靳雪琴，莊軍，王江濱，王鵬，孫慧萍

【關(guān)鍵詞】 IgG4相關(guān)性疾病;唾液腺炎;淚腺;頜下腺;病案

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是一種與IgG4相關(guān)的，累及多器官、多系統(tǒng)的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病。本病主要表現(xiàn)為受累器官或組織的無痛性腫大，臨床較少見。很多醫(yī)生對本病的認(rèn)識不足，導(dǎo)致部分患者得不到及時診斷，或進(jìn)行了不必要的手術(shù)，極大影響了患者的生活質(zhì)量。本文報道我院1例以淚腺、頜下腺腫大為表現(xiàn)的IgG4-RD，以提高臨床醫(yī)生對本病的進(jìn)一步認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男，36歲，2020年5月18日初診。以雙上眼瞼腫脹5個月余，雙頜下包塊1個月余為主訴?；颊哂?020年1月無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)上眼瞼腫脹，呈對稱性，無畏光、流淚，無眼球充血、突出及視力下降，無發(fā)熱、盜汗、消瘦，無鼻塞、流涕、咳嗽、聲音嘶啞，未重視。腫脹進(jìn)行性加重，眼裂變小，于2020年4月22日就診于我院眼科行眼眶CT示：雙側(cè)淚腺對稱性腫大，雙側(cè)篩竇炎。雙眼眶MRI示：雙側(cè)淚腺體積大。予以頭孢呋新治療7 d，無效。1個多月前刮胡子時無意間發(fā)現(xiàn)雙頜下包塊，無疼痛，逐漸增大，伴輕微口干，無眼干及牙齒塊狀脫落。5月6日就診于某三甲醫(yī)院，眼檢查示：雙淚腺大，眼壓正常。彩超示：雙側(cè)頜下腺回聲彌漫性改變?？紤]良性淋巴上皮病，查血IgG4：13.3 g·L-1（0.05～1.54 g·L-1），診斷為IgG4-RD？為求進(jìn)一步診治入住我科。既往史：2019年10月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、運(yùn)動后氣喘，就診于我院呼吸科，予以口服復(fù)方甲氧那明、孟魯司特鈉及吸入布地奈德沙美特羅治療后癥狀減輕。否認(rèn)藥物、食物過敏史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，一般情況好，雙上眼瞼腫脹，雙眼眶外上緣可觸及腫大淚腺，質(zhì)地較硬，無壓痛。雙側(cè)頜下可觸及腫大的頜下腺，質(zhì)韌，無壓痛。心、肺、腹無陽性體征。四肢關(guān)節(jié)無腫痛。輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能均正常，紅細(xì)胞沉降率2 mm·h-1，CRP 1.00 mg·L-1，IgA 4.26 g·L-1，IgG 17.95 g·L-1，IgM 0.6 g·L-1，補(bǔ)體C3 0.81 g·L-1，補(bǔ)體C4 0.1 g·L-1，LDH正常，腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA125等正常，類風(fēng)濕因子陰性，ANA、抗ENA譜、抗ds-DNA抗體、P-ANCA、C-ANCA均陰性。腹部彩超示：肝、膽、脾、胰、雙腎未見明顯異常。淺表淋巴結(jié)：雙側(cè)頸部淋巴結(jié)輕度腫大，鎖骨上、腋下、腹股溝區(qū)淋巴結(jié)無明顯腫大。頜下腺彩超示：雙側(cè)頜下腺形態(tài)飽滿，實質(zhì)回聲增粗，呈網(wǎng)格樣分布。CDFI示血流信號稍豐富。甲狀腺彩超：無明顯異常。心電圖：竇性心動過緩。胸部CT示：左肺上葉前段結(jié)節(jié)影，縱隔淋巴結(jié)輕度腫大。上腹部CT：未見明顯異常。于2020年5月20日在超聲引導(dǎo)下行左頜下腺穿刺活檢，病理示：間質(zhì)中大片狀以淋巴細(xì)胞為主的慢性炎細(xì)胞浸潤，纖維組織增生不明顯。免疫組化：IgG（+ 45%），IgG4（+ 20%），CD38（+），CD138（+）。入院診斷：IgG4-RD。予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈滴注，每日1次。2周后改為口服甲潑尼龍片36 mg，每日1次。并口服來氟米特20 mg，每日1次;硫酸羥氯喹0.2 g，每日2次;及補(bǔ)充鈣劑。治療后，患者腫大的頜下腺及淚腺逐漸縮小。門診定期彩超復(fù)查頜下腺、淚腺及實驗室檢測血清IgG4水平。甲潑尼龍片逐漸減量。2020年7月3日復(fù)查IgG4：5.38 g·L-1。2020年9月24日IgG4 4.7 g·L-1。目前，仍在隨訪中。

2 討 論

患者為中青年男性，病史5個月余，主要表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺及頜下腺對稱性腫大，頸部及縱膈淋巴結(jié)輕度腫大，輕度低補(bǔ)體血癥，高球蛋白血癥，血IgG4 13.3 g·L-1，頜下腺穿刺病理示大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，IgG4/IgG漿細(xì)胞比例> 40%。按照2011年日本學(xué)者制定的IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①單個或多個器官彌漫性或局限性腫脹、團(tuán)塊;②血清IgG4 > 135 mg·dL-1;③受累組織明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及纖維化，IgG4+漿細(xì)胞> 10個/高倍視野，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比例> 40%。符合上述3項可確定診斷，符合①和③為疑診，符合①和②為可能診斷。患者符合3項，因此IgG4-RD相關(guān)性疾病診斷明確。

IgG4-RD目前的診斷依據(jù)2011年日本制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)及2019年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，特定器官受累時可參考不同專科制定的特異性器官受累標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用2019年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷有3個步驟，第一，病例必須符合納入標(biāo)準(zhǔn)，要求11個臟器中至少1個器官受累。第二，不符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)由32項包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)組成。第三，在包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)項目共8個領(lǐng)域中的各自計分相加，達(dá)到20分即符合IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)。本例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，不符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn)，累及權(quán)重分?jǐn)?shù)36分，依據(jù)該診斷標(biāo)準(zhǔn)，IgG4-RD診斷明確。2011年日本制定的IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)是最早且應(yīng)用最廣泛的標(biāo)準(zhǔn)，但該標(biāo)準(zhǔn)較為強(qiáng)調(diào)血清IgG4水平升高和病理特征，因此其敏感性和特異性并不十分理想。2019年ACR/EULAR的IgG4-RD國際分類標(biāo)準(zhǔn)主要納入常見器官受累的特征性臨床表現(xiàn)，并強(qiáng)調(diào)排除模擬IgG4-RD的多種疾病。與2011年診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，其優(yōu)勢在于，即使在缺乏病理診斷或血清IgG4不升高時仍可以將患者分類為IgG4-RD，有較高的敏感性和特異性，該標(biāo)準(zhǔn)更適用于IgG4-RD的臨床研究。

IgG4-RD是一種多器官受累的慢性、進(jìn)行性炎癥性伴纖維化的自身免疫性系統(tǒng)性疾病，常累及胰腺、唾液腺、淚腺、甲狀腺、后腹膜、膽管、淋巴結(jié)等，最終可導(dǎo)致器官的纖維化、淀粉樣變，甚至功能衰竭[3-4]。當(dāng)疾病累及唾液腺時，命名為IgG4相關(guān)唾液腺炎。當(dāng)累及淚腺及其他眼附屬器時，稱為IgG4相關(guān)性眼病（IgG4-ROD），臨床較少見。早期干預(yù)可防止病變進(jìn)展至慢性不可逆的纖維化，有利于腺體功能的恢復(fù)[5-7]。對于淺表器官受累，病情無明顯進(jìn)展的患者，如無癥狀淋巴結(jié)或輕度頜下腺腫大的患者，可采取觀察。無癥狀的重要臟器受累者，可暫時觀察隨診，但必須短期再次評估，如病情活動且有進(jìn)展時需要治療。對于垂體、胰腺、膽管、腹膜后纖維化和小管間質(zhì)性腎炎等器官受累時需積極治療[8]。糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD的一線用藥，初始劑量0.5～1 mg·kg-1，2～4周后逐漸減量，每1～2周減5 mg至維持劑量，小劑量維持?jǐn)?shù)年。潑尼松30～40 mg·d-1是目前最常推薦的起始用量，但激素的具體劑量需根據(jù)年齡、體質(zhì)量、受累器官、病情嚴(yán)重程度及合并癥等進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。IgG4-RD易復(fù)發(fā)，大部分復(fù)發(fā)患者重新進(jìn)行激素誘導(dǎo)治療仍然有效[9-10]。對于有多器官受累、血清IgG4水平明顯增高及嗜酸性粒細(xì)胞升高等復(fù)發(fā)危險因素的患者，建議聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤等。其中以嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤應(yīng)用最為廣泛。免疫抑制劑的用法和用量尚無最佳推薦，可參考合并臟器損傷的其他風(fēng)濕病[9，11]。硫酸羥氯喹、沙利度胺也有報道有效[10]。生物制劑利妥昔單抗通過清除B細(xì)胞，可有效改善IgG4-RD患者病情，對部分傳統(tǒng)治療無效患者有較好的效果[12-13]。其他生物制劑如英夫利昔單抗、阿巴西普等[10，14]，也有報道用于治療IgG4-RD。部分患者需外科治療，如腹膜后纖維化引起輸尿管梗阻，胰頭占位致胰管膽管梗阻，急性期需放置支架緩解癥狀?？傊?，IgG4-RD的治療強(qiáng)調(diào)個體化，治療目標(biāo)是減輕病灶炎癥，維持疾病緩解，保護(hù)臟器功能，同時盡量減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)。gzslib202204011558

IgG4-RD幾乎可累及全身各個部位，主要表現(xiàn)為受累器官彌漫性腫大或腫塊形成，在診斷時需要特別關(guān)注并鑒別診斷惡性腫瘤如肺癌、胰腺癌、膽管癌、淋巴瘤，炎性假瘤、結(jié)節(jié)病、Castleman病、干燥綜合征等。影像學(xué)檢查因受累器官不同而異，不具有特異性。特征性的病理學(xué)改變是診斷IgG4-RD最可靠的證據(jù)：大量淋巴漿細(xì)胞浸潤，席紋狀纖維化，閉塞性靜脈炎。但在臨床工作中，有些受累的深部器官活檢難度大，導(dǎo)致組織病理標(biāo)本無法獲取;部分受累組織中3個特征性病理表現(xiàn)通常不同時出現(xiàn)，或3個特征在不同受累器官的表現(xiàn)不一致，如淋巴結(jié)、唾液腺和淚腺中，席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎不常見，這都會給診斷及鑒別診斷帶來困難。

近年來，除了超聲、CT、MRI，PET/CT檢查在IgG4-RD中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注，可輔助IgG4-RD的鑒別診斷[15]。同時結(jié)合2011年日本制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)及2019年ACR/EULAR制定的分類標(biāo)準(zhǔn)、器官特異性IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

本病例患者主要表現(xiàn)為對稱性淚腺、頜下腺腫大，需要與干燥綜合征鑒別，患者有輕微口干，但抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體均陰性，且頜下腺病理提示大量淋巴漿細(xì)胞浸潤，而纖維化及閉塞性靜脈炎不明顯。干燥綜合征腺體病理表現(xiàn)為灶狀淋巴細(xì)胞浸潤，不會出現(xiàn)大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，因此可鑒別。此外通過病理也可排除炎性假瘤及淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、肉芽腫性血管炎等。所以，病理活檢對于本病的診斷及鑒別診斷非常重要。雖然近年來IgG4-RD陸續(xù)有病例報道，但因其發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床醫(yī)生對本病的認(rèn)識不足，往往采取手術(shù)切除腫大的組織器官，導(dǎo)致器官功能下降或喪失。筆者曾接診一例患者因雙側(cè)頜下腺腫大就診某醫(yī)院耳鼻喉科，行雙側(cè)頜下腺切除后診斷IgG4-RD，現(xiàn)患者遺留嚴(yán)重的口干癥狀。本例患者的診治經(jīng)驗提示，積極的病理穿刺活檢至關(guān)重要，尤其是粗芯穿刺提高了檢出率[16]。同時，要與病理科、放射科、超聲科醫(yī)生加強(qiáng)溝通交流，準(zhǔn)確掌握IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，綜合分析作出判斷。該患者確診IgG4-RD后經(jīng)激素、免疫抑制劑治療，腫大的淚腺、頜下腺明顯縮小，血清IgG4水平下降，口干癥狀減輕，目前仍在隨訪觀察中。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對本病的認(rèn)識，盡早行病變器官或組織的病理檢查，避免不必要的手術(shù)，造成不可逆的損傷。而且臨床科室之間需要加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，爭取早期準(zhǔn)確診斷，避免漏診、誤診，及早規(guī)范治療，改善癥狀，阻止疾病進(jìn)展。

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