曾俊玲 廖鋒 許小冰 陳煜森

【摘要】 目的 分析和總結(jié)出現(xiàn)頭痛和視力障礙罕見非典型表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者的臨床特征。方法 報(bào)道1例出現(xiàn)頭痛和視力障礙罕見非典型表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者的臨床資料，并以中文檢索詞“視力障礙”“視力損傷”“頭痛”“頭疼”，英文檢索詞“GQ1b”“vision disorders”“visual disorders”“visual disturbance”“headache”“head pain”“cephalalgia”等在PubMed、Web of Science 、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索公開發(fā)表的文獻(xiàn)。結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)該類患者的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查、治療及預(yù)后做總結(jié)。結(jié)果 該例患者為71歲男性，發(fā)病3周前有腹瀉病史，表現(xiàn)為頭痛和視力障礙，腦脊液抗GQ1b抗體（+），抗水通道蛋白4（AQP-4）抗體（-），診斷為抗GQ1b抗體綜合征，經(jīng)類固醇激素治療后頭痛癥狀緩解，20 d后視力基本恢復(fù)。檢索文獻(xiàn)共收集了9例以視力障礙為表現(xiàn)、5例以頭痛為表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者資料，該類患者起病前均有前驅(qū)感染史，血清或腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)有助于早期診斷，早期予類固醇激素或Ig治療后患者預(yù)后良好。結(jié)論 抗GQ1b抗體綜合征患者可以僅表現(xiàn)為孤立性的非典型癥狀，如頭痛和視力障礙，當(dāng)有前驅(qū)感染史時(shí)，應(yīng)早期識(shí)別診治。

【關(guān)鍵詞】 抗GQ1b抗體綜合征;頭痛;視力障礙

【Abstract】 Objective To analyze and summarize the clinical features of one patient with anti-GQ1b antibody syndrome presenting with rare and atypical manifestations of headache and visual disturbance. Methods Clinical data of a patient with anti-GQ1b antibody syndrome presenting with rare and atypical manifestations of headache and visual impairment were reported. Relevant case reports were retrieved from PubMed， Web of Science， CNKI and Wanfang Data using Chinese search terms of “visual disturbance”“visual impairment”“headache” and “head pain”， and English search terms of “GQ1b”“vision disorders”“visual disorders”“visual disturbance”“headache”“head pain” and “cephalalgia”， etc. Combined with literature review， the pathogenesis， clinical manifestations， laboratory and auxiliary examination and treatment prognosis of patients presenting with this type of manifestations were summarized. Results The 71-year-old male patient had a history of diarrhea at 3 weeks before the onset， manifested with headache and visual disturbance. Cerebrospinal fluid was detected for anti-GQ1b antibody （+） and anti-aquaporin 4 （AQP-4） antibody （-）. He was diagnosed with anti-GQ1b antibody syndrome. Headache symptoms were relieved by steroid treatment， and visual acuity was basically restored after 20 d. According to literature reviews， 9 patients with anti-GQ1b antibody syndrome were manifested with visual impairment and 5 patients presented with headache. All these patients had a history of pre-infection before the onset of disease. Serum or cerebrospinal fluid anti-ganglioside antibody detection contributed to early diagnosis. Prompt use of steroid hormone or immunoglobulin therapy yielded favorable prognosis. Conclusions Patients with anti-GQ1b antibody syndrome can only present with isolated atypical symptoms， such as headache and visual disturbance， if patients have pre-infection histories， early diagnosis and treatment should be performed.

【Key words】 Anti-GQ1b antibody syndrome; Headache; Visual disturbance

抗GQ1b抗體綜合征是累及周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性連續(xù)性疾病譜，其典型表現(xiàn)包括：典型Miller Fisher綜合征（MFS）及不典型MFS（例如急性眼肌麻痹、急性上瞼下垂、急性瞳孔散大、急性口咽性麻痹和急性共濟(jì)失調(diào)），咽-頸-臂肱肌無力，Bickerstaff’s腦干腦炎（BBE）和吉蘭-巴雷綜合征（GBS）的重疊綜合征（MFS-GBS，BBE-GBS）。在過去的幾十年中，越來越多研究者報(bào)道了抗GQ1b抗體綜合征的非典型表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)譜被不斷豐富，如面神經(jīng)麻痹、味覺障礙等[1-5]。在本文中，筆者報(bào)道1例出現(xiàn)頭痛和視力障礙罕見非典型表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者，并結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性總結(jié)，分析該類患者的臨床特征，以期加強(qiáng)同行對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象與方法

一、1例出現(xiàn)頭痛和視力障礙罕見非典型表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者臨床資料的收集

本院神經(jīng)內(nèi)科于2020年6月24日收治1例出現(xiàn)頭痛和視力障礙罕見非典型表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者，收集并分析其病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查、治療及預(yù)后等資料。

二、文獻(xiàn)檢索

分別使用中文檢索詞“視力障礙”“視力損傷”“頭痛”“頭疼”，英文檢索詞“GQ1b”“vision?disorders”“visual disorders”“visual disturbance”“headache”“head pain”“cephalalgia”等在PubMed、Web of Science、CNKI及萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)檢索2021年2月前公開發(fā)表的病例文獻(xiàn)，收集并分析檢索到的出現(xiàn)頭痛和視力障礙罕見非典型表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者的資料。

結(jié) 果

一、1例出現(xiàn)頭痛和視力障礙罕見非典型表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者病歷資料

1.病史與體格檢查

患者男，71歲，因頭痛伴進(jìn)行性視力下降8 d于2020年6月24日入院。患者8 d前在進(jìn)食過程中突發(fā)全頭部爆炸樣疼痛，雙側(cè)眼球尤甚，動(dòng)則加重，被迫臥床，持續(xù)約2 h后自行緩解，此后癥狀反復(fù)發(fā)作，過程、情狀似前，無明顯誘因，每日發(fā)作數(shù)次至十余次不等。于外院治療未見明顯好轉(zhuǎn)（具體不詳），隨后幾日患者逐漸出現(xiàn)雙眼視力下降，無發(fā)熱、嘔吐、眼球充血、突眼、呼吸困難、肢體乏力麻木、吞咽不暢、飲水嗆咳、行走不穩(wěn)、大小便障礙等?；颊?周前有輕度腹瀉。個(gè)人史、婚育史、家族史無特殊。

入院體格檢查：血壓149/80 mm Hg（1 mm Hg =?0.133 kPa）。神志清晰，言語流利。心、肺、腹無異常。雙眼視力減退（左0.2，右0.15），眼壓正常（左眼壓13 mm Hg，右眼壓12 mm Hg），視野范圍正常，眼底檢查視神經(jīng)乳頭（視盤）邊界清，顏色正常，網(wǎng)膜血管走形正常，黃斑區(qū)中心凹反射存在。雙瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，右眼位置略向內(nèi)下斜視（右眼內(nèi)斜約10°），雙眼球各向運(yùn)動(dòng)基本正常，其余顱神經(jīng)檢查未見異常。四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級(jí)，深淺感覺無異常，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征（-）。

2.實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿糞常規(guī)未見異常，GHbA1c 6.2%（較正常參考值升高），空腹葡萄糖4.61 mmol/L，ALT 50.5 U/L（升高），總蛋白54.4 g/L（下降），甘油三酯3.63 mmol/L（升高），HLD-C 0.9 mmol/L（下降），癌胚抗原5.25 μg/L（升高）。

輔助檢查：頭顱MRI示雙側(cè)腦室旁、雙側(cè)額顳葉皮層下多發(fā)缺血灶（圖1）。眼眶MRI+增強(qiáng)掃描示眼球及眼眶平掃、增強(qiáng)掃描未見異常。神經(jīng)誘發(fā)電位示腦干聽覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位正常;腦皮層視覺誘發(fā)電位（VEP）示雙眼各波潛伏期延長(zhǎng)，呈異常VEP（分別通過閃光刺激左右眼，記錄枕中央腦皮層VEP）。入院后第5日腦脊液檢查示外觀無色透明，壓力110 mm H2O（1 mm H2O = 0.098 kPa）;腦脊液常規(guī)與生化檢查示細(xì)胞總數(shù)5×106/L，總蛋白273.9 mg/L;病原學(xué)示優(yōu)生優(yōu)育病毒系列（巨細(xì)胞病毒抗體、風(fēng)疹病毒抗體、弓形體抗體）、單純皰疹Ⅰ和Ⅱ型抗體、細(xì)菌、真菌、結(jié)核桿菌涂片及培養(yǎng)均（-）;抗GQ1b抗體IgG（+），抗水通道蛋白4（AQP-4）抗體、IgG寡克隆條帶（-）。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查，診斷為抗GQ1b抗體綜合征。

3. 治療與預(yù)后

該患者接受靜脈注射地塞米松磷酸鈉（10 mg/d）?治療5 d后頭痛癥狀得到明顯改善。經(jīng)過20 d的治療后，其視力已基本恢復(fù)（左0.9，右0.8），眼球運(yùn)動(dòng)恢復(fù)正常。電話隨訪至2022年2月21日，患者癥狀無復(fù)發(fā)。

二、以頭痛或視力障礙為表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征病例的相關(guān)文獻(xiàn)檢索結(jié)果

收集到以視力障礙為表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征病例共9例（表1），以頭痛為表現(xiàn)的病例共5例（表2），均經(jīng)腦脊液或血清神經(jīng)節(jié)甘脂抗體譜檢測(cè)確診[6-19]。

討 論

關(guān)于人類顱神經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂成分分布的首份報(bào)告顯示，視神經(jīng)（Ⅱ）和參與眼球運(yùn)動(dòng)的顱神經(jīng)（Ⅲ、Ⅳ及Ⅵ）中的GQ1b抗原百分比較高，為11.6%～13.2%，比其余顱神經(jīng)高5.2%～8.4%，GQ1b抗原與抗GQ1b抗體的結(jié)合可導(dǎo)致郎飛結(jié)功能障礙，沖動(dòng)傳導(dǎo)失敗從而發(fā)生神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯[4-5]。這可以解釋抗GQ1b抗體綜合征患者視力障礙的發(fā)病機(jī)制。然而，該報(bào)告中關(guān)于免疫組織化學(xué)檢查的研究顯示，抗GQ1b抗體的定位存在差異，在參與眼球運(yùn)動(dòng)的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ顱神經(jīng)中富集，而在視神經(jīng)中卻不明顯，但如有血腦屏障損壞，抗GQ1b抗體會(huì)結(jié)合于視神經(jīng)GQ1b抗原上，則有可能導(dǎo)致視神經(jīng)發(fā)生病變，這可以解釋盡管在視神經(jīng)上GQ1b抗原分布豐富卻罕見視神經(jīng)受損的原因[4-6]。表1總結(jié)了9例抗GQ1b抗體綜合征患者視神經(jīng)病變的臨床特點(diǎn)[6-14]。癥狀學(xué)方面，起病前6例患者曾有腹瀉、呼吸道感染前驅(qū)感染病史，8例患者表現(xiàn)為視力障礙，這與本例患者表現(xiàn)一致，僅1例視神經(jīng)病變患者表現(xiàn)為視野缺損和色盲而無視力障礙。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查方面，4例接受過VEP檢查的患者均有潛伏期不同程度的延長(zhǎng)，但僅1例患者在頭顱影像學(xué)上顯示視神經(jīng)信號(hào)異常。5例患者腦脊液檢查出現(xiàn)細(xì)胞-蛋白分離現(xiàn)象。3例患者及本例患者在腦脊液檢查中沒有出現(xiàn)細(xì)胞-蛋白分離現(xiàn)象，這可能是病情尚未到高峰期，尚未顯示出該變化，本例患者也可能是沒有嚴(yán)重的周圍神經(jīng)根受損，故腦脊液蛋白水平?jīng)]有升高。治療及預(yù)后方面，6例患者接受類固醇治療或Ig沖擊治療后視力恢復(fù)，2例患者不需要干預(yù)視力即完全恢復(fù)，5例患者視力恢復(fù)先于其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，但有1例患者在接受2次類固醇激素、Ig沖擊治療后視力改善仍不明顯，被認(rèn)為屬于難治性[6]。抗GQ1b抗體綜合征患者視神經(jīng)損害常為單相病程，但也有報(bào)道顯示患者出現(xiàn)了第2次相同的發(fā)作，并認(rèn)為該復(fù)發(fā)亞型與較高頻率的人類白細(xì)胞抗原-DR2等位基因相關(guān)[9]。

盡管有一些合理的論據(jù)可以解釋抗GQ1b抗體綜合征患者的頭痛，但其發(fā)生機(jī)制仍有待研究。一方面，腦脊液蛋白水平升高，導(dǎo)致腦脊液流出阻塞，顱內(nèi)壓升高時(shí)可發(fā)生頭痛[13]。另一方面，備受關(guān)注的三叉神經(jīng)-血管疼痛通路的激活也可能在該類患者頭痛發(fā)作過程中起作用。既往文獻(xiàn)報(bào)道，部分抗GQ1b抗體綜合征患者還同時(shí)存在抗GD3和GD1b抗體（+），可引起頸神經(jīng)的感覺神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘改變，進(jìn)而激活三叉神經(jīng)-血管疼痛通路[15]。本例患者的腦脊液蛋白水平和腦脊液壓力不高，腦脊液自身抗體僅抗GQ1b抗體（+），有研究者認(rèn)為GQ1b除在上述視神經(jīng)及支配眼球運(yùn)動(dòng)的顱神經(jīng)富集外，還存在于其他顱神經(jīng)，如三叉神經(jīng)，三叉神經(jīng)脫髓鞘介導(dǎo)的損傷激活三叉神經(jīng)-血管疼痛通路可能是本例患者持續(xù)性頭痛的原因[16]。表2總結(jié)了5例以頭痛為表現(xiàn)的抗GQ1b抗體綜合征患者的臨床特點(diǎn)[15-19]。癥狀學(xué)方面，起病前3例患者有前驅(qū)感染史，4例患者的頭痛發(fā)生在眼肌麻痹前， 僅1例患者的頭痛與眼肌麻痹同時(shí)發(fā)生。疼痛的部位、性質(zhì)、程度多變，部分文獻(xiàn)并未詳細(xì)描述頭痛特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查方面，5例患者的頭顱影像學(xué)檢查均無異常，腦脊液壓力均正常，僅1例患者出現(xiàn)腦脊液細(xì)胞-蛋白分離現(xiàn)象。治療及預(yù)后方面，NSAID止痛效果差，類固醇激素或Ig能有效緩解4例患者的頭痛，1例患者未接受治療頭痛癥狀自行緩解，但其緩解時(shí)間較接受類固醇激素或Ig治療的患者長(zhǎng)。

綜上所述，既往文獻(xiàn)報(bào)道的抗GQ1b抗體綜合征患者罕見的視力障礙或頭痛常伴隨熟知的典型表現(xiàn)出現(xiàn)，如眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)等，而本文報(bào)道的1例抗GQ1b綜合征患者僅表現(xiàn)為孤立性的頭痛和視力障礙，更為罕見，在臨床工作中極易誤診、漏診。對(duì)于此類出現(xiàn)非典型癥狀患者，臨床醫(yī)師應(yīng)早期識(shí)別，繼而完善血清或腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測(cè)，以助早診斷、早治療。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Kauser H， Jain P， Sharma S， et al. Complete bilateral ophthalmoplegia with unilateral facial palsy in a child with anti-GQ1b syndrome. Indian J Pediatr， 2015，82（2）：192-194.

[2] Ohe Y， Shintani D， Kato Y， et al. Fisher syndrome with taste impairment. Intern Med， 2012， 51（20）：2977-2979.

[3] de Bruyn A， Poesen K， Bossuyt X ，et al. Clinical spectrum of the anti-GQ1b antibody syndrome： a case series of eight patients. Acta Neurol Belg，2019， 119（1）：29-36.

[4] Chiba A， Kusunoki S， Obata H ，et al. Ganglioside composition

of the human cranial nerves， with special reference to pathophysiology of Miller Fisher syndrome. Brain Res，1997， 745（1-2）：32-36.

[5] Uncini A， Kuwabara S. Nodopathies of the peripheral nerve： an emerging concept. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015， 86 （11）：1186-1195.

[6] Takeuchi Y， Inatomi Y， Nakajima M， et al. Guillain-Barre syndrome with refractory optic neuropathy. Rinsho Shinkeigaku，2019， 59（10）：652-658.

[7] Colding-J?rgensen E， Vissing J. Visual impairment in anti-GQ1b positive Miller Fisher syndrome. Acta Neurol Scand，2001， 103（4）：259-260.

[8] Chan J W. Optic neuritis in anti-GQ1b positive recurrent Miller Fisher syndrome. Br J Ophthalmol，2003， 87（9）：1185-1186.

[9] Robbins M S， Roth S， Swerdlow M L，et al. Optic neuritis and palatal dysarthria as presenting features of post-infectious GQ1b antibody syndrome. Clin Neurol Neurosurg，2009， 111（5）：465-466.

[10] Tabary A， Lousteau B， Signolles C. Unilateral optic neuritis and Miller Fisher syndrome. J Fr Ophtalmol，2013， 36（6）：e93-e99.

[11] Lamotte G， Laballe R， Dupuy B. Bilateral eyelid retraction， loss of vision， ophthalmoplegia： an atypical triad in anti-GQ1b syndrome. Rev Neurol （Paris），2014， 170（6-7）：469-470.

[12] Lubomski M， Tisch S. An unusual presentation of Miller Fisher syndrome with optic neuropathy. Intern Med J，2016， 46（8）：986-987.

[13] Kurihara M， Bannai T， Otsuka J，et al. Optic neuropathy and decorticate-like posture as presenting symptoms of Bickerstaff’s brainstem encephalitis：a case report and literature review. Clin Neurol Neurosurg，2018， 173：159-162.

[14] Zhao T， Deng Y， Ding Y，et al. Anti-GQ1b antibody syndrome presenting with visual deterioration as the initial symptom： a case report. Medicine （Baltimore），2020， 99（4）：e18805.

[15] Friedman D I， Potts E. Headache associated with miller fisher syndrome. Headache，2007， 47（9）：1347-1348.

[16] Moreno-Ajona D， Irimia P， Fernandez-Matarrubia M. Headache and ophthalmoparesis： case report of an “Atypical” incomplete Miller-Fisher syndrome. Headache，2018， 58（5）：746-749.

[17] 潘紅，葛婉倩，符媚，等. 以頭痛和雙側(cè)眼肌麻痹起病的抗GQ1b抗體綜合征1例. 溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019， 49（7）：542-544.

[18] Meys V E， Koehler P J. Wakkere pati?nten met wijde， lichtstijve pupillen [Alert patients with mydriasis and fixed pupils]. Ned Tijdschr Geneeskd， 2014，157：A6581.

[19] Pers Y M， Ta?eb G， Ayrignac X ，et al. GQ1b ganglioside antibody-related disorders： a case with a complex phenotype. Acta Neurol Belg，2009， 109（4）：330-332.

（收稿日期：2021-08-11）

（本文編輯：洪悅民）