席 爽，王 銳

（遼寧石油化工大學(xué) 石油化工學(xué)院，遼寧 撫順 113001）

Japp-Klingemann費舍爾吲哚合成法是Japp-Klingemann反應(yīng)和費舍爾吲哚環(huán)化反應(yīng)的結(jié)合體[1]，即通過苯基重氮鹽和活潑的亞甲基化合物（β?酮酸、β?二酮、β?酮酸酯等）的烯醇式異構(gòu)體，在酸性或堿性介質(zhì)中進(jìn)行偶聯(lián)生成芳腙類化合物，隨后發(fā)生費舍爾吲哚環(huán)化反應(yīng)生成多取代吲哚結(jié)構(gòu)。該反應(yīng)涉及到芳基重氮陽離子對活潑的亞甲基化合物烯醇式碳原子的親電攻擊，給出一個偶氮中間體；隨后，水解生成芳基腙，芳基腙互變異構(gòu)生成乙烯基肼，然后，經(jīng)歷[3,3]-σ重排、環(huán)化生成吲哚類似物；緊接著消除一分子的銨根離子得到吲哚衍生物。1948年，化學(xué)家S.P.Findlay等[2]對Japp-Klingemann費舍爾吲哚合成反應(yīng)進(jìn)行了報道，該反應(yīng)可以一鍋法實現(xiàn)，也可分步完成。

近年來，1，3-環(huán)己二酮及其衍生物作為高效合成砌塊在有機(jī)合成化學(xué)中得到快速發(fā)展及廣泛應(yīng)用[3-5]。較為經(jīng)典的應(yīng)用是將其整體作為合成砌塊應(yīng)用到化學(xué)合成中，從而引入環(huán)狀結(jié)構(gòu)[6]。此外，利用1，3-環(huán)己二酮及其衍生物的碎裂化開環(huán)反應(yīng)得到更有價值的結(jié)構(gòu)單元也受到化學(xué)家們的青睞。2016年，Y.F.Tang課題組完成了三環(huán)細(xì)胞松弛素periconiasins A?C的全合成工作[7]。從2-甲基-2-((2E，4E)-4-甲基環(huán)己基-2,4-二烯-1-甲基）環(huán)己烷-1,3-二酮出發(fā)，通過對其酮羰基進(jìn)行還原去對稱和羥基官能團(tuán)保護(hù)，隨后羥醛縮合/Grob碎裂化串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建鏈狀聚酮-氨基酸前體，最終實現(xiàn)了三環(huán)細(xì)胞松弛素periconiasins A?C的全合成。合成該類多烯鏈狀產(chǎn)物的傳統(tǒng)方法步驟都相對冗長，Y.F.Tang課題組的研究很好地體現(xiàn)了1,3-環(huán)己二酮碎裂化開環(huán)戰(zhàn)略的優(yōu)勢。2015年，J.Rodriguez課題組開發(fā)了一種快速合成富對映選擇性中環(huán)內(nèi)酯（8～11元環(huán)）的新型合成方法[8]。

本文的設(shè)計理念是將2-位單側(cè)鏈取代的1,3-環(huán)己二酮作為合成砌塊，采用經(jīng)典的Japp-Klingemann費舍爾吲哚合成法，高效構(gòu)建2,3-位多取代的吲哚結(jié)構(gòu)單元，這一設(shè)計理念未有過相關(guān)報道。在傳統(tǒng)的Japp-Klingemann費舍爾吲哚合成中，鏈狀β?酮酯類化合物在反應(yīng)中會脫除一分子的羧酸，最終得到吲哚2-位上單羧酸酯取代的吲哚衍生物，而1,3-環(huán)己二酮是一個環(huán)狀的亞甲基化合物，其在反應(yīng)中接受芳基重氮陽離子的親電攻擊后發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，在使用不同溶劑的條件下生成的羧酸或羧酸酯官能團(tuán)仍然會保留在所生成的吲哚衍生物中，官能團(tuán)的保留可為下游反應(yīng)創(chuàng)造有力的條件。對該反應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)的條件優(yōu)化及篩選，通過1,3-環(huán)己二酮的碎裂化開環(huán)和得到的苯腙結(jié)構(gòu)的重新環(huán)合，可在吲哚2-位側(cè)鏈上引入兩個羰基結(jié)構(gòu)，并將其應(yīng)用于后續(xù)吲哚生物堿分子的合成中[9-15]。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：苯胺（體積分?jǐn)?shù)為99.5%），薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司；四氟硼酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48.0%）、亞硝基叔丁酯（體積分?jǐn)?shù)為90.0%）、2-甲基-1,3-環(huán)己二酮（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.0%）、1,3-環(huán)己二酮（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97.0%）、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二叔丁酯（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97.0%），氘代氯仿(氘代氯仿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.8%,三甲基硅烷（TMS）的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.03%）、氘代二甲基亞砜（氘代二甲基亞砜的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.8%，三甲基硅烷（TMS）的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.03%），北京百靈威科技有限公司；苯甲醛（體積分?jǐn)?shù)為99.0%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；L-脯氨酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.0%），上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司；二氯甲烷（分析純，體積分?jǐn)?shù)為99.5%，含50～150μg/g的異戊烯穩(wěn)定劑）、乙酸乙酯（體積分?jǐn)?shù)為99.9%），北京伊諾凱科技有限公司。

除非特殊說明，所有反應(yīng)均在氮氣保護(hù)且無水條件下進(jìn)行，一般反應(yīng)試劑購買后無需任何處理直接使用，所有化學(xué)試劑均為商業(yè)購得。

儀器：Bruker AV 400型核磁共振儀，瑞士Bruker公司；薄層色譜硅膠板（GF254），青島海洋化工有限公司；RE-5002旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，瑞德儀器設(shè)備有限公司；層析柱，重慶欣維爾玻璃有限公司。

顯色手段包括紫外光照射（紫外波長254 nm及365 nm）、高錳酸鉀(加熱)、磷鉬酸(加熱)和碘熏。核磁譜圖1H-NMR和13C-NMR采用Bruker AV 400型核磁共振儀測定。所使用的氘代溶劑包括氘代氯仿和氘代二甲基亞砜。氘代氯仿內(nèi)殘留的氯仿作為內(nèi)標(biāo)使用（核磁氫譜的化學(xué)位移為7.26，核磁碳譜的化學(xué)位移為77.16)；氘代二甲基亞砜內(nèi)殘留的二甲基亞砜作為內(nèi)標(biāo)使用（核磁氫譜的化學(xué)位移為2.50，核磁碳譜的化學(xué)位移為39.52）。單峰及多重峰的表示方法：單峰=s，雙重峰=d，三重峰=t，四重峰=q，寬峰=b，五重峰及以上峰=m。

1.2 實驗方法

化合物1的合成：量取苯胺（0.18 mL）于10 mL圓底燒瓶中，加入3.00 mL無水乙醇溶液，并加入大小適中的磁力攪拌子，將圓底燒瓶固定在磁力攪拌器上，重復(fù)3次抽換氣步驟進(jìn)行氮氣保護(hù)，保持瓶中無水無氧狀態(tài)。將上述溶液冷卻至0℃，向該體系中緩慢滴加四氟硼酸（0.34 mL），滴加完成后在0℃下繼續(xù)攪拌10.0 min。隨后緩慢向該體系中緩慢滴加亞硝基叔丁酯（0.31 mL)，繼續(xù)在0℃下攪拌10.0 min，然后移至室溫下攪拌1.0 h。用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，向反應(yīng)體系中緩慢加入乙醚溶液，析出白色鹽狀沉淀物，將乙醚溶液濾除，隨后再用10.00 mL的乙醚溶液洗滌沉淀2次，在減壓條件下干燥，得到0.73 g苯基四氟硼酸重氮鹽化合物1，產(chǎn)率為95%?；衔?置于－20℃的冰箱中暫存?；衔?的合成路線如圖1所示。

圖1 化合物1的合成路線

化合物2的合成：稱取所制備的化合物1（0.20 g）和2-甲基-1,3-環(huán)己二酮化合物（0.40g）于10 mL圓底燒瓶中，再加入5.00 mL無水甲醇溶液，并加入大小適中的干燥的磁力攪拌子，將圓底燒瓶固定在磁力攪拌器上，重復(fù)3次抽換氣步驟，保持瓶中無水無氧狀態(tài)。將上述反應(yīng)液置于室溫條件下攪拌3.0 h。將溶液減壓濃縮干燥除去甲醇溶劑，加入水10.00 mL，再用10.00 mL的乙酸乙酯洗滌水相3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離純化得到0.23 g化合物2，產(chǎn)率為83%?；衔?的合成路線如圖2所示。

圖2 化合物2的合成路線

化合物3的合成：以化合物2作為模型底物，針對該類底物的費舍爾吲哚關(guān)環(huán)條件進(jìn)行了優(yōu)化篩選?；衔?的合成路線如圖3所示，化合物3的關(guān)環(huán)反應(yīng)條件篩選見表1。表中，1.5%鹽酸、10.0%鹽酸表示鹽酸的體積分?jǐn)?shù)分別為1.5%、10.0%，下同。

圖3 化合物3的合成路線

表1 化合物3的關(guān)環(huán)反應(yīng)條件篩選

化合物4的合成：稱取1,3-環(huán)己二酮（112.00 mg）、2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二叔丁酯（253.00 mg）、苯甲醛（371.00 mg）和L-脯氨酸（23.00 mg）于10 mL圓底燒瓶中，再加入3.00 mL二氯甲烷溶液，并加入干燥、大小適中的磁力攪拌子，將圓底燒瓶固定在磁力攪拌器上，室溫條件下攪拌24.0 h，用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將溶液減壓濃縮干燥除去二氯甲烷溶劑，經(jīng)柱層析分離純化得到化合物4?；衔?的合成路線如圖4所示。

圖4 化合物4的合成路線

化合物5及6的合成：稱取2-苯基環(huán)己二酮（0.56 g）、苯基四氟硼酸重氮鹽1（0.54 g）于50 mL圓底燒瓶中，加入25.00 mL無水乙醇溶液，并加入大小適中的磁力攪拌子，將圓底燒瓶固定在磁力攪拌器上，重復(fù)3次抽換氣步驟，保持瓶中無水無氧狀態(tài)。室溫條件下攪拌3.0 h，用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將溶液減壓濃縮干燥除去乙醇溶劑，加入水10.00 mL、再用10.00 mL的乙酸乙酯洗滌水相3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離純化得到化合物5(0.28 g)，產(chǎn)率為81%?；衔?的合成路線如圖5所示。

圖5 化合物5的合成路線

化合物6的合成路線如圖6所示。

圖6 化合物6的合成路線

化合物5及6的關(guān)環(huán)反應(yīng)條件見表2。

表2 化合物5及6的關(guān)環(huán)反應(yīng)條件

條件1的操作步驟：制備體積分?jǐn)?shù)為10.0%的鹽酸乙醇溶液。量取10.00 mL無水乙醇于干燥的50 mL圓底燒瓶中，加入干燥、大小適中的磁力攪拌子，置于冰浴條件下攪拌10.0 min，量取1.57 mL乙酰氯并將其緩慢滴加到冰乙醇中，繼續(xù)攪拌5.0 min，備用。

稱取苯腙乙酯化合物5（61.00 mg），置于干燥的10 mL封管中，加入干燥、大小適中的磁力攪拌子，將制備的體積分?jǐn)?shù)為10.0%鹽酸乙醇溶液用塑料滴管轉(zhuǎn)移至封管中，用封口塞密封。在110℃油浴攪拌條件下加熱回流40.0 min，反應(yīng)液由紅棕色漸變?yōu)榈S色，用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至25 mL尖底燒瓶中，減壓旋干，加入1.00 mL二氯甲烷2次直至粗品全部蒸干，加入二氯甲烷5.00 mL，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，再用10.00 mL的二氯甲烷洗滌水相3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離純化得到化合物6（53.00 mg），產(chǎn)率為91%。

條件2的操作步驟：稱取苯腙乙酯化合物5（45.00 mg），置于干燥的10 mL封管中，加入干燥、大小適中的磁力攪拌子，將體積分?jǐn)?shù)30.0%鹽酸乙醇溶液用塑料滴管轉(zhuǎn)移至封管中，用封口塞密封。在110℃油浴攪拌條件下加熱回流20.0 min，反應(yīng)液由紅棕色漸變?yōu)榈S色，用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至25 mL尖底燒瓶中，減壓旋干，加入2次1.00 mL二氯甲烷直至粗品全部蒸干，加入二氯甲烷5.00 mL，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，再用10.00 mL的二氯甲烷洗滌水相3次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮有機(jī)相，經(jīng)柱層析分離純化得到化合物6（42.00 mg），產(chǎn)率為98%。

化合物7的合成：化合物7的合成路線如圖7所示，操作步驟同條件2。

圖7 化合物7的合成路線

2 結(jié)果與討論

2.1 實驗數(shù)據(jù)分析

以2-甲基-1,3-環(huán)己二酮為原料制備苯腙甲酯化合物3，并以化合物3作為原料對費舍爾吲哚關(guān)環(huán)所需條件（酸、溶劑、溫度、時間等）進(jìn)行了篩選（篩選條件見表1）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在回流溫度為110℃的條件下，以6當(dāng)量的對甲苯磺酸作為反應(yīng)所需的酸試劑，甲苯作為溶劑，在封管加熱條件下能以49%的產(chǎn)率得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物3。降低反應(yīng)溫度到80℃時，產(chǎn)率下降到27%，采用多聚磷酸和三氟乙酸等其他有機(jī)酸時結(jié)果未能得到改善（序號3和序號4），在體積分?jǐn)?shù)1.5%鹽酸/醋酸條件下也未能得到所需產(chǎn)物。在以三氟甲磺酸為反應(yīng)用酸、甲苯為溶劑、溫度為100℃的條件下，僅用0.5 h，便順利地得到了產(chǎn)物，其產(chǎn)率為48%，進(jìn)一步調(diào)整溶劑和溫度均未提高產(chǎn)率(表1中序號7和序號8）。值得注意的是，在封管加熱條件下，采用體積分?jǐn)?shù)為10.0%的鹽酸乙醇溶液回流1.0 h，未反應(yīng)，原料回收處理。結(jié)合費舍爾吲哚關(guān)環(huán)的機(jī)理，對反應(yīng)過程進(jìn)行分析。化合物3在酸性條件下底物中的亞胺結(jié)構(gòu)首先異構(gòu)化為烯胺，其后在加熱條件下發(fā)生[3,3]-σ重排，進(jìn)而芳構(gòu)化生成吲哚，可以認(rèn)為反應(yīng)初始階段化合物3的苯腙結(jié)構(gòu)是相對穩(wěn)定的，通過酸催化使底物3發(fā)生異構(gòu)化生成乙烯基肼不是一個熱力學(xué)穩(wěn)定的過程，若在化合物3的甲基碳上引入一個苯基，使其在酸催化發(fā)生異構(gòu)時能形成穩(wěn)定的共軛結(jié)構(gòu)，或許反應(yīng)能夠順利發(fā)生。結(jié)合可能的機(jī)理分析，以2-芐基-1,3-環(huán)己二酮為原料制備了化合物5，在體積分?jǐn)?shù)為10.0%的鹽酸乙醇溶液、封管加熱加壓條件下，反應(yīng)只需40.0 min，便以91%的收率得到了吲哚產(chǎn)物6，提高鹽酸乙醇混合液的體積分?jǐn)?shù)到30.0%，產(chǎn)率提高到98%。這一結(jié)果驗證了可能的機(jī)理分析。

2.2 Japp-Klingemann費舍爾吲哚合成機(jī)理

Japp-Klingemann費舍爾吲哚合成機(jī)理如圖8所示。

圖8 Japp-Klingemann費舍爾吲哚合成機(jī)理

2.3 化合物結(jié)構(gòu)表征

化合物4的核磁共振氫譜及核磁共振碳譜如圖9所示。由圖9（a）可知，化合物4的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1H-NMR（400 MHz,DMSO）：δ7.70（d,J=16.0 Hz,1H）,8.31（d,J=3.1 Hz,1H）,8.24～8.19（m,1H）,7.52～7.48（m,1H）,7.26～7.17（m,2H）,3.62（s,3H）,2.91（t,J=7.3 Hz,2H）,2.42（t,J=7.4 Hz,2H）,1.97～1.88（m,2H）。由圖9（b）可知，化合物4的碳原子化學(xué)位移數(shù)據(jù)為：13C-NMR(100 MHz,DMSO-d)δ194.90,173.37,136.72,133.87，125.44,122.86,121.80,121.44,116.35,112.20,51.35，37.86,32.90,20.27。

圖9 化合物4的1H-NMR（DMSO,400 MHz）及13C-NMR（DMSO,100 MHz）

化合物6的核磁共振氫譜及核磁共振碳譜如圖10所示。由圖10（a）可以看出，化合物6的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ9.51（s,1H）,7.46（s,7H）,7.40～7.33（m,1H）,4.06（q,J=7.1 Hz,2H）,2.54（t,J=7.2 Hz,2H）,2.17（t,J=7.5 Hz,2H）,1.92（dd,J=14.7,7.4 Hz,2H）,1.92（dd,J=14.7,7.4 Hz,2H）。由圖10（b）可以看出，化合物6碳原子的化學(xué)位移數(shù)據(jù)為：13C-NMR（100 MHz,CDCl3）δ193.47,173.13,135.85,134.39,131.71,130.63,128.97,128.66,128.09,126.71,124.41,122.24,120.96,112.02,60.39,39.29,33.59,19.86,14.33。

圖10 化合物6的1H-NMR（CDCl3,400 MHz）及13C-NMR（CDCl3,100 MHz）

化合物7的核磁共振氫譜及核磁共振碳譜如圖11所示。由圖11可以看出，化合物7的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為：1H-NMR（400 MHz,CDCl3）：δ9.58（s,1H）,7.47（t,J=7.8 Hz,3H）,7.39（d,J=8.3 Hz,4H）,7.39（d,J=8.3 Hz,4H）,7.13（t,J=7.5 Hz,1H）,4.08（q,J=7.1 Hz,2H）,2.55（t,J=7.1 Hz,2H）,2.22（t,J=7.3 Hz,2H）,2.01～1.86（m,2H）,1.22（t,J=7.1 Hz,6H）；化合物9碳原子的化學(xué)位移數(shù)據(jù)為：13C-NMR(100 MHz,CDCl3)δ193.15，173.14，135.83，134.19，132.90，131.97，131.71，128.96，128.75，126.84，122.80，121.91，121.19，112.15，60.49，39.38，33.50，19.69，14.33。

圖11 化合物7的1H-NMR（CDCl3,400 MHz）及13C-NMR（CDCl3,100 MHz）

3 結(jié) 論

以2-位單側(cè)鏈取代的1,3-環(huán)己二酮作為合成砌塊，與苯基四氟硼酸重氮鹽進(jìn)行經(jīng)典的Japp-Klingemann費舍爾吲哚反應(yīng)，以高達(dá)98%的產(chǎn)率得到了2,3-位多取代的吲哚類似物。研究結(jié)果是對1,3-環(huán)己二酮化合物碎裂化制備吲哚化合物的創(chuàng)新性應(yīng)用，可應(yīng)用于相關(guān)吲哚生物堿的全合成研究中。