焦文云，曹新廣，張婧文，劉靚，郭長青

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

真菌性食管炎，是食管黏膜受真菌侵入后出現(xiàn)的一種炎癥性疾病。其常見致病菌種類為念珠菌類，其中最常見的為白念珠菌，其次為光滑念珠菌、熱帶念珠菌和克魯塞念珠菌［1］，此外非念珠菌屬的毛霉菌、曲霉菌、組織胞漿菌、隱球菌等也可導(dǎo)致真菌性食管炎的發(fā)生［2-4］。真菌無處不在，皮膚表面、消化道、尿道、外陰等部位均可分離出，但研究表明以消化道尤其以食管內(nèi)帶菌率最高，約占50%［5］。作為一種條件致病菌，真菌通常對健康人群不致病，但在某些條件下易誘發(fā)真菌感染［6］，如濫用廣譜抗生素、大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、腫瘤患者放化療后、長期慢性疾病、艾滋病等先天或后天免疫功能低下等。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)有部分真菌性食管炎患者無明顯致病因素，然而在查胃鏡時發(fā)現(xiàn)患有真菌性食管炎，針對這些患者仍考慮存在不明原因的免疫功能低下。為此，本文將對確診的無明顯致病因素的93例真菌性食管炎患者的血常規(guī)、炎癥及免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)及內(nèi)鏡下表現(xiàn)等臨床資料進(jìn)行分析，以期提高對其診療的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組 回顧性分析2019年1月至2021年1月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心檢查且滿足納入排除標(biāo)準(zhǔn)的93例無明顯致病因素的真菌性食管炎患者的臨床特征及消化內(nèi)鏡下表現(xiàn)。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①無明顯致病因素（如糖尿病等基礎(chǔ)疾病及免疫功能低下相關(guān)疾?。?；②完成胃鏡、血常規(guī)、相關(guān)炎癥指標(biāo)、外周血T淋巴細(xì)胞細(xì)胞亞群檢查檢驗；③符合Kodsi內(nèi)鏡下真菌性食管炎表現(xiàn)［7］；④經(jīng)食管灌洗液刷檢發(fā)現(xiàn)真菌菌絲及（或）孢子。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患糖尿病、惡性腫瘤、先天性或獲得性免疫功能低下相關(guān)疾病等；②存在心、肺、肝、腎等功能不全；③近1個月內(nèi)感染過其他病毒、細(xì)菌或真菌等病原微生物；④近1個月內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑（proton-pump inhibitor，PPI）類、抗生素類、糖皮質(zhì)激素類、化療藥物類或白細(xì)胞集落刺激因子類等藥物；⑤病例資料不完善或丟失。

1.1.2對照組 隨機選取同時期滿足上述納入標(biāo)準(zhǔn)①②③及排除標(biāo)準(zhǔn)的108例健康體檢者為對照組。

1.2 觀察指標(biāo)對照組和病例組的血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（plateletto-lymphocyte ratio，PLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+／CD8+等相關(guān)指標(biāo)及消化內(nèi)鏡下表現(xiàn)。

1.3 診斷方法病理診斷是真菌性食管炎確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本研究中僅少部分被檢者要求做普通胃鏡檢查，余均要求行無痛胃鏡檢查。術(shù)前完善心電圖、傳染病等相關(guān)檢查并做好術(shù)前評估，同時經(jīng)患者及家屬同意并簽署內(nèi)鏡相關(guān)檢查知情同意書。所有被檢者均由消化內(nèi)鏡中心經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生完成，通過白光胃鏡進(jìn)行觀察，對于食管黏膜表面附著白色絨毛樣滲出物者或可疑患者，注水沖洗留取食管灌洗液刷檢或進(jìn)行局部組織活檢制成10 g·L-1的氫氧化鉀壓片光鏡下直接觀察，當(dāng)在光鏡下發(fā)現(xiàn)真菌樣孢子或菌絲即可認(rèn)為陽性［8］。依據(jù)Kodsi內(nèi)鏡下分級評估標(biāo)準(zhǔn)［7］將真菌性食管炎分為Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ級，即內(nèi)鏡下見直徑＜2 mm的散在隆起白色附著物，局部充血可見，無水腫或潰瘍；Ⅱ級，即內(nèi)鏡下見直徑＞2 mm的多個隆起白斑，可有局部充血；Ⅲ級，即內(nèi)鏡下見融合呈片狀或條狀的黃白色附著物，伴黏膜充血和潰瘍形成；Ⅳ級，即Ⅲ級基礎(chǔ)上加黏膜質(zhì)脆，病情嚴(yán)重時可出現(xiàn)管腔狹窄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（n）及構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；通過單因素和多因素logistic回歸分析篩選出差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)對無明顯致病因素的真菌性食管炎的診斷預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料無明顯致病因素的93例真菌性食管炎患者中男54例（58.06%），女39例（41.94%），男女比例1.44∶1，年齡19～75（52.10±14.07）歲。108例 健 康 體 檢 者 中 男59 例（54.63%），女49 例（45.37%），年齡24～71（52.17±12.38）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 消化內(nèi)鏡下表現(xiàn)93例無明顯致病因素的真菌性食管炎患者內(nèi)鏡下可見食管黏膜散在或密集分布的片狀、斑狀、點狀乳白色或灰白色豆腐渣樣或顆粒狀附著物，用流動水不易沖洗，較大者可融合成斑片狀或結(jié)節(jié)狀。受累部位黏膜可表現(xiàn)為不同程度的局部充血、糜爛，病情嚴(yán)重者伴周圍黏膜水腫、糜爛或潰破，甚者可出現(xiàn)管腔狹窄，見圖1。病例組93例病例真菌性食管炎分級，其中Ⅰ級27例（29.03%），Ⅱ級52例（55.92%），Ⅲ級14例（15.05%），Ⅳ級0例。其中病變累及范圍中，食管全段39例（41.94%），食管上段30例（32.26%），食管中段5例（5.38%），食管下段10例（10.75%），食管中上段4例（4.29%），食管中下段5例（5.38%）。合并消化道病變中，慢性淺表性胃炎29例（31.18%），糜爛性胃炎39例（41.94%），萎縮性胃炎10例（10.75%），膽汁反流性胃炎5例（5.38%），胃多發(fā)息肉24例（25.81%），胃潰瘍11例（11.83%），反流性食管炎6例（6.45%），十二指腸球炎3例（3.23%）。

圖1 真菌性食管炎內(nèi)鏡下表現(xiàn)

2.3 炎癥及免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo)兩組白細(xì)胞計數(shù)（white blood count，WBC）、淋巴細(xì)胞絕對值（lymphocyte absolute，LYM）、ESR、NLR、PLR、MLR及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)、CD4+／CD8+比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），中性粒細(xì)胞絕對值（neutrophil absolute，ANC）、單核細(xì)胞絕對值（monocyte absolute，MO）、血小板計數(shù)（platelet count，PLT）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組炎癥及免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 多因素logistic回歸分析單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，WBC、LYM、ESR、NLR、PLR、CD4+／CD8+是無明顯致病因素真菌性食管炎的危險因素，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，WBC、PLR、CD4+／CD8+是其獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 組間存在差異指標(biāo)的logistic回歸分析

2.5 WBC、PLR、CD4＋／CD8＋的診斷效能分析WBC、PLR、CD4+／CD8+對無明顯致病因素真菌性食管炎的診斷效能ROC曲線，發(fā)現(xiàn)單項指標(biāo)均具有一定的診斷預(yù)測價值。將上述指標(biāo)進(jìn)行組合分析，結(jié)果顯示3項指標(biāo)聯(lián)合時的診斷效能最高，對應(yīng)的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.892，靈敏度為98.1%，特異度為68.8%。見表3和圖2。

表3 WBC、PLR、CD4+／CD8+對無明顯致病因素真菌性食管炎的診斷效能分析

圖2 聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測患無明顯致病因素的真菌性食管炎的ROC曲線

3 討論

健康人群消化道內(nèi)的黏膜屏障、微生物屏障及消化道分泌的酶和防御素等構(gòu)成的非特異性防御系統(tǒng)與機體產(chǎn)生的細(xì)胞因子、補體、吞噬細(xì)胞、抗微生物肽等構(gòu)成的特異性防御系統(tǒng)均可抑制真菌等病原微生物的過度生長［9-10］。當(dāng)機體防御能力降低時，易引發(fā)真菌性食管炎的發(fā)生，如：糖尿病、惡性腫瘤、肝硬化、尿毒癥、艾滋病等均可造成機體免疫功能下降甚至免疫缺陷；糖皮質(zhì)激素、化療藥物等可通過抑制機體免疫過程的諸多環(huán)節(jié)而導(dǎo)致機體防御能力的降低；阿司匹林等非甾體抗炎藥可通過削弱黏膜的防御和修復(fù)功能致使食管黏膜屏障受損；長期濫用廣譜抗生素、PPI、H2受體阻滯劑等可破壞消化道微生物屏障致使菌群失調(diào)［2］；任何導(dǎo)致食管黏膜屏障作用削弱及機體免疫能力下降的因素，都將增加真菌性食管炎的發(fā)病概率。

內(nèi)鏡下真菌性食管炎多表現(xiàn)為病變黏膜散在或片狀的乳白色或灰白色豆腐渣樣或顆粒狀附著物，用流動水不易沖洗，較大者可融合成斑片狀或結(jié)節(jié)狀，白色附著物下方可見黏膜不同程度的充血、糜爛，病情嚴(yán)重者可見黏膜大片潰瘍，伴周圍黏膜水腫、糜爛、潰瘍，甚者可見食管內(nèi)充填大量豆渣樣附著物而造成管腔狹窄。按Kodsi分級評定標(biāo)準(zhǔn)，本研究93例無明顯致病因素的真菌性食管炎患者中，內(nèi)鏡下表現(xiàn)以KodsiⅠ、Ⅱ級多見，這與虎金朋等［5］、孔令亭等［11］研究結(jié)果一致。其中食管全段、食管上段為好發(fā)部位，而既往文獻(xiàn)報道食管全段、食管下段是其好發(fā)部位［5］，故目前關(guān)于真菌性食管炎的好發(fā)部位尚無統(tǒng)一結(jié)論，今后有待大樣本、多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步證實。

機體感染念珠菌等真菌后，病原菌通過刺激食管黏膜引發(fā)被感染者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為機體炎癥水平的改變，同時通過釋放各類炎癥因子激活宿主免疫系統(tǒng)，從而引起免疫功能相關(guān)指標(biāo)水平的改變［12-13］。近年來，有研究表明NLR、PLR、MLR可反映機體炎癥水平，因檢測計算方法簡單、快速、經(jīng)濟(jì)、易于監(jiān)測而被廣泛研究［14-15］。本研究從真菌性食管炎的發(fā)病機制入手，分析其與炎癥及免疫功能相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)系，結(jié)果顯示W(wǎng)BC、PLR、CD4+／CD8+是真菌性食管炎的獨立危險因素。分析WBC、PLR、CD4+／CD8+的診斷效能ROC曲線，發(fā)現(xiàn)當(dāng)3項指標(biāo)聯(lián)合時對無明顯致病因素真菌性食管炎的診斷效能最高。這一結(jié)果提示真菌性食管炎作為一種感染性疾病，炎癥反應(yīng)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用；同時被感染者可能存在潛在的免疫功能低下，而淋巴細(xì)胞作為特異性免疫應(yīng)答時的重要免疫細(xì)胞，其水平高低可提示患真菌性食管炎的風(fēng)險，當(dāng)其水平降低時易導(dǎo)致真菌性食管炎的發(fā)生。臨床工作中，許多指標(biāo)可能對真菌性食管炎的輔助診斷均有一定意義，該方向的研究目的是期望在現(xiàn)有臨床資料的基礎(chǔ)上，用簡便、快速且低成本的指標(biāo)或聯(lián)合指標(biāo)來早期發(fā)現(xiàn)真菌性食管炎患者，以便臨床醫(yī)生盡早給予預(yù)防或干預(yù)措施，從而使患者診療過程達(dá)到最大利益化。消化胃鏡檢查作為一項有創(chuàng)操作，被檢者依從性較差，通過本研究了解到，臨床中可首先通過檢測WBC、PLR、CD4+／CD8+等相關(guān)指標(biāo)來預(yù)估真菌性食管炎發(fā)生的可能性。然而，本研究為回顧性研究，樣本量小，存在選擇偏倚，故今后有待大樣本、多中心、前瞻性的研究來加以證實。

綜上所述，無明顯致病因素的真菌性食管炎內(nèi)鏡下表現(xiàn)以輕癥為主，其中食管全段、食管上段為其好發(fā)部位，但是，目前關(guān)于真菌性食管炎的好發(fā)部位尚無統(tǒng)一定論，有待進(jìn)一步研究。WBC、PLR、CD4+／CD8+是無明顯致病因素真菌性食管炎的獨立危險因素，對其診斷具有一定的診斷預(yù)測效能，當(dāng)3項指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時對無明顯致病因素的真菌性食管炎有著更高的診斷效能。臨床工作中加強對WBC、PLR、CD4+／CD8+等指標(biāo)或聯(lián)合指標(biāo)的監(jiān)測，對于疾病的早期診斷、及時合理干預(yù)治療、療效評估等有著重要意義。