李錦萍 伍清宇 查悅明 李建芳 秦露平 馬曉萌 萬(wàn)麒昌 程木華

【摘要】 目的 探討腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）PET顯像模型分析對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）與輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）的鑒別診斷價(jià)值。方法 納入32例認(rèn)知功能障礙受試者，經(jīng)臨床檢查明確AD或MCI診斷，對(duì)其靜脈注射顯像劑18F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，行心臟和頭部PET/CT掃描。測(cè)得患者左心室及腦部感興趣區(qū)域（ROI）不同時(shí)間點(diǎn)的比活度擬合曲線，通過(guò)Logan模型計(jì)算18F-AV-45代謝率K值。采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較AD與MCI患者代謝率K值的差異，使用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估Logan模型的診斷效能。結(jié)果 AD、MCI患者大腦皮質(zhì)Aβ沉積程度不同，應(yīng)用Logan模型代謝率K值可鑒別兩者，AD患者代謝率K值為3.96（2.66，4.26），高于MCI患者代謝率K值2.62（1.41，2.96）（P < 0.05）。代謝率K值ROC曲線分析獲得最佳診斷閾值為3.23，其診斷靈敏度為100%、特異度為58.33%，ROC曲線下面積為0.781（Z = -2.350、P < 0.05）。結(jié)論 腦AβPET顯像Logan模型分析對(duì)AD與MCI具有較佳的鑒別診斷效能。

【關(guān)鍵詞】 β-淀粉樣蛋白;阿爾茨海默病;輕度認(rèn)知功能障礙;PET顯像;模型分析

【Abstract】 Objective To evaluate the diagnostic value of Aβ protein PET brain imaging model in distinguishing patients with Alzheimer’s disease （AD） from mild cognitive impairment （MCI）. Methods Thirty-two subjects with cognitive impairment were enrolled in this study. All participants were diagnosed with AD or MCI by clinical examination and? underwent 18F-AV-45 （2.96～4.44 MBq/kg）PET/CT scan（heart and head）. The fitting curves of specific activity of left ventricle and region of interest （ROI） at different time points were delineated， and then the metabolic rate K was calculated by Logan model. The difference in metabolic rate K value was compared between AD and MCI groups by using Mann-Whitney U test. The diagnostic efficiency of Logan model was evaluated by the receiver operator characteristic （ROC） curve. Results The degree of Aβ protein deposition in the cerebral cortex of AD and MCI patients was different. AD and MCI patients could be distinguished with the K value of Logan model. The K value in the AD group was 3.96（2.66， 4.26）， significantly higher than 2.62（1.41， 2.96） in the MCI group （P < 0.05）. According to ROC curve analysis， the optimal diagnostic threshold of K value was 3.23， the diagnostic sensitivity was 100%， the specificity was 58.33%， and the area under ROC curve （AUC） was 0.781 （Z = -2.350， P < 0.05）， respectively. Conclusion Aβ protein PET imaging with Logan model has high diagnostic efficacy in distinguishing AD from MCI.

【Key words】 Aβ protein;? Alzheimer’s disease; Mild cognitive impairment; PET imaging; Model analysis

阿爾茨海默?。ˋD）是以認(rèn)知功能障礙、進(jìn)行性記憶力減退為核心的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其起病隱匿，病理變化的出現(xiàn)早于臨床癥狀，確診時(shí)患者神經(jīng)系統(tǒng)往往已有不可逆損傷[1]。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是衰老和癡呆的臨界狀態(tài)，為AD前驅(qū)期，MCI患者是進(jìn)展為AD的高危人群。研究顯示MCI的發(fā)病率約為21.0%，每年約有66.7%的AD患者由MCI患者轉(zhuǎn)化而來(lái)[2]。相關(guān)研究顯示，β-淀粉樣蛋白（Aβ）的過(guò)量聚集是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[3]。此外，以Aβ沉積作為生物標(biāo)志物是潛在進(jìn)展為AD的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。目前治療AD的藥物療效不理想，新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.7%[5-6]。因此應(yīng)用PET顯像模型分析早期發(fā)現(xiàn)Aβ沉積有助于識(shí)別MCI患者中潛在的AD者，從而能對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性、針對(duì)性治療，以延緩乃至阻斷其向AD轉(zhuǎn)化。顯像劑18F-AV-45因其良好的淀粉結(jié)合親和力及較長(zhǎng)的半衰期而被廣泛應(yīng)用，通過(guò)與Aβ特異性結(jié)合達(dá)到診斷目的，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)觀察大腦神經(jīng)Aβ的沉積狀況[7]。

18F-AV-45 PET圖像結(jié)果分析的常用方法有視覺分析、圖像處理后半定量和定量分析[8]。視覺分析較為主觀，依賴于觀察者的經(jīng)驗(yàn)，正常和異常攝取值之間缺乏明確的界限。標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值（SUVR）半定量分析結(jié)果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ結(jié)合時(shí)間不同等因素影響。因此，為了獲取更精確的Aβ定量結(jié)合信息，學(xué)者們應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)模型分析以便更準(zhǔn)確地反映神經(jīng)受體結(jié)合情況[8]。但是不同藥代動(dòng)力學(xué)模型設(shè)計(jì)原理不同，適用條件具有差異性，其中圖模型（Graphical plot）具有簡(jiǎn)單易行、計(jì)算高效等特性，其通過(guò)直線擬合的方法求解動(dòng)力學(xué)參數(shù)。Logan 模型是圖模型中的一種，目前被廣泛應(yīng)用于對(duì)神經(jīng)受體PET顯像進(jìn)行定量分析的算法中，適用于可逆性神經(jīng)受體成像，被應(yīng)用于多巴胺受體、多發(fā)性硬化、AD等疾病的研究中[9-12]。

目前，有關(guān)18F-AV-45 PET腦顯像應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)圖模型獲得更精確Aβ定量結(jié)合信息的相關(guān)研究甚少。本研究組旨在探討18F-AV-45 PET顯像Logan模型分析對(duì)AD與MCI的診斷價(jià)值，為18F-AV-45 PET顯像分析在鑒別AD與MCI患者的藥代動(dòng)力學(xué)圖模型方面提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

前瞻性納入2020年8月至2021年8月在本院被診斷為AD與MCI的32例患者。其中男20例、女12例，年齡68（44～85）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD與MCI的診斷符合2011年美國(guó)國(guó)家衰老研究所（NIA） 和AD學(xué)會(huì)（AA） 制定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011年NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)）;②能夠接受18F-AV-45 PET檢查[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、中樞腫瘤性病變、頭部外傷史等;②既往對(duì)18F-AV-45 過(guò)敏;③近1個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)。本研究獲得中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：中大附三醫(yī)倫[2020]02-136-01），所有受試者簽署了知情同意書。

二、方 法

1. 18F-AV-45顯像劑制備

參照文獻(xiàn)[8]方法，采用回旋加速器制備的放射性核素18F（廣東安迪科正電子技術(shù)有限公司）和AV-45進(jìn)行標(biāo)記，最終得到乙醇含量<10%的18F-AV-45 生理鹽水溶液，再用無(wú)菌濾膜過(guò)濾得到最后制劑，放化純度>95%。制劑經(jīng)質(zhì)量控制分析合格后才供受試者靜脈注射使用。

2. 18F-AV-45 PET/CT掃描方案

對(duì)所有患者進(jìn)行18F-AV-45 PET/CT掃描，檢查前患者需處于安靜狀態(tài)。靜脈注射18F-AV-45 2.96～4.44 MBq/kg，PET/CT掃描（型號(hào)Discovery Elite，美國(guó)GE公司產(chǎn)）部位包括心臟和頭部。心臟掃描范圍：從心底至心尖;頭部掃描范圍：從顱底至顱頂。先行CT體部顯像，采用智能電流、管電壓120 keV，轉(zhuǎn)速每360°為0.8 s，掃描層厚3.75 mm，螺距0.984∶1，矩陣512×512。于靜脈注射18F-AV-45后0、30、60 min 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集PET圖像，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)先采集心臟PET圖像2 min，再采集頭部PET圖像5 min。采用VUE Point FX 算法對(duì)頭部PET圖像進(jìn)行重建，矩陣192×192，迭代子集24，迭代次數(shù)3，得到斷層圖像。

3. 18F-AV-45 PET/CT圖像處理與分析

采用PET圖像腦區(qū)半自動(dòng)切割法，整個(gè)處理過(guò)程在統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（SPM）12軟件（https：//github.com/spm/spm12）和MATLAB 2014a（美國(guó)Mathworks公司產(chǎn)）軟件中完成[14]。

三、計(jì)算18F-AV-45代謝率K值

根據(jù)之前做的心室動(dòng)態(tài)顯像，計(jì)算出藥物經(jīng)過(guò)開始的灌注峰之后基本以y=ax-b的曲線下降，符合性較好。預(yù)實(shí)驗(yàn)采集5個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)擬合曲線，曲線預(yù)測(cè)值與實(shí)際測(cè)量值的平均相對(duì)誤差為4.44%;若簡(jiǎn)化為采集3個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)，則平均相對(duì)誤差為4.68%，相對(duì)于前者變化不大。鑒于遵循簡(jiǎn)化臨床工作的原則，選取步驟簡(jiǎn)單的3個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)擬合。

采用藥代動(dòng)力學(xué)中常用的Logan模型，通過(guò)3個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)，擬合曲線，計(jì)算代謝率K值。代謝率K值計(jì)算步驟如下：①通過(guò)測(cè)量得到心室中比活度;②通過(guò)測(cè)得的3點(diǎn)擬合曲線作為輸入函數(shù)Cp（t）;③測(cè)量感興趣區(qū)域（ROI）的比活度，同樣擬合得到輸出函數(shù)CR（t）;④通過(guò)MATLAB 2014a軟件編寫程序，使用 Logan plot法計(jì)算代謝率K值，Logan plot具體公式為：?[15]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的定量資料以? 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的定量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。比較AD患者與MCI患者代謝率K值的差異，使用受試者工作特征（ROC）曲線比較Logan模型所得代謝率K值的診斷效能差異。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、AD與MCI患者基線特征

共納入32例AD與MCI患者，其中AD 24例、MCI 8例，年齡68（44～85）歲。AD與MCI患者的年齡無(wú)差異（P > 0.05），但簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分有差異（P < 0.05），見表1。

二、18F-AV-45 PET顯像結(jié)果

18F-AV-45 PET顯像中，MCI患者大腦皮質(zhì)Aβ顯像一般為陰性或弱陽(yáng)性，AD患者大腦皮質(zhì)Aβ顯像表現(xiàn)為陽(yáng)性。AD、MCI患者大腦皮質(zhì)Aβ沉積顯像圖例見圖1。

三、代謝率K值分析

1. AD與MCI患者代謝率K值比較

統(tǒng)計(jì)分析顯示Logan 模型計(jì)算所得的代謝率K值在AD與MCI患者之間存在差異，AD患者為3.96（2.66，4.26），MCI患者為2.62（1.41，2.96），兩者比較的Z = -2.350、P = 0.018。

2. Logan模型計(jì)算所得代謝率K值的ROC曲線分析

對(duì)Logan 模型計(jì)算所得的代謝率K值診斷效能進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示其最佳診斷閾值為3.23，且具有較高的靈敏度和特異度，見表2、圖2。

討 論

AD是一種隱匿、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響老年人的身心健康和生活質(zhì)量[16]。由于缺乏客觀的AD生物標(biāo)記檢查，其診斷率僅為76%，在發(fā)達(dá)國(guó)家中診斷明確的AD患者占比不高于50%[17-18]。相關(guān)研究顯示，部分MCI 患者有Aβ沉積，提示其有發(fā)展為AD的可能，故MCI的早期診斷具有重要意義[19-20]。早期篩查MCI中潛在轉(zhuǎn)化為AD的患者，早發(fā)現(xiàn)、早治療，可延緩乃至阻斷其向AD轉(zhuǎn)化[21]。

Rabinovici等[22]報(bào)道，18F-AV-45 PET顯像對(duì)于MCI和AD患者的早期診斷及隨訪治療具有一定指導(dǎo)作用。由于鑒別診斷早期AD與MCI對(duì)治療及預(yù)后具有重要指導(dǎo)作用，本研究組采用了18F-AV-45 PET 顯像Logan模型分析Aβ沉積的情況，以提高鑒別AD與MCI患者的診斷效能。

Choi等[23]提出，18F-AV-45是一種小分子親脂性

的示蹤劑，能夠穿透完整的血腦屏障，具有良好的腦滲透性，在健康腦組織中可被快速清除;其與AD患者Aβ特異性結(jié)合是可飽和的，具有高親和力及快速結(jié)合的特性，且這種結(jié)合具有可逆性。Logan 模型是一種常見的圖模型，適用于藥物與受體可逆性結(jié)合的情況。相關(guān)研究顯示，在18F-AV-45顯像中，Logan 模型可精確量化腦內(nèi)Aβ沉積情況[12， 24]。目前國(guó)內(nèi)少有將18F-AV-45 PET顯像藥代動(dòng)力學(xué)模型應(yīng)用于AD與MCI患者診斷及鑒別診斷的研究。本研究組通過(guò)Logan模型分析AD與MCI患者Aβ定量結(jié)合的情況，用代謝率K值反映18F-AV-45與腦內(nèi)Aβ結(jié)合程度，發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)Aβ沉積程度高于MCI患者。ROC曲線分析顯示應(yīng)用Logan模型計(jì)算所得的代謝率K值在AD與MCI患者中具有較高的靈敏度和特異度，可反映Aβ全腦的量化沉積程度。Cselényi等[11]使用Logan模型檢測(cè)潛在的AD患者，其Aβ探針與AD患者腦中Aβ斑塊的結(jié)合分布區(qū)域和其他Aβ示蹤劑一致;診斷AD患者時(shí)的全腦代謝率K值接近3.0。本研究提示全腦代謝率K值對(duì)AD的最佳診斷閾值為3.23，這與Cselényi等的報(bào)道相似。使用Logan 模型診斷AD的顯像劑除了18F-AV-45，還有18F-AZD4694、18F-flutemetamol、18F-florbetaben等，Logan 模型是對(duì)Aβ沉積定量的良好工具[11， 25]。

目前，常見的視覺分析、SUVR半定量分析鑒別AD與MCI尚存在不足：AD與MCI患者腦部可出現(xiàn)不同程度的Aβ沉積，視覺分析評(píng)判AD與MCI患者存在一定困難;SUVR半定量分析結(jié)果受小腦參照區(qū)攝取變化、Aβ結(jié)合時(shí)間不同等因素影響，由于沒有預(yù)先規(guī)定的臨界值，可能會(huì)高估其診斷的特異度和靈敏度[26]。不同于Tau蛋白異常沉積、18F-FDG代謝等的PET顯像分布特點(diǎn)，腦內(nèi)Aβ的沉積趨向平均，對(duì)于不同疾病及疾病不同發(fā)展過(guò)程均缺乏顯著的分布模式差異[8]。而本研究中Logan 模型代謝率K值對(duì)鑒別AD與MCI患者更客觀、穩(wěn)定、精確，可以作為檢測(cè)微量Aβ沉積有價(jià)值的工具。

綜上所述，在18F-AV-45 PET顯像中，應(yīng)用Logan模型計(jì)算所得的代謝率K值對(duì)鑒別診斷AD與MCI具有較高價(jià)值。然而，本研究也存在局限性：本研究為前瞻性研究，納入的病例數(shù)僅32例，且未納入健康人群，僅選取AD與MCI患者;由于PET設(shè)備性能的限制（非專業(yè)動(dòng)態(tài)PET設(shè)備），采集動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)較少（僅選取3個(gè)動(dòng)態(tài)時(shí)間點(diǎn)）;構(gòu)建Logan 模型時(shí)選取了全腦代謝率K值，沒有對(duì)腦區(qū)進(jìn)行分析。在后續(xù)的研究中，本研究組將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及提高設(shè)備技術(shù)水平，進(jìn)行不同腦區(qū)代謝率K值的分析。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-09-13）

（本文編輯：洪悅民）