周園，鄭建坤，郭立儀，陳志勇，徐媛媛*

（1.惠州市第六人民醫(yī)院腫瘤血液科，廣東 惠州 516211；2.惠州市第六人民醫(yī)院泌尿外科，廣東 惠州 516211）

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤［1］，1990 年至2017 年間，發(fā)達(dá)國家的腎癌發(fā)病率已從歷史峰值開始下降，而發(fā)展中國家的發(fā)病率仍在上升［2-3］。腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是臨床最常見的腎癌亞型，占比約為70%～90%［4］。RCC 臨床表現(xiàn)隱匿，有20%～30% 的患者首診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且最常轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝、腦［5］，早期、局部腎癌患者治愈率高，5 年生存率大于90%，而出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后的RCC患者預(yù)后較差，5 年生存率下降到12%，中位生存期僅為13 個(gè)月［4］。在不能切除轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（metastatic RCC，mRCC）患者所有腫瘤的情況下，僅切除腎臟原發(fā)灶被稱為減瘤性腎切除術(shù)（cytoreductive nephrectomy，CN），也可稱為姑息性腎切除術(shù)。Heng［6］等對1 658 例mRCC 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)行CN（982 例）能顯著延長患者的中位生存時(shí)間（20.6 個(gè)月vs 9.5 個(gè)月）。但是對于年齡＞60 歲的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（mccRCC）患者，是否需要行CN 尚存在爭議，目前尚缺乏大樣本的回顧性研究。美國國立癌癥研究所開發(fā)的SEER 數(shù)據(jù)庫（the surveillance，epidemiology and end results database），自1973 年以來詳細(xì)記錄了大約30% 的美國人口的癌癥診斷、治療和生存數(shù)據(jù)，具有樣本量大、覆蓋范圍廣及數(shù)據(jù)準(zhǔn)確的特點(diǎn)［7］。本研究擬利用美國SEER 數(shù)據(jù)庫分析研究CN 對老年mccRCC 患者生存預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

SEER 數(shù)據(jù)庫自2010 年開始發(fā)布腫瘤患者器官轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)（包括骨、腦、肝、肺）。通過SEER Stat軟件（version 8.3.7）獲取2010-2015 年間初診時(shí)有明確器官轉(zhuǎn)移的老年mccRCC 患者信息。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理證實(shí)為透明細(xì)胞癌（2）初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）腎癌為唯一原發(fā)癌；（4）隨訪數(shù)據(jù)完整（5）年齡≥60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎癌原發(fā)病灶手術(shù)信息不詳；（2）腎癌原發(fā)灶T、N 分期缺失；（3）骨、肝、腦、肺轉(zhuǎn)移情況不詳。經(jīng)篩選，最終入組1614 例老年mccRCC 患者。

1.2 方法

采用回顧性隊(duì)列研究的方法，根據(jù)患者是否行原發(fā)灶減瘤術(shù)，將患者分為減瘤組、非減瘤組；觀察的終點(diǎn)指標(biāo)為總生存時(shí)間（overall survival，OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用X-tile 軟件進(jìn)行年齡影響患者預(yù)后的截?cái)嘀捣治觥?yīng)用SPSS25.0 軟件對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行處理；臨床頻數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)分析使用卡方檢驗(yàn)，對所有變量進(jìn)行COX 單因素回歸分析，將P＜0.05 的變量納入COX 多因素回歸分析，使用Kaplan-Meier 生存分析（Log-rank 檢驗(yàn)）繪制生存曲線并對影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素進(jìn)行亞組分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 獲取年齡的最佳截?cái)嘀?/h3>

X-tile 是耶魯大學(xué)開發(fā)的單一功能小軟件，可以確定連續(xù)變量的截?cái)嘀?，方便繪制生存曲線。使用X-tile 軟件計(jì)算患者年齡的最佳截?cái)嘀禐?9 歲。K-M 曲線（圖1）顯示年齡＞79 歲者的總生存情況較差（χ2=27.3052，P＜0.0001）。

圖1 X-tile 對年齡影響患者預(yù)后的截?cái)嘀捣治?/p>

2.2 老年轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者一般臨床特征

共1614 例患者被納入研究，其中，896 例（減瘤組，55.51%）接受了原發(fā)灶減瘤術(shù)，其余718 例（非減瘤組，44.49%）未接受手術(shù)治療。減瘤組和非減瘤組在年齡、T 分期、N 分期、放療和骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移情況上的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。臨床特征見表1。

表1 老年晚期腎透明細(xì)胞癌患者的基線特征

2.3 單因素和多因素COX 生存分析

單因素COX 回歸分析顯示，年齡、T 分期（T4）、N 分期、手術(shù)、放療、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05），將COX 單因素生存分析中P值＜0.05 的因素納入多因素生存分析，結(jié)果顯示，年齡、T 分期（T4）、N 分期、手術(shù)、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.05），而種族、性別、放療、化療不是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素（P＞0.05）。見表2。

表2 老年轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的單因素和多因素COX 分析

2.4 減瘤術(shù)對于老年mccRCC 患者預(yù)后的影響

患者的總體中位OS 為14 個(gè)月（95%CI：12.651～15.349），減瘤組中位OS 為26 個(gè)月（95%CI：23.265～28.735），非減瘤組中位OS 為7 個(gè)月（95%CI：6.014～7.986）；Kaplan-Meier 分析結(jié)果顯示，減瘤組OS 明顯優(yōu)于非減瘤組（χ2=325.00，P＜0.001），見圖2。

圖2 老年轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者減瘤組與非減瘤組生存曲線

2.5 亞組分析

對影響預(yù)后的獨(dú)立因素進(jìn)行亞組分析。60～79歲組及≥80 歲組中，接受CN 患者OS 均優(yōu)于未接受手術(shù)的患者（χ2=293.303、14.522，P均＜0.001）。N0 組及N1 組中，減瘤組OS 優(yōu)于非減瘤組（χ2=244.898、53.348，P均＜0.001）。減瘤組對T1～T4期患者的OS 均有延長作用，（χ2=93.616、82.991，122.877，16.235，均P＜0.001）。在器官轉(zhuǎn)移（腦、肝、肺、骨）各亞組中，減瘤組OS 均優(yōu)于非減瘤組（均P＜0.001）；再次證實(shí)了CN 可以顯著改善中位OS，延長生存時(shí)間。

3 討論

RCC 因其發(fā)病隱匿，在初診時(shí)約有20%～30%患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［5］，早期腎臟腫瘤，通過腎根治性切除或保留腎單位的手術(shù)治療，能獲得良好的預(yù)后。但對于已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的RCC 患者，是否行CN 存在著巨大爭議。1978 年Dekernion 等［8］證實(shí)僅行CN 并不能提高mRCC 患者的總體生存率，此后CN 通常作為一種姑息性治療手段，用來緩解持續(xù)疼痛、反復(fù)血尿、難以控制的高血壓、副瘤綜合征等原發(fā)腫瘤相關(guān)癥狀［9］。進(jìn)入靶向治療時(shí)代后，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（EAU）等［10］腎癌診療指南中對于低危晚期腎癌病人，推薦使用酪氨酸酶抑制劑（TKI）聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）或者雙ICI 聯(lián)合治療方案作為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。靶向治療可顯著延長轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存期，CN 能否在靶向治療時(shí)代中繼續(xù)為患者帶來獲益，目前尚無定論。Laru［11］等在2021 年將芬蘭癌癥登記中心錄入的732 例mRCC患者進(jìn)行回顧性分析研究，其中有389 例（53.1%）施行了CN，研究發(fā)現(xiàn)減瘤組的中位OS 為16.6 個(gè)月（95%CI：14.2～19.1），與之相對應(yīng)的，非減瘤組中位OS 為5.9 個(gè)月（95%CI：4.6～7.2），P＜0.001.2018 年AUA 年會(huì)上，MSKCC 癌癥中心報(bào)道了在靶向治療時(shí)代接受CN 的222 例患者中位OS 達(dá)到了40.9 個(gè)月［12］。Tatsumi［13］等使用美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫（NCDB）的一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究也證實(shí)了CN能讓接受靶向治療患者生存獲益，該研究納入了15 390例接受靶向治療的mRCC 患者的資料，發(fā)現(xiàn)接受CN 和不接受CN 患者的mOS 分別為17.7 個(gè)月和7.7 個(gè)月。目前研究認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性腎癌減瘤手術(shù)能逆轉(zhuǎn)輔助性T 細(xì)胞的功能狀態(tài)，恢復(fù)免疫系統(tǒng)抗腫瘤的監(jiān)視作用［14］。因此，對低?；颊呋蛘邔σ蚰I臟原發(fā)腫瘤導(dǎo)致出現(xiàn)難以控制的血尿、腰痛、副瘤綜合征等癥狀的患者實(shí)施CN，可為下一步系統(tǒng)性靶向或免疫治療做準(zhǔn)備［15］，但對于高危mRCC 患者并不建議立刻進(jìn)行CN，這主要是由于此時(shí)患者腫瘤負(fù)荷較高，從CN 中獲益較少，可以考慮先采取靶向治療，待腫瘤負(fù)荷下降后再考慮CN，并在術(shù)后繼續(xù)靶向藥物治療［16］。減瘤手術(shù)在轉(zhuǎn)移性腎癌的治療中具有重要的地位［17-18］。

目前針對老年mccRCC 患者，尚缺乏前瞻性隨機(jī)對照研究用以明確CN 在該類人群中的價(jià)值，此時(shí)回顧性研究的結(jié)果就具有重要的參考意義。本研究通過SEER 數(shù)據(jù)庫首次回顧性分析了CN 對老年mccRCC 患者預(yù)后的影響，并通過各亞組分析驗(yàn)證了CN 是延長老年轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素。由于靶向及免疫藥物相對價(jià)格較高，有一部分患者無法承擔(dān)，與之對應(yīng)的，CN 由于價(jià)格低廉，療效確切，可延長患者生存時(shí)間，緩解臨床癥狀［9］，提高全身治療耐受性，不失為一種實(shí)用的治療方法。在臨床實(shí)踐中。也可經(jīng)過MDT 討論后，根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷及體力狀況，將CN 與靶向及免疫聯(lián)合序貫治療，從而進(jìn)一步提高患者的生存時(shí)間。

作為一項(xiàng)基于數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，本研究存在一定的局限性：（1）SEER 數(shù)據(jù)庫本身存在缺陷，缺乏具體臨床信息，且目前尚未統(tǒng)計(jì)靶向治療等相應(yīng)數(shù)據(jù)，如本研究涉及化療以及放療，并未給出具體詳細(xì)的放化療方案，也未能分析靶向治療時(shí)代如索拉非尼等藥物對生存預(yù)后的影響，SEER 數(shù)據(jù)庫也缺少患者營養(yǎng)狀態(tài)、體力評分及共病情況的記錄，該類影響手術(shù)抉擇，且對生存時(shí)間有一定影響的相關(guān)信息缺失，在一定程度上對生存結(jié)局造成干擾。（2）該數(shù)據(jù)庫中收錄的患者主要為白種人及黑種人，亞裔人數(shù)有限，僅歸類在其他族群中，和我國患者在種族上存在一定人種差異，其結(jié)果是否適用于我國的老年轉(zhuǎn)移性腎癌患者，尚不明確，有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。但本研究中通過統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)種族并不是決定患者預(yù)后的影響因素，因此本研究可在臨床實(shí)踐中作為一種參考，是否對老年轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者進(jìn)行腎減瘤術(shù)，尚需結(jié)合患者具體情況進(jìn)行實(shí)際考量。