隆沐陽(yáng) 劉云 劉巖

【摘要】 IgG4相關(guān)性腎病（IgG4-RKD）是近年才被認(rèn)識(shí)的一種免疫相關(guān)性疾病，該病常累及腎小管，也可累及腎小球，對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素（激素）治療敏感，確切的發(fā)病原因尚不十分清楚。該文報(bào)告1例以皮膚瘙癢、突眼9年余及排泡沫尿3個(gè)月為主訴的中年女性患者，其有甲狀腺結(jié)節(jié)，血清IgG4升高（達(dá)到19 700 mg/L），腎臟活組織檢查呈現(xiàn)典型病理征（免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)間質(zhì)較多漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野），診斷考慮IgG4-RKD（膜性腎病為主）。予激素治療后患者臨床癥狀明顯緩解。該例的診治過(guò)程提示，在臨床診治過(guò)程中遇到反復(fù)過(guò)敏、腎功能異常及相關(guān)器官組織纖維化的患者時(shí)應(yīng)注意排除IgG4-RKD，重視相關(guān)鑒別診斷，對(duì)于過(guò)敏性體質(zhì)的患者有必要常規(guī)進(jìn)行過(guò)敏原的篩查，盡早完善IgE、IgG4、影像學(xué)和組織病理學(xué)等檢查，關(guān)注及評(píng)估患者是否合并多系統(tǒng)損傷，以早期干預(yù)及治療。

【關(guān)鍵詞】 IgG4相關(guān)性疾病;膜性腎病;過(guò)敏;診斷;治療

【Abstract】 IgG4-related kidney disease （IgG4-RKD） is a newly recognized immune-related disease， which is involved with renal tubules and glomerulus. IgG4-RKD is sensitive to glucocorticoid （hormone） therapy. The exact pathogenesis of IgG4-RKD is still unclear. This article reported a middle-aged female patient who presented with skin pruritus and exophthalmos for over nine years and foamy urine for three months as chief complaints. This patient was diagnosed with thyroid nodules. The serum level of IgG4 was elevated up to 19 700 mg/L. Renal biopsy revealed typical pathological features （immunohistochemical staining detected dense plasmacytic infiltration in the renal stroma with infiltrating IgG4+ plasma cells > 10/high-power field）. The diagnosis of IgG4-RKD （mainly the membranous nephropathy） was considered. After hormone treatment， clinical symptoms were significantly relieved. This case suggests that during clinical diagnosis and treatment， the possibility of IgG4-RKD should be excluded for patients presenting with repeated allergy， abnormal renal function and fibrosis of related organs. Extensive attention should be paid to differential diagnosis. It is necessary to deliver routine screening of allergens for patients with allergy. Detection of IgE， IgG4， imaging and histopathological examination should be comprehensively conducted. The risk of multiple system injuries should be evaluated to deliver prompt intervention and treatment.

【Key words】 IgG4-related disease; Membranous nephropathy; Allergy; Diagnosis; Treatment

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是一種病因不明的、以血清IgG4水平升高和組織中IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)為表現(xiàn)的全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病[1]。該病無(wú)明確的全球發(fā)病率研究，據(jù)日本學(xué)者報(bào)道的發(fā)病率為（2.8～10.8）/1 000 000，發(fā)病率低[2]。IgG4-RD以中老年男性多見(jiàn)，常見(jiàn)受累器官包括胰腺、腎臟、膽管、肺臟和甲狀腺等，當(dāng)累及腎臟時(shí)又被稱為IgG4相關(guān)性腎?。↖gG4-RKD）[3]。IgG4-RKD常累及腎小管，也可累及腎小球，被稱為IgG4相關(guān)性膜性腎?。↖gG4-related MN），目前臨床上主要通過(guò)病理活組織檢查（活檢）確診[4]。本文對(duì)1例非特異性臨床表現(xiàn)起病且合并多種食物過(guò)敏IgG4-related MN患者的診療經(jīng)過(guò)進(jìn)行總結(jié)，以加深臨床同道對(duì)該病的認(rèn)識(shí)并提高診療水平。

病 例 資 料

一、主訴與病史

患者女，52歲。因皮膚瘙癢、突眼9年余及排泡沫尿3個(gè)月于2020年5月28日入院。9年前患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，全身多處可見(jiàn)散在皮疹，多次在外院就診，考慮過(guò)敏性皮炎，予抗過(guò)敏藥物治療后瘙癢癥狀反復(fù)，同時(shí)伴有突眼表現(xiàn)，未服用藥物治療。2020年2月28日患者因低熱自行服用伐昔洛韋、布洛芬、一清膠囊后反復(fù)出現(xiàn)泡沫尿，伴顏面浮腫，遂于5月20日至我院就診，尿常規(guī)提示尿蛋白（+++）、白蛋白26.8 g/L，血清肌酐 122.1 μmol/L，甲狀腺激素及相關(guān)抗體未見(jiàn)異常，診斷不排除腎病綜合征，門診予甲潑尼龍12 mg/d治療，患者顏面浮腫漸消退，但仍排泡沫尿，為進(jìn)一步治療收入院。患者既往有高血壓病、繼發(fā)性青光眼、支氣管哮喘、甲狀腺結(jié)節(jié)等病史，自訴過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)青霉素及蝦蟹、蟹籽、金鯧魚、香芋、八角、肉桂及橙子等多種食物過(guò)敏，表現(xiàn)為進(jìn)食上述食物后出現(xiàn)顏面部浮腫及全身散發(fā)皮疹。

二、體格檢查

體溫36.5℃，脈搏86次/分，呼吸16次/分，血壓170/ 117 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，無(wú)貧血貌，雙側(cè)眼球突出，對(duì)光反射靈敏，口腔內(nèi)無(wú)潰瘍，咽無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體未見(jiàn)腫大。全身皮膚未見(jiàn)黃染、發(fā)紺，右側(cè)腰腹部可見(jiàn)散在皮膚色素沉著。心、肺、腹查體未見(jiàn)明顯異常。雙下肢無(wú)水腫，病理反射未引出。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

入院血常規(guī)示血紅蛋白125 g /L，紅細(xì)胞4.17×1012/ L，白細(xì)胞15.65×109/ L，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.36×109/ L，嗜酸粒細(xì)胞比率8.7%，淋巴細(xì)胞4.78×109/ L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 8.22×109/ L，血小板481×109/ L。入院次日免疫學(xué)檢查：乙型肝炎及肝炎系列標(biāo)志物、抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體及抗雙鏈DNA、抗可溶性抗原（ ENA） 抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、紅斑狼瘡細(xì)胞檢查及糞常規(guī)未見(jiàn)異常。入院第3日血清輕鏈κ 11.87 g/L、輕鏈λ 5. 64 g/L。血清免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶，血清蛋白電泳圖譜中未發(fā)現(xiàn)M蛋白。入院第7日食物特異性IgG 7項(xiàng)A組+ B組+ C組：燕麥 57.39 kU/L（1級(jí)） ，菠蘿 81.9 kU/L（1級(jí)）。結(jié)果顯示患者對(duì)燕麥和菠蘿過(guò)敏。尿本周蛋白未見(jiàn)異常。入院第15日免疫學(xué)檢查：血Ig4 19 700 mg/L。

四、診治過(guò)程

入院診斷：①蛋白尿查因，腎病綜合征？過(guò)敏性相關(guān)腎炎？②高血壓病1級(jí)（中危組）;③繼發(fā)性青光眼;④支氣管哮喘。入院后先予厄貝沙坦控制血壓及減少蛋白尿治療。因患者查血球蛋白升高，球蛋白/白蛋白比例倒置，不排除骨髓瘤性腎病可能。于6月3日完善骨髓細(xì)胞學(xué)涂片，結(jié)果示粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞系三系細(xì)胞增生，紅細(xì)胞比例略低?；颊咴诮?jīng)厄貝沙坦治療后仍排泡沫尿，因蛋白尿病因不明，于6月8日行腎穿刺活檢，結(jié)果示腎小球基底膜增厚，可見(jiàn)較多釘突樣結(jié)構(gòu)。腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約60%）。腎間質(zhì)多灶狀及片狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，部分區(qū)域可見(jiàn)席紋狀結(jié)構(gòu)，另腎間質(zhì)可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光示IgG（+++）、補(bǔ)體3（C3）（+++，沿毛細(xì)血管襻細(xì)顆粒狀沉積）、IgG4（+++）、磷脂酶A2受體（PLA2R，?）、抗1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）抗體（?）。免疫組織化學(xué)染色檢查（免疫組化）見(jiàn)IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野。電鏡示基底膜彌漫性不規(guī)則性增厚，厚度超過(guò)1600 nm，足突彌漫性融合，基底膜內(nèi)可見(jiàn)較多電子致密物沉積，腎間質(zhì)較多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴膠原纖維組織增生。病理診斷：符合Ⅲ期MN伴重度（60%） 慢性腎小管-間質(zhì)損傷。結(jié)合患者癥狀、血IgG4升高及腎臟活檢結(jié)果，診斷考慮IgG4-RKD（MN為主），于6月17日開(kāi)始予患者腎上腺皮質(zhì)激素（激素）甲潑尼龍16 mg/d治療，治療后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血清IgG4、血清肌酐、白蛋白等相關(guān)指標(biāo)，其泡沫尿減少，顏面部浮腫消退，血清肌酐、IgG4、IgE、嗜酸性粒細(xì)胞等逐漸下降，在此期間調(diào)整甲潑尼龍用量至

12 mg/d維持治療?；颊哂?021年5月17日返院復(fù)診，考慮患者臨床癥狀明顯緩解，予再次完善腎穿刺活檢以評(píng)估病情。腎穿刺活檢示腎小球基底膜增厚，可見(jiàn)較多釘突樣結(jié)構(gòu)及鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)。腎小管上皮細(xì)胞顆粒及空泡變性，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約60%）。腎間質(zhì)多灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光示IgG（++）、C3（+，沿毛細(xì)血管襻細(xì)顆粒狀沉積），IgG4（+++）、PLA2R（?）、THSD7A（?）。免疫組化示腎小球毛細(xì)血管襻及腎間質(zhì)個(gè)別細(xì)胞IgG4（+）。電鏡可見(jiàn)腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴膠原纖維組織增生。病理診斷：符合Ⅲ期MN伴少數(shù)腎小球硬化（15/93）及節(jié)段性硬化（4/93），重度（60%）慢性腎小管-間質(zhì)損傷。該例患者在治療前后的相關(guān)指標(biāo)及檢查結(jié)果變化見(jiàn)表1、圖1～3。

討 論

目前IgG4-RD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能機(jī)制為慢性感染下持續(xù)的抗原刺激使機(jī)體產(chǎn)生IL-4、 IL-10等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)體內(nèi)M2巨噬細(xì)胞、 CD4+T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的多克隆，從而導(dǎo)致 IgG4類型轉(zhuǎn)換、體細(xì)胞突變、漿細(xì)胞擴(kuò)增以及局部纖維化反應(yīng)[5-6]。IgG4-RKD作為IgG4-RD的常見(jiàn)類型之一，最常累及腎小管間質(zhì)，也可累及腎小球，主要表現(xiàn)為IgG4沉積為主的MN[7]。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)約有10%的IgG4-RKD報(bào)道以IgG4-related MN為病理表現(xiàn)，可以與IgG4相關(guān)性小管腎間質(zhì)腎炎（IgG4-related TIN）同時(shí)或單獨(dú)出現(xiàn)[4]。有研究顯示，原發(fā)性MN以IgG4亞型占優(yōu)勢(shì)，提示IgG4與MN發(fā)生有密切聯(lián)系[8]。與特發(fā)性MN不同，IgG4-related MN病理結(jié)果多提示PLA2R抗體陰性[9]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于IgG4-RKD認(rèn)識(shí)不深，加之該病患者出現(xiàn)腎功能異常、泡沫尿或累及其他器官組織形成腫塊等臨床表征不具特異性，因此極易被誤診為腫瘤或者其他自身免疫性疾病。

本例患者骨髓細(xì)胞涂片及血清蛋白電泳結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，腎臟組織免疫熒光未見(jiàn)輕鏈沉積，可排除漿細(xì)胞異常增生性疾病;患者無(wú)腎外紫癜癥狀，腎臟病理未見(jiàn)系膜細(xì)胞增生及IgA沉積，可排除紫癜性腎炎和IgA腎病;患者抗腎小球基底膜抗體、抗核抗體及抗雙鏈DNA、抗ENA抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、紅斑狼瘡細(xì)胞等檢查陰性，且無(wú)出現(xiàn)關(guān)節(jié)及皮膚癥狀，可排除狼瘡腎炎及其他自身免疫疾病引起的腎臟損害，本例患者有甲狀腺結(jié)節(jié)，血清IgG4升高（達(dá)到19 700 mg/L），腎臟活檢呈現(xiàn)典型病理征（免疫組化可見(jiàn)間質(zhì)較多漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍視野），結(jié)合日本腎臟學(xué)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以明確診斷為IgG4-RKD，因腎活檢示腎小球基底膜增厚，免疫熒光示腎小球IgG4陽(yáng)性，血清PLA2R抗體陰性，提示合并IgG4-related MN[1， 10]。

本例患者以突眼起病，有甲狀腺結(jié)節(jié)，極易被誤診為甲狀腺相關(guān)疾病。通過(guò)激素治療后，患者眼球突出癥狀明顯緩解，MRI示眼眶軟組織增生減少，由于無(wú)明確病理結(jié)果，推測(cè)此癥狀可能是IgG4-RD累及眼眶引起。經(jīng)過(guò)激素治療后復(fù)查腎活檢結(jié)果示腎間質(zhì)水腫較前消退，免疫組化僅見(jiàn)個(gè)別IgG4+漿細(xì)胞，考慮患者臨床癥狀改善。眼眶MRI示軟組織增生減少，同時(shí)血清IgG4水平下降，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，符合 IgG4-RD管理和治療國(guó)際共識(shí)指南提出的改善標(biāo)準(zhǔn)[11]。近1年以來(lái)，患者的腎臟損害明顯，病情進(jìn)展迅速，雖經(jīng)激素治療后患者病情改善，但不足的是筆者僅意識(shí)到疾病發(fā)展處于腎臟損害階段，僅局限于反復(fù)的腎臟活檢，未完善其余相關(guān)器官組織活檢，未能關(guān)注及評(píng)估是否合并多系統(tǒng)損傷。

值得注意的是，本例患者的過(guò)敏可能與IgG4-RKD可能存在某種聯(lián)系。首先此患者既往反復(fù)出現(xiàn)皮膚瘙癢及對(duì)多種食物過(guò)敏，可能存在長(zhǎng)期食物不耐受。入院后完善多種過(guò)敏原檢測(cè)，結(jié)果提示患者對(duì)菠蘿和燕麥過(guò)敏。研究顯示過(guò)敏反應(yīng)與嗜酸性粒細(xì)胞增多、IgE升高密切相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，33%～48% 的IgG4-RKD患者嗜酸性粒細(xì)胞增多，有70%的IgG4-RKD患者血清IgE水平上升[10， 12]。

國(guó)內(nèi)王姝月等[13]的研究顯示，在28例IgG4-RD患者中，82.1%的患者嗜酸性粒細(xì)胞增多，同時(shí)存在過(guò)敏史或過(guò)敏癥狀，并且嗜酸性粒細(xì)胞變化與血清IgG4呈正相關(guān)，所以長(zhǎng)期的過(guò)敏反應(yīng)與IgG4-RKD可能存在密切聯(lián)系，但是兩者孰為因果尚不清楚。有研究表明，過(guò)敏反應(yīng)是抗原激活2型輔助性T淋巴細(xì)胞（Th2）使IL-5連續(xù)釋放引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的過(guò)程[14]。Th2同時(shí)可以促進(jìn)IgE和IgG4的表達(dá)、分泌以及通過(guò)激活調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β參與IgG4-RD特有的纖維化過(guò)程[15-18]。有學(xué)者提出Th2介導(dǎo)免疫反應(yīng)的最初免疫刺激是自身免疫[16]。IgG4-RD本身屬于自身免疫性疾病，可累及全身包括腎臟等多個(gè)器官，由此可見(jiàn)Th2可能通過(guò)介導(dǎo)自身免疫誘發(fā)IgG4-RKD。另外，有研究顯示細(xì)胞內(nèi)膜聯(lián)蛋白A11作為IgG4-RD中的一種可識(shí)別IgG4的自身抗原，其和 IgG4的表達(dá)密切相關(guān)[19]。也有學(xué)者提出相關(guān)假設(shè)：職業(yè)性抗原或食物和動(dòng)物抗原可能會(huì)引起靶器官的組織損傷，并連續(xù)釋放細(xì)胞內(nèi)抗原如膜聯(lián)蛋白A11，從而誘發(fā)易感個(gè)體的自身免疫應(yīng)答發(fā)生[14]。因此筆者推測(cè)，長(zhǎng)期食用致敏食物原的患者可能因體內(nèi)相關(guān)抗原持續(xù)性存在而引發(fā)一系列損傷，誘發(fā)IgG4-RD的發(fā)生。本例患者的診治過(guò)程及轉(zhuǎn)歸也強(qiáng)烈提示，IgG4-RD很可能是機(jī)體長(zhǎng)期受過(guò)敏原的刺激轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)，從長(zhǎng)期免疫適應(yīng)或者免疫耐受最終演變?yōu)槁宰儜B(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)IgG4過(guò)多分泌，造成多系統(tǒng)損傷。

總之，在臨床診治過(guò)程中遇到反復(fù)過(guò)敏、腎功能異常及相關(guān)器官組織纖維化時(shí)應(yīng)注意排除IgG4-RD，重視相關(guān)鑒別診斷，對(duì)于過(guò)敏性體質(zhì)的患者有必要常規(guī)進(jìn)行過(guò)敏原的篩查，盡早完善IgE、IgG4、影像學(xué)和組織病理學(xué)等檢查，關(guān)注及評(píng)估患者是否合并多系統(tǒng)損傷，以早期干預(yù)及治療。同時(shí)，激素作為IgG4-RD的一線治療用藥，應(yīng)盡早使用以延緩病情進(jìn)展，并叮囑患者在生活中避免接觸高危過(guò)敏原，有利于預(yù)防IgG4-RD的發(fā)生。

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（收稿日期：2021-09-14）

（本文編輯：林燕薇）