性影響

。但也有學(xué)者認(rèn)為在功能性神經(jīng)成像過程中，疼痛刺激引起的大腦活動并非特異

。我們將以功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 為例，總結(jié)近年其在疼痛客觀評估中的發(fā)展情況。

三、利用神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)技術(shù)對疼痛的客觀評估

盡管上述研究提示：通過監(jiān)測不同頻段波均有可能作為一項指標(biāo)用于客觀地評價疼痛，并且Tan等還對相關(guān)的機制進行了闡述

，但我們也看到其中的復(fù)雜性。由于急性疼痛與慢性疼痛的產(chǎn)生原理不同，不同類型慢性疼痛的發(fā)病機制也大相徑庭，并且參與疼痛感知和調(diào)節(jié)的腦區(qū)也極為復(fù)雜，所以需要更多的機制探索和研究才能構(gòu)建更加準(zhǔn)確和客觀的疼痛評估方法。值得一提的是，2021 年發(fā)表在Nature Biomedical Engineering 的一篇文章給予了我們極大的啟發(fā)：在利用EEG 實時采集腦電波量化疼痛的同時，可否根據(jù)對數(shù)據(jù)的及時解碼，通過最新的技術(shù)手段達到瞬時的鎮(zhèn)痛反饋。該研究通過在線采集大鼠前扣帶回皮層神經(jīng)集群鋒電位信號，實現(xiàn)了對急慢性疼痛感知信息的準(zhǔn)確解碼，進而通過光遺傳技術(shù)刺激前額葉皮層的錐體神經(jīng)元，激活自身的疼痛抑制環(huán)路，最終達到了對疼痛的實時閉環(huán)調(diào)控與治療（見圖3）

。

fMRI 通過將細(xì)胞活動期間的代謝變化與局部血流動力學(xué)反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，從而可以量化大腦和脊髓特定區(qū)域的神經(jīng)元活動情況。2013 年Wager 等開始在健康受試者中開展了疼痛客觀評估的探索，他們將fMRI 與機器學(xué)習(xí)相結(jié)合，開發(fā)了一種基于fMRI的測量方法用于預(yù)測個體水平的疼痛強度。盡管Wager 等的研究提供了一種使用腦成像客觀地可視化和量化疼痛的重要方法。然而該項研究中描述的疼痛特征是基于對年輕健康志愿者的觀察，需要進一步在不同性質(zhì)的疼痛，尤其是慢性疼痛病人中利用腦成像探索更加客觀的評估方法

。此外也有學(xué)者認(rèn)為腦成像技術(shù)采集的部分信號并不具有疼痛特異性

。再者目前腦成像技術(shù)需要運用復(fù)雜的分析方法，其原始數(shù)據(jù)的分析和解讀方法還有待進一步的改進。可見利用腦成像技術(shù)對疼痛進行客觀量化評估依然困難重重。

本文分別構(gòu)造3個參數(shù)集,每個模型的參數(shù)集包含10組參數(shù),具體如表3—5所示。為了簡單起見,基礎(chǔ)資產(chǎn)的初始價格設(shè)為S0=100,無風(fēng)險利率為r=2%,并假設(shè)沒有分紅,即q=0;期權(quán)的敲定價格從50元為起點,以5元為步長遞增到120元,共計15種不同的敲定價格;期權(quán)到期時間τ分別取值為1/12、3/12、6/12、9/12、1、2年,共計6個不同到期時間,由此共構(gòu)造90種不同敲定價格和不同到期時間的期權(quán)。

四、機器學(xué)習(xí)在疼痛評估中的運用與思考

從上述的總結(jié)中我們可以看到單一方法對疼痛進行客觀量化評估可能存在較多局限性。利用先進分析工具將多個客觀生物標(biāo)志物組合成“復(fù)合疼痛生物標(biāo)志物特征 (composite pain biomarker signatures)”，并對這些組合的生物特征進行機器學(xué)習(xí)加工，可能是一種新的嘗試。

機器學(xué)習(xí) (machine learning, ML) 是利用計算機對數(shù)據(jù)進行加工和學(xué)習(xí)，隨后對數(shù)據(jù)進行預(yù)測的能力。早期的疼痛機器學(xué)習(xí)研究依賴于單一數(shù)據(jù)集

，但最近的研究利用了多個數(shù)據(jù)集，包括一系列健康個體

和接受疼痛實驗?zāi)Ｐ停ㄈ缋^發(fā)性痛覺過敏的辣椒素模型）以及病人的疼痛體驗

。這種多模式的方法可以作為診斷、預(yù)后評估、預(yù)測藥物藥效的依據(jù)，也可以應(yīng)用于沒有自我報告能力的病人（如麻醉和嬰兒）；并將腦影像或腦電活動與心率、皮膚電反應(yīng)、瞳孔擴張等生物反應(yīng)相結(jié)合，以確定哪種測量組合方式最能客觀準(zhǔn)確地量化疼痛

。

隨著高通量測序技術(shù)在生信分析方面的普及，研究人員在非疼痛疾病中發(fā)現(xiàn)加入生信數(shù)據(jù)可以提高機器學(xué)習(xí)的準(zhǔn)確性。例如，在輕度認(rèn)知障礙病人中結(jié)合先進的MRI 測量和腦脊液中蛋白生物標(biāo)志物，預(yù)測阿爾茨海默病的準(zhǔn)確度為91%，敏感性為85%，特異性為96%

。類似的研究方法也在疼痛慢性化的預(yù)測中開展了嘗試

?；谶@些研究給予我們啟發(fā)，將生信結(jié)果結(jié)合腦影像、EEG 的數(shù)據(jù)分析以及疼痛誘發(fā)的生物學(xué)反應(yīng)，通過機器學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)客觀精準(zhǔn)的疼痛量化評估方法，可能是未來的發(fā)展方向。但為更加有效地收集生信數(shù)據(jù)，生物樣本庫，尤其是服務(wù)于疼痛醫(yī)學(xué)發(fā)展的生物樣本庫的建設(shè)也就顯得更加重要。

五、總結(jié)與展望

疼痛的產(chǎn)生是一個極其復(fù)雜和精細(xì)的生理過程，除了感覺皮層，許多結(jié)構(gòu)都參與痛覺信息產(chǎn)生，例如島葉、扣帶回、前額皮質(zhì)、丘腦、腦干和脊髓

。這些結(jié)構(gòu)并不構(gòu)成專門的疼痛傳導(dǎo)或感覺系統(tǒng)，而是屬于神經(jīng)系統(tǒng)中的不同功能系統(tǒng)，它們在疼痛處理過程中發(fā)揮著不同程度和不同性質(zhì)的作用

。由此可見在不同腦區(qū)或核團間相互作用影響下，大腦中神經(jīng)元活動的實時整合最終決定了痛覺的產(chǎn)生。Kucyi 等

也根據(jù)這一特點，提出動態(tài)化疼痛連接組學(xué)(the dynamic pain connectome)的概念，即大腦對疼痛的處理不是一種靜態(tài)現(xiàn)象，而是動態(tài)靈活功能連接的一種模式。此外，神經(jīng)系統(tǒng)以外的多個系統(tǒng)也參與了疼痛的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)和感知，例如免疫系統(tǒng)在疼痛的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著極其重要的角色

。故此基于多模式的機器學(xué)習(xí)方法開發(fā)的檢測方法可能更加適合疼痛的客觀量化評估，在評估的同時開發(fā)智能的閉環(huán)治療方案也成為未來疼痛醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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