榮書函，李 炘，廖健毅，冉旭東

目前在兒童心內(nèi)直視手術(shù)中，多數(shù)兒童心臟中心都是根據(jù)各自經(jīng)驗和偏好選擇心肌保護(hù)液。一項全球多中心研究提示歐洲31%的兒童心臟中心選擇HTK心肌保護(hù)液，8%的兒童心臟中心選擇del Nido心肌保護(hù)液。美國32%的兒童心臟中心選擇del Nido心肌保護(hù)液，4%的兒童心臟中心選擇HTK心肌保護(hù)液［1］。目前國內(nèi)兒童心臟中心使用較廣泛的是HTK心肌保護(hù)液和del Nido心肌保護(hù)液。本研究通過對比國產(chǎn)HTK心肌保護(hù)液（赫特金，HTK）和del Nido心肌保護(hù)液在兒童心內(nèi)直視手術(shù)中的心肌保護(hù)作用，為選擇臨床心肌保護(hù)液提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院88例體外循環(huán)支持下室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）和房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）手術(shù)患兒隨機(jī)入組，采取單盲隨機(jī)對照試驗。將所有患兒分為HTK組和del Nido組，兩組分別使用HTK心肌保護(hù)液和del Nido心肌保護(hù)液，每組44例患兒。本課題經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：2021CS026），所有患兒及家屬均知情研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前心功能Ⅲ～Ⅳ級、術(shù)前使用血管活性藥物、術(shù)前有心肺復(fù)蘇史和合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。兩組患兒一般資料信息見表1。

表1 HTK組和del Nido組患者信息（n＝44）

1.2 麻醉及手術(shù)方法 常規(guī)方法按照患兒體重計算麻醉藥物使用劑量后誘導(dǎo)麻醉，麻醉狀態(tài)下由呼吸機(jī)輔助呼吸，正中切口切開胸骨后打開心包，建立體外循環(huán)。體外循環(huán)預(yù)充液為1～2個單位懸浮紅細(xì)胞，白蛋白15 g，勃脈力溶液200 ml，5%碳酸氫鈉15 ml，肝素5～10 mg。常規(guī)主動脈、右心耳、上下腔靜脈插管建立體外循環(huán)。阻斷升主動脈后在主動脈根部灌注心肌保護(hù)液，心臟停跳后修復(fù)心臟畸形，修復(fù)完成后開放主動脈。針對開放主動脈后發(fā)生室顫，需立刻進(jìn)行電除顫，若因冠脈進(jìn)氣造成除顫效果不佳，需術(shù)者擠壓冠脈或再灌注一次心肌保護(hù)液。針對復(fù)跳延遲的情況，本中心主要策略是等待心臟復(fù)跳。心臟成功復(fù)跳后結(jié)束體外循環(huán)，關(guān)胸轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)室。

1.3 心肌保護(hù) HTK組采用國產(chǎn)HTK心肌保護(hù)液灌注一次，灌注時間為5～8 min，灌注量為50 ml／kg，灌注壓力80～100 mmHg。國產(chǎn)HTK液每1 000 ml中含有0.8766 g NaCl，0.6710 g KCl，0.8132 g MgCl2，0.0022 g CaCl2，27.9289 g組氨酸，0.4085 g色氨酸，0.1842 g 2－酮戊二酸－氫－鉀和5.4651 g甘露醇。del Nido組采用del Nido心肌保護(hù)液灌注一次，灌注時間為1.5～2 min，灌注量20 ml／kg，若主動脈阻斷時間大于90 min再灌注一次，若小于30 min灌注半量，灌注壓力為100～150 mmHg。del Nido心肌保護(hù)液中晶體溶液配方：勃脈力溶液500 ml、20%的甘露醇8.15 ml、25%的MgSO44 ml、5%的NaHCO311 ml、10%的KCl 10 ml、2%的利多卡因3.25 ml。再將上述晶體液與患者自體氧合血以4∶1比例混合。灌注心肌保護(hù)液后使用冰泥輔助心臟停跳。

1.4 臨床資料的采集

1.4.1 臨床觀察指標(biāo) 術(shù)中記錄體外循環(huán)時間、升主動脈阻斷時間、主動脈開放后竇性心律恢復(fù)時間、正性肌力藥物評分（vasoactive－inotropic score，VIS）。術(shù)后記錄24 h VIS、機(jī)械通氣時間、監(jiān)護(hù)室停留時間、住院時間、24 h胸腔引流量、24 h尿量。［VIS公式［2］：多巴胺＋多巴酚丁胺＋10×米力農(nóng)×100＋鹽酸腎上腺素＋100×去甲腎上腺素。藥物單位：μg／（kg·min）］

1.4.2 血液化驗指標(biāo) 取術(shù)前（體外循環(huán)開始前）、術(shù)后2 h、12 h、24 h和48 h等5個時間點中心靜脈血檢測白介素（interleukin，IL）－6、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、肌鈣蛋白（troponin，cTn）T、cTnI、肌紅蛋白、血腦鈉肽（brain natriuretic，BNP）、鈉、鉀、鈣離子和乳酸水平。

1.5 統(tǒng)計分析方法 使用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計量資料符合正態(tài)分布且方差齊的隨機(jī)樣本使用獨立樣本t檢驗，P＜0.05則差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 兩組患兒的性別、年齡、體重和體表面積均無顯著差異，兩組患兒病種均為VSD和ASD。見表1。

2.2 臨床觀察指標(biāo) 體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、監(jiān)護(hù)室停留時間、住院時間、術(shù)后24 h胸腔引流量和尿量和術(shù)后6 h至24 h的VIS，HTK組和del Nido組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；心臟復(fù)跳時間、機(jī)械通氣時間HTK組均低于del Nido組；術(shù)中至術(shù)后4 h VIS HTK組比del Nido組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 HTK組和del Nido組臨床觀察指標(biāo)對比（n＝44，±s）

表2 HTK組和del Nido組臨床觀察指標(biāo)對比（n＝44，±s）

注：VIS：正性肌力藥物評分

項目 HTK組 del Nido組 P值體外循環(huán)時間（min） 58.8±16.7 62.6±16.0 0.392阻斷時間（min） 36.2±13.5 36.5±14.1 0.297心臟復(fù)跳（s） 29.2±23.4 60.3±54.4 0.002呼吸機(jī)時間（h） 8.4±6.3 9.1±2.6 0.001監(jiān)護(hù)室時間（d） 2.2±1.7 3.0±1.9 0.234住院時間（d） 11.9±3.0 13.2±4.7 0.105術(shù)后24 h胸腔引流量（ml） 141.9±73.1 110.6±57.8 0.087術(shù)后24 h尿量（ml） 802.2±227.1 732.2±252.5 0.380術(shù)后VIS 5.6±1.7 6.0±2.1 0.048 2 h（分） 5.4±1.2 5.6±1.7 0.049 4 h（分） 5.2±1.1 5.6±1.6 0.014 6 h（分） 5.3±1.1 5.3±0.9 0.754 12 h（分） 5.3±1.1 5.3±0.9 0.914 14 h（分） 5.2±1.0 5.2±1.1 0.603 16 h（分） 5.2±1.1 5.1±1.1 0.603 18 h（分） 5.2±1.0 5.3±1.3 0.120 20 h（分） 5.2±0.9 5.2±1.4 0.060 24 h（分） 5.2±1.5 5.2±1.5 0.930

2.3 血液化驗指標(biāo) 兩組血清的各項化驗指標(biāo)術(shù)前無顯著差異。術(shù)后2 h和24 h IL－6、術(shù)后24 h的cTnI、術(shù)后48 h的CKMB、術(shù)后2 h、12 h和術(shù)后48 h的BNP和術(shù)后2 h至48 h的肌紅蛋白HTK組均低于del Nido組（P＜0.05），其他指標(biāo)無顯著差異，見表3。術(shù)后2 h至48 h的鈉、鉀、鈣和乳酸等指標(biāo)均無顯著差異（P＞0.05），見表4。

表3 HTK組和del Nido組圍術(shù)期血液化驗指標(biāo)對比（n＝44，±s）

表3 HTK組和del Nido組圍術(shù)期血液化驗指標(biāo)對比（n＝44，±s）

注：cTnT：肌鈣蛋白T；cTnI：肌鈣蛋白I；CKMB：肌酸激酶同工酶；BNP：腦鈉肽；IL－6：白介素－6

項目 分組 術(shù)前 術(shù)后2 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h肌紅蛋白（μg／L） HTK組 30.9±15.2 370.1±180.2 70.1±34.7 34.1±12.4 22.9±8.1 del Nido組 31.0±14.1 537.0±284.7 111.2±57.0 42.3±22.7 27.9±19.6 P值 0.903 0.002 0.014 0.001 0.007 cTnI（ng／L） HTK組 0.06±0.01 15.1±10.2 216.8±70.8 5.6±2.5 6.6±5.5 del Nido組 0.08±0.01 13.0±9.0 257.4±67.5 6.7±2.6 15.9±11.6 P值 0.739 0.703 0.284 0.034 0.144 cTnT（ng／L） HTK組 23.5±4.5 865.5±705.5 819.4±546.4 755.6±458.8 888.9±332.1 del Nido組 21.5±5.5 1 004.3±617.1 861.8±523.9 2 723.1±580 701.3±281.1 P值 0.696 0.377 0.902 0.115 0.431 CKMB（μg／L） HTK組 3.9±1.4 65.4±32.6 31.3±15.6 16.3±6.5 4.1±1.2 del Nido組 4.0±1.6 69.5±35.1 44.8±17.2 19.8±8.0 7.0±4.0 P值 0.101 0.447 0.347 0.144 0.001 BNP（ng／L） HTK組 1 573±924 1 167.6±677.0 5 394±4 280 1 167±677 4 875±2 682 del Nido組 1 643±1 004 2 047±1 539 10 894±9 439 2 047±1 539 8 072±7 524 P值 0.11 0.001 0.004 0.443 0.002 IL－6（ng／L） HTK組 3.8±1.8 47.1±24.9 84.6±20.4 44.7±41.2 24.7±14.3 del Nido組 3.6±1.5 67.1±51.4 111.0±27.5 89.7±81.3 29.3±35.6 P值 0.139 0.001 0.569 0.02 0.55

表4 HTK組和del Nido組圍術(shù)期血液電解質(zhì)指標(biāo)對比（n＝44，±s）

表4 HTK組和del Nido組圍術(shù)期血液電解質(zhì)指標(biāo)對比（n＝44，±s）

項目 分組 術(shù)前 術(shù)后2 h 術(shù)后12 h 術(shù)后24 h 術(shù)后48 h鈉（mmol／L） HTK組 139.1±5.6 135.3±19.1 142.2±2.3 142.4±3.2 141.2±4.5 del Nido組 142.3±2.5 139.5±19.5 143.5±2.2 140.2±16.9 135.0±28.3 P值 0.090 0.949 0.685 0.205 0.270鉀（mmol／L） HTK組 3.7±0.5 3.5±0.8 3.5±0.7 3.5±0.4 3.8±0.6 del Nido組 3.7±0.6 3.2±0.6 3.4±0.6 3.5±0.6 3.5±1.0 P值 0.765 0.186 0.711 0.480 0.375鈣（mmol／L） HTK組 1.07±0.12 1.06±0.07 1.09±0.10 1.13±0.09 1.16±0.10 del Nido組 1.06±0.13 1.11±0.08 1.10±0.10 1.15±0.09 1.13±0.25 P值 0.834 0.584 0.978 0.883 0.403乳酸（mmol／L） HTK組 1.0±0.4 1.2±0.4 0.9±0.3 0.8±0.2 0.8±0.3 del Nido組 1.0±0.5 1.1±0.3 0.9±0.4 0.9±0.4 0.7±0.2 P值 0.063 0.641 0.481 0.510 0.508

3 討 論

心肌保護(hù)液主要的作用是停止所有的心肌細(xì)胞電生理活動和心肌收縮，以達(dá)到減少心肌細(xì)胞能量損失的目的［3］。但目前心肌保護(hù)液的種類眾多，心肌保護(hù)液的成分存在差異，差異原因是解決心肌細(xì)胞缺血再灌注的相關(guān)機(jī)制不同，主要機(jī)制包括升高滲透壓防止心肌細(xì)胞水腫造成的心室順應(yīng)性降低、添加緩沖劑減少酸中毒和自由基損傷，以及減少機(jī)體復(fù)溫和再灌注時的能量損失［4］。心肌保護(hù)液包括含血心肌保護(hù)液和晶體心肌保護(hù)液兩大類。晶體心肌保護(hù)液又根據(jù)鈉離子和鉀離子濃度、對心肌細(xì)胞動作電位干預(yù)時相不同分為以HTK心肌保護(hù)液為代表的細(xì)胞內(nèi)液型心肌保護(hù)液和St.Thomas心肌保護(hù)液為代表的細(xì)胞外液型心肌保護(hù)液；含血心肌保護(hù)液主要代表是del Nido心肌保護(hù)液。

HTK心肌保護(hù)液是利用低鈉使細(xì)胞鈉離子無法內(nèi)流產(chǎn)生動作電位，是目前臨床上兒科心內(nèi)直視手術(shù)中具有代表性的晶體心肌保護(hù)液［5］。HTK心肌保護(hù)液主要成分是在細(xì)胞內(nèi)液成分的基礎(chǔ)上增加了組氨酸、α－酮戊二酸、色氨酸和甘露醇等組成成分。HTK心肌保護(hù)液溶液黏度低，能利用平衡作用充分有效的灌注血管以及組織間隙，最終使心肌細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境達(dá)到離子、溫度和氧代謝平衡來降低心肌耗氧量。其特點是“低鈉微鈣”和“平衡作用”，“低鈉”可以平衡細(xì)胞內(nèi)外鈉離子濃度，減少細(xì)胞水腫。“微鈣”可以有效防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載，更好保護(hù)細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)和減少線粒體能量損耗［6］。

del Nido心肌保護(hù)液是利用高血鉀影響心肌細(xì)胞動作電位去極化，是一種是專為兒科心臟手術(shù)設(shè)計的含血心肌保護(hù)液［7］。del Nido含血心肌保護(hù)液特點是含有自體含氧血這一天然緩沖劑，溶液含氧量高且含有豐富的葡萄糖等有機(jī)物質(zhì)，可以有效改善心肌血液微循環(huán)和清除氧自由基，減少氧化應(yīng)激損傷。血液中的膠體緩沖系統(tǒng)和生理濃度的電解質(zhì)也可以保護(hù)心肌細(xì)胞的正常生理特性和代謝，減少心肌細(xì)胞缺血再灌注造成的心肌損傷。

關(guān)于哪種心肌保護(hù)液更適合兒童心內(nèi)直視手術(shù)的研究，既往的文獻(xiàn)實驗設(shè)計的觀察指標(biāo)較少，且多為回顧性研究［8－9］。本研究采用前瞻性研究且術(shù)后采用多個時間點的多個指標(biāo)綜合評估，減少變量和保證數(shù)據(jù)的完整，減少偏倚，使結(jié)論更具有科學(xué)性。

在本研究中發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后心肌損傷指標(biāo)都有顯著上升，證明手術(shù)存在缺血再灌注損傷。肌紅蛋白、cTn和CKMB都是傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)記物；BNP是心衰指標(biāo)。肌紅蛋白和BNP在2 h，12 h和48 h HTK組均低于del Nido組（P＜0.05），其他cTnI、CKMB指標(biāo)僅在術(shù)后部分時間點HTK組低于del Nido組（P＜0.05）。VIS能反映患者對血管活性藥物依賴程度，分?jǐn)?shù)越低心功能恢復(fù)越好［2］。術(shù)中至術(shù)后4 h內(nèi)HTK組的VIS均低于del Nido組，但術(shù)后6 h至術(shù)后24 h內(nèi)VIS表現(xiàn)并無顯著差異。在術(shù)中和術(shù)后早期HTK心肌保護(hù)液對心功能恢復(fù)更加有利。此外HTK組心臟復(fù)跳時間與del Nido組存在顯著差異（P＝0.002），術(shù)中使用HTK心肌保護(hù)液比del Nido心肌保護(hù)液心臟更容易復(fù)跳，兩組均未出現(xiàn)心臟復(fù)跳失敗或室顫。機(jī)械通氣時間可以反映術(shù)后心肺功能的恢復(fù)情況［10］，術(shù)后HTK組的機(jī)械通氣時間短于del Nido組（P＝0.001）。一些研究表明HTK心肌保護(hù)液容易造成術(shù)后稀釋性低鈉血癥［11］；del Nido心肌保護(hù)液鉀離子含量高，容易造成術(shù)后高血鉀［12］。所以針對這點實驗設(shè)計了術(shù)后血液中離子濃度對比，但結(jié)果表明兩組術(shù)后并未出現(xiàn)難以糾正的低鈉和高鉀，且兩組離子水平差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

有研究表明手術(shù)血管內(nèi)皮損傷與缺血再灌注有關(guān)［13］，而IL－6可以反映冠脈內(nèi)皮細(xì)胞功能［2］，結(jié)果術(shù)后2 h和24 h的IL－6 HTK組與del Nido組存在顯著差異（P＝0.001和P＝0.02），這點表明HTK心肌保護(hù)液在保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞方面優(yōu)于del Nido心肌保護(hù)液，考慮可能與del Nido心肌保護(hù)液的高鉀影響內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)［14］，一篇隨機(jī)對照研究［15］也證明在保護(hù)血管內(nèi)皮功能方面，HTK心肌保護(hù)液比含血心肌保護(hù)液更具優(yōu)勢。但此項指標(biāo)最佳的樣本是取自冠狀竇處的靜脈血［2］，但由于條件限制本研究只能取中心靜脈血液進(jìn)行檢測，這也是此研究的局限性之一。

在臨床上HTK心肌保護(hù)液優(yōu)點是已商品化，相比于需要灌注師配置的del Nido心肌保護(hù)液來說使用更加方便。但HTK心肌保護(hù)液灌注時間5～8 min長于del Nido心肌保護(hù)液的1.5～2 min，這是較多術(shù)者在意的一點?？傮w來說本研究中指標(biāo)出現(xiàn)顯著差異的連續(xù)性變化較少，大多數(shù)指標(biāo)僅在部分時間點表現(xiàn)出顯著性差異。因此兩種心肌保護(hù)液效果總體相仿，但HTK心肌保護(hù)液在主動脈阻斷時間約半小時的簡單先天性心臟病手術(shù)中相對具有優(yōu)勢。本研究對象為主動脈阻斷時間較短的VSD和ASD患兒，可能對臨床觀察指標(biāo)和生化指標(biāo)影響并不明顯。若要得出更加具有說服力的結(jié)論則需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的多中心臨床隨機(jī)試驗。