神經(jīng)精神藥理學(xué)治療藥物監(jiān)測共識指南：2017版

2022-03-12 11:15李文標(biāo)

實用藥物與臨床 2022年1期

關(guān)鍵詞：血藥濃度神經(jīng)劑量

李文標(biāo)

譯者果偉34，賀靜34，鮑爽34，路釗34，牛夢溪34，阮燦軍34，臧彥楠34，王勇35，張玲34，劉辰庚34，李潔35

審校湯宜朗36,37，王傳躍34，王剛34

0 引言

背景

既往60年來，針對精神疾病和神經(jīng)疾病的治療，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出了200余種藥物可供使用[89]。這些藥物對于神經(jīng)精神障礙和癥狀的治療是有效而必不可少的。盡管已經(jīng)取得了巨大的醫(yī)學(xué)價值和經(jīng)濟(jì)效益，然而許多患者的療效并不能使患者和醫(yī)生滿意[6,8,709,1206]。因此在將臨床研究專注于新藥開發(fā)的同時[953，954]，越來越多的證據(jù)表明，改進(jìn)現(xiàn)有藥物的使用方式可能也會給患者帶來實質(zhì)性的好處[75,190,248,267,1080]。此外，現(xiàn)有藥理學(xué)知識與臨床應(yīng)用之間仍然存在一道鴻溝[1094]?！熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”便是跨越這道鴻溝的新的橋梁。它著眼于患者的個體差異，并建立了指導(dǎo)臨床實踐的證據(jù)基礎(chǔ)[229]。治療藥物監(jiān)測(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一種患者管理工具[565]。TDM通過綜合考慮血藥濃度定量測定結(jié)果、藥物特性和患者特征，針對不同患者個體，進(jìn)行量體裁衣式的劑量調(diào)整。運(yùn)用TDM指導(dǎo)神經(jīng)精神藥物治療的主要原因是患者在藥代動力學(xué)方面所存在的個體差異[957,960]。藥物在劑量幾乎相同的情況下，不同個體體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥物濃度可以相差20倍以上，其原因可能是由于患者在病情、年齡、合并用藥和遺傳方面的不同，導(dǎo)致藥物在吸收、分布、代謝、排泄方面的差異[96,328,518,520,568,569,651]。同一種藥物的不同劑型也會因吸收程度和吸收方式的不同而影響體內(nèi)藥物濃度。TDM通過定量測定血漿或血清中藥物濃度來進(jìn)行患者個體的劑量滴定，以便獲得最佳的療效、更好的耐受性，同時還可以降低中毒和不良反應(yīng)的風(fēng)險。此外，TDM還具有提高神經(jīng)精神藥物治療成本-效益的巨大潛力[13,894,961,1204,1267]。盡管TDM的潛力巨大，但是藥品說明書(Summaries of Product Characteristics,SPC)中有關(guān)TDM的信息與醫(yī)學(xué)研究證據(jù)之間仍然存在很多不一致。即使是研究得很成熟的藥物，如阿米替林或氯氮平，藥品說明書中有關(guān)TDM的信息也寥寥無幾[1020,1221]。對于很多神經(jīng)精神藥物來說，血藥濃度的定量分析已經(jīng)成為臨床常規(guī)。TDM用于抗癲癇藥[912]、三環(huán)類抗抑郁藥[826]、老的(第一代或典型的)和新的(第二代或非典型的)抗精神病藥物[928]和情感穩(wěn)定劑[233]治療的益處均已得到證實。對于情感穩(wěn)定劑鋰鹽，由于其治療窗狹窄，TDM已成為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案中必不可少的部分[230,463,707]。

然而，只有將TDM充分整合到臨床治療過程中，才能更好地體現(xiàn)TDM在優(yōu)化藥物治療方面的益處。系統(tǒng)性研究表明，目前TDM在神經(jīng)精神疾病治療中的應(yīng)用并不令人滿意[231,462,725,1077,1272,1346]。TDM的不當(dāng)使用會造成實驗室資源的浪費(fèi)，同時錯誤的結(jié)果還有可能誤導(dǎo)臨床決策[204]。一項有關(guān)三環(huán)類抗抑郁藥在大學(xué)附屬醫(yī)院精神科應(yīng)用情況的研究表明，大約有25%～40%的TDM申請?zhí)顚懖煌暾?，還有20%錯誤的劑量調(diào)整是由不當(dāng)?shù)慕Y(jié)果解釋造成的[1272,1346,1347]。其他的典型錯誤還有非穩(wěn)態(tài)采樣，以及謄寫申請單時的筆誤。對抗抑郁藥和情感穩(wěn)定劑TDM的研究進(jìn)一步揭示了TDM不合理使用的現(xiàn)象[757,758]。對于抗癲癇藥物TDM，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有一半的申請是不恰當(dāng)?shù)腫1077]。

圖1 從處方劑量到藥物效應(yīng)受多種因素影響導(dǎo)致顯著的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)差異

在這樣的背景下，神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(Arbeitsgemeins- chaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie，AGNP)的TDM專家組于2004年發(fā)表了精神科治療藥物監(jiān)測實用指南，并包含有基因分型的建議[82]。2011年，指南更新，內(nèi)容大大擴(kuò)展，增加了許多藥物，特別是神經(jīng)系統(tǒng)藥物[524]。該指南已被許多實驗室和臨床醫(yī)生廣泛采納。初版指南已被文獻(xiàn)引用300多次[1048]。該指南已被翻譯成德語[453,521]、匈牙利語[523]、法語[85]、意大利語[522]和中文。2011年以來，TDM的知識得到了很大發(fā)展，同時也越來越被人們所接受，因此AGNP的TDM專家組對其進(jìn)行了再次更新。

制訂本指南的目的

本指南闡述的是精神科和神經(jīng)科治療藥物監(jiān)測理論和實踐的相關(guān)問題。第一部分闡述的是神經(jīng)精神藥物血藥濃度監(jiān)測的理論問題；第二部分闡明TDM的指征，以及劑量優(yōu)化應(yīng)依據(jù)的血藥濃度參考范圍；第三部分闡述了正確實施TDM的過程，包括從申請開始直至做出維持還是改變原治療方案的臨床決策的全過程。

為了改進(jìn)TDM的實施過程，本指南著重闡述以下幾個問題：

· 闡明精神科和神經(jīng)科實施TDM的指征；

· 闡述實施TDM必要性的推薦等級；

· 闡明治療參考濃度范圍(治療窗)和劑量相關(guān)參考濃度范圍的概念，供實驗室引用及臨床醫(yī)生使用；

· 闡明實驗室警戒濃度，即當(dāng)血漿藥物濃度過高并可能造成潛在危害時，需立即通知臨床醫(yī)生的血藥濃度；

· 有關(guān)結(jié)果解釋服務(wù)的建議和幫助；

· 有關(guān)將TDM與遺傳藥理學(xué)檢測相結(jié)合的建議；

· TDM結(jié)果解釋所需的藥代動力學(xué)參數(shù)。

制訂本指南的過程

新版指南由AGNP跨學(xué)科的TDM專家組共同制訂。專家組成員來自德國、瑞士、奧地利和意大利，包括精神科醫(yī)師、神經(jīng)科醫(yī)師、心理治療師、藥理學(xué)家(包括一名通過認(rèn)證的藥理學(xué)專家)、生物化學(xué)家、藥學(xué)家和化學(xué)家，工作在大學(xué)附屬醫(yī)院，或?qū)ｉT從事疾病治療的醫(yī)院或研究所。

此次更新采納了既往AGNP共識指南[82,524]和其他有關(guān)神經(jīng)精神藥物的指南和建議[536,587,715,869,889-891,912,928,932,1304]中公布的數(shù)據(jù)。系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索主要來自PubMed和藥品說明書，并且對藥理學(xué)期刊和臨床化學(xué)期刊進(jìn)行了手工檢索，以尋找TDM相關(guān)信息。對2 000多篇文章進(jìn)行了評價。最后，選取了其中約1 400篇文章用于此次更新。以檢索詞清單[drug AND concentration AND (blood OR plasma OR serum)]對已發(fā)表資料進(jìn)行提取和分析。文獻(xiàn)檢索主要集中在血清、血漿或血液的治療相關(guān)藥物濃度和劑量相關(guān)藥物濃度。針對TDM結(jié)果的解釋服務(wù)，采納或重新計算了細(xì)胞色素P450酶(CYP)底物性質(zhì)和代謝物與原藥比值(MPR)的信息。此外，還搜索了可能與藥代動力學(xué)藥物相互作用有關(guān)的藥物和食物成分的CYP誘導(dǎo)和抑制特性。此次更新最終采納的數(shù)據(jù)由五次專家會議和往來電子郵件確定。

新版指南列出了154種神經(jīng)精神藥物的治療參考濃度范圍。新增加了25種藥物的治療參考濃度范圍，包括左旋米那普侖、噻奈普汀、維拉佐酮、伏硫西汀、依匹哌唑、卡利拉嗪、洛沙平、魯拉西酮、N-脫烴基喹硫平、布瓦西坦、艾司利卡西平、吡侖帕奈、瑞替加濱、苯海拉明、多西拉敏、γ-羥基丁酸、美達(dá)西泮、莫達(dá)非尼、異丙嗪、扎來普隆、海洛因、嗎啡、納美芬、尼古丁和羅替高汀。對18種藥物的治療參考濃度范圍進(jìn)行了修訂，包括安非他酮、米那普侖、帕羅西汀、阿立哌唑、阿塞那平、氟哌噻噸、丙硫噴地、非爾氨脂、托吡酯、勞拉西泮、替馬西泮、唑吡坦、多奈哌齊、加蘭他敏、丁丙諾啡、雙硫侖、哌甲酯和3-O-甲基多巴。

本指南特別關(guān)注到劑量相關(guān)濃度(Dose-related Concentration,DRC)因子的計算，以便求算劑量相關(guān)參考濃度范圍。這些指標(biāo)區(qū)分于治療參考濃度范圍獨(dú)立使用，以便區(qū)分是否屬于藥物依從性問題，還是藥物相互作用導(dǎo)致的個體藥代動力學(xué)異常，藥物弱代謝或超快代謝，或肝、腎功能的改變。這個概念由Haen及其同事們提出[471]，并被2011版共識指南所采納，用于83種神經(jīng)精神藥物[524]。此次更新對其進(jìn)行了修訂，擴(kuò)展到133種神經(jīng)精神藥物，其中29種包含其代謝物。

1 藥代動力學(xué)與遺傳藥理學(xué)

1.1 藥代動力學(xué)方面

1.1.1 神經(jīng)精神藥物的吸收、分布和消除大多數(shù)神經(jīng)精神藥物具備下列藥代動力學(xué)共性：

· 胃腸道吸收良好，血藥濃度達(dá)峰時間為1～6 h；

· 全身生物利用度差異大，從5%到近100%；

· 由血漿快速分布至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腦中的水平大多高于血液中的水平；

· 表觀分布容積大，大約在10～50 L/kg之間；

· 血中穩(wěn)態(tài)谷濃度低，精神藥物0.1～500 ng/ml之間；神經(jīng)藥物可達(dá)20 μg/ml；

· 主要通過肝臟代謝消除；

· 消除半衰期多為12～36 h；

· 治療劑量下呈線性藥代動力學(xué)，日劑量加倍，血藥濃度也會加倍；

· CYP450酶和UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)是主要代謝酶系。

但在上述藥代動力學(xué)共性之外還存在一些例外情況。如阿戈美拉汀、文拉法辛、曲唑酮、反苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、喹硫平、卡巴拉汀和齊拉西酮的消除半衰期都較短(約2～10 h)，而阿立哌唑和氟西汀的消除半衰期則很長(阿立哌唑72 h，氟西汀及其活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀3～15 d)。氨磺必利、米那普侖、美金剛、加巴噴汀或舒必利不經(jīng)或很少一部分經(jīng)肝臟代謝，而主要通過腎臟消除，對于肝損傷的患者來說，這些藥物具有優(yōu)勢。帕羅西汀呈非線性藥代動力學(xué)特征，因為它的一個代謝產(chǎn)物可以不可逆地與其代謝酶結(jié)合，使其失活，最終導(dǎo)致其自身代謝被抑制[108]。

許多神經(jīng)精神藥物使用的都是其外消旋體，而且它們的立體異構(gòu)體在藥效學(xué)和藥代動力學(xué)方面都存在很大差異[88,1104]。但到目前為止，只有美沙酮和哌甲酯這兩種外消旋體藥物引入了活性立體異構(gòu)體檢測進(jìn)行TDM[68,322]。外消旋美沙酮的主要活性異構(gòu)體是(R)-美沙酮，而L-哌甲酯(即左旋哌甲酯)是外消旋哌甲酯產(chǎn)生治療作用的主要成分。氟哌噻噸口服制劑應(yīng)用的是1∶1比例的順式和反式立體異構(gòu)體(分別是Z-和E-的異構(gòu)體)，而其長效制劑癸酸氟哌噻噸則只含有順式異構(gòu)體。只有后者具有藥理學(xué)活性，這與其和多巴胺(以及5-羥色胺)受體的親和力有關(guān)。臨床研究結(jié)果顯示，順式-氟哌噻噸(α-氟哌噻噸；Z-氟哌噻噸)的臨床效應(yīng)強(qiáng)于其反式異構(gòu)體[83]。在用于研究和一些特殊情況下，諸如西酞普蘭、氟西汀、文拉法辛、帕利哌酮或阿米替林應(yīng)該考慮母藥和代謝產(chǎn)物立體異構(gòu)體的檢測。

神經(jīng)精神藥物血藥濃度個體內(nèi)和個體間的差異(如藥代動力學(xué)差異)主要源于藥物代謝酶活性的差異。酶活性隨年齡增長而降低[651]，同時也會受到肝、腎疾病的影響。多數(shù)精神或神經(jīng)藥物都經(jīng)Ⅰ相代謝，包括氧化(如羥化、去烷基化、氧化為N-氧化物、S-氧化為亞砜或砜)、還原(如羰基還原為仲醇)和水解反應(yīng)[81]。Ⅰ相反應(yīng)主要由細(xì)胞色素P450酶(CYP)催化。它們是一個包含亞鐵血紅素輔基的蛋白質(zhì)大家族，其功能是電子轉(zhuǎn)移鏈上的終末氧化酶。P450這個詞是由帶有一氧化碳的還原態(tài)CYP酶在450 nm下有最大的光譜吸收這個特性而來。由CYP催化的Ⅰ相反應(yīng)的主要作用是引入極性更強(qiáng)的基團(tuán)，以利于Ⅱ相結(jié)合反應(yīng)的發(fā)生，與極性基團(tuán)如葡萄糖醛酸基或磺酸基結(jié)合。對于母藥結(jié)構(gòu)中具有特殊官能團(tuán)的神經(jīng)精神藥物來說，羥基(例如奧沙西泮、勞拉西泮)和N-H官能團(tuán)(例如奧氮平)的葡萄糖醛酸化都是基本的代謝途徑。根據(jù)一級結(jié)構(gòu)(氨基酸序列)的不同，它們被分為18個CYP基因家族和43個亞家族。眾多基因簇編碼了人類57個預(yù)測功能基因和58個假基因[1344]。催化神經(jīng)精神藥物最重要的同工酶有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(見表1)[59，1344，1351-1353]。許多CYP基因非常易于突變。就像后文中會詳細(xì)解釋的那樣，CYP酶的基因多態(tài)性是個體間血藥濃度差異大的主要原因，這使得血藥濃度測定尤為重要。

表1 參與神經(jīng)精神藥物代謝和分布的酶和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體

續(xù)表1

其他酶系也可能是決定藥物作用和毒性的代謝性關(guān)鍵因素[73]。比如醛酮還原酶(AKRs)，作為AKR大家族的成員，催化內(nèi)源性和外源性化合物的醛、酮官能團(tuán)還原。目前已發(fā)現(xiàn)13種人類AKR蛋白[73]。研究顯示，醛酮還原酶可將齊拉西酮還原為它的二氫衍生物[93]，將納曲酮還原為納曲醇[152]。又如單胺氧化酶的亞型MAO-A和MAO-B，可以立體選擇性地使西酞普蘭經(jīng)脫氨反應(yīng)生成表觀無活性的酸性代謝物[1007]。

實際上，越來越多針對特異性底物的Ⅱ相酶被鑒定出來。異構(gòu)酶與其底物的親和性也多有重合之處[245,878]。由此對TDM產(chǎn)生的影響目前尚不清楚。

藥物主要在肝臟代謝，只有一小部分在肝外組織，如小腸粘膜或者腦組織進(jìn)行代謝[94,402,803]。

當(dāng)合并使用的藥物是藥物代謝酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑(見表2和表3)，且合并用藥是被抑制或被誘導(dǎo)的酶的底物時，便可能發(fā)生藥代動力學(xué)上的藥物相互作用。許多相互作用是在TDM中被偶然發(fā)現(xiàn)的，或者是在對TDM數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析時被發(fā)現(xiàn)的[183,502,918,974,1054,1055,1259]。在眾多環(huán)境因素中，吸煙與作為CYP1A2酶的底物的藥物具有高度相關(guān)性[336,343]。CYP1A2酶被煙草中的成分(多環(huán)芳烴類化合物，而非尼古丁)所誘導(dǎo)，而這種誘導(dǎo)作用是劑量依賴性的。當(dāng)每天吸煙1～5、6～10和>10支時，CYP1A2酶的活性分別增加1.2、1.5和1.7倍[342]。停止吸煙3 d后，酶的活性恢復(fù)到基線水平。因此，必須考慮吸煙的影響，特別是當(dāng)每日吸煙量大于10支時[343]。當(dāng)服用的藥物依靠CYP1A2酶代謝時，如氯氮平[133,1232]、度洛西汀[375]或奧氮平[1357]，在停止重度吸煙后，應(yīng)該在TDM的指導(dǎo)下降低服藥劑量。

表2 與藥物代謝相關(guān)的CYP酶抑制劑

表3 參與藥物代謝和分布的酶和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)劑

除了與I相、II相代謝相關(guān)的酶以外，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物分布動力學(xué)中也扮演著重要角色[161,301,1214,1320]。它們是位于細(xì)胞膜的ATP結(jié)合盒式(ATP-binding cassette,ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其功能是作為外排轉(zhuǎn)運(yùn)子保護(hù)機(jī)體免受外源性生物因子的侵襲。對許多神經(jīng)精神藥物來說，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體，尤其是ABCB1基因編碼的產(chǎn)物P糖蛋白(P-gp)、ABCC1所編碼的多藥耐藥蛋白(MRP)和ABCG2所編碼的乳腺癌耐藥蛋白已經(jīng)被認(rèn)定為是藥物分布動力學(xué)的決定性因素(見表1)[1320]。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物藥物先通過被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，然后通過ATP依賴性構(gòu)象改變，將藥物外排至細(xì)胞外。P糖蛋白在血腦屏障和小腸上高度表達(dá)，所以在控制藥物進(jìn)出特定器官中發(fā)揮著重要作用[1320]。動物實驗證明，P糖蛋白控制了許多抗抑郁藥或抗精神病藥如去甲替林、西酞普蘭或利培酮在腦中的生物利用度[303,1157,1215]。P糖蛋白功能高會導(dǎo)致藥物濃度低，進(jìn)而導(dǎo)致治療無效，而P糖蛋白功能低則與高藥物濃度及耐受性問題相關(guān)[111,146,147,160,263,850,978,1217]。與CYP酶相似，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體也存在多基因變異[1320]。另外，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)也會受病理生理應(yīng)激因素、外源性物質(zhì)、激素、飲食等因素的影響而以多種方式上調(diào)或下調(diào)[809]。

有報道認(rèn)為,神經(jīng)精神藥物在藥代動力學(xué)方面存在性別差異[9-11,762,1088,1107,1127,1340]，可能主要是因為雌激素對藥物吸收、分布、代謝、排泄的影響[256,656]。然而，研究結(jié)果尚不一致，臨床意義尚不清楚。盡管依照藥代動力學(xué)原理，體重應(yīng)該是決定服用特定劑量藥物后血藥濃度水平的主要因素，但一些研究卻表明，體重的影響遠(yuǎn)低于藥代動力學(xué)原理預(yù)測的水平[9,1088,1226]。該領(lǐng)域仍有待進(jìn)行系統(tǒng)性研究。

1.1.2 血中藥物濃度圖2顯示的是口服某種藥物后的藥時曲線。穩(wěn)態(tài)時，在一定時間范圍內(nèi)藥物的吸收和消除相等。藥物濃度存在日內(nèi)波動，尤其是消除半衰期短(<12h)的藥物。同時，藥物濃度也依賴于給藥方案(如劑量)，這一點在TDM結(jié)果解釋中必須加以考慮[1134]。絕大多數(shù)藥物的TDM都以穩(wěn)態(tài)谷濃度(Cmin，即固定劑量治療至少4～6個半衰期后的濃度)為標(biāo)準(zhǔn)。實際工作中谷濃度樣本的采集時間應(yīng)該恰好是下一次服藥前。谷濃度采樣與服藥后其他時相采樣相比較，實際采樣時間與最佳采樣時間的偏差對結(jié)果的影響較小，這是因為一次用藥周期的末段(β-消除相的末段)藥時曲線相對平緩。

治療參考濃度范圍是通過臨床研究將穩(wěn)態(tài)谷濃度與臨床效應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析確定的。一個常見的問題是，血樣可能采集于用藥周期的不同時間點，有可能導(dǎo)致對血藥濃度的錯誤解釋，過高估計不良反應(yīng)的發(fā)生，而實際的谷濃度要低很多，對于采樣時間不準(zhǔn)確的情況沒有可用的參考濃度。如下所述，應(yīng)該推算出預(yù)期谷濃度。

圖2顯示，血中藥物濃度依賴于劑量的選擇。因此，必須考慮推算治療參考濃度范圍所采納的臨床研究的用藥劑量方案。很明顯，文獻(xiàn)報道的治療參考濃度范圍只對其所采納的研究所用治療方案的情況有效，不能簡單地用于其他給藥方案或用藥方式(如靜脈注射，長效針劑肌肉注射等)。當(dāng)用藥方案以不均等的方式分配劑量時，如為了取得更大的鎮(zhèn)靜作用，晚上比白天使用更大的劑量，TDM的結(jié)果解釋會更加復(fù)雜。因此，與治療參考濃度范圍相關(guān)的給藥方案對于TDM結(jié)果的正確解釋至關(guān)重要。

圖2 口服和肌注緩釋制劑后的血藥濃度-時間曲線

1.1.3 腦及腦脊液中藥物濃度精神藥物和神經(jīng)藥物的藥理作用取決于其在腦內(nèi)靶部位的可利用程度。藥物從血液進(jìn)入腦內(nèi)需要穿過構(gòu)成血腦屏障(Blood-brain-barrier,BBB)的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞[481]。BBB通過有效地限制物質(zhì)交換來控制腦內(nèi)環(huán)境，比如阻礙包括很多藥物在內(nèi)的外源性有害物質(zhì)流入。BBB對特定藥物分子的通透性決定了該藥物進(jìn)入腦間質(zhì)液(Interstitial fluid,ISF)的比率。藥物再由腦間質(zhì)液進(jìn)一步向腦細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分布，并在腦細(xì)胞中達(dá)到平衡[418]。藥物在血液和腦脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)間的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生在血-腦脊液屏障(Blood-CSF barrier,BCSFB)上，并在腦脊液和腦間質(zhì)液之間進(jìn)行交換。腦脊液可以采樣，用于測定非結(jié)合藥物的濃度。Friden等關(guān)于39種化合物[376]以及Kodaira等關(guān)于25種化合物[652]的系統(tǒng)性研究證明，通透性高、很少或不通過轉(zhuǎn)運(yùn)體外排的藥物，在腦脊液和腦間質(zhì)液中的濃度之間具有良好相關(guān)性。然而，采用腦脊液樣本分析腦中非結(jié)合藥物濃度的意義仍有爭議[481]。

能夠有效通過血腦屏障從腦內(nèi)消除的藥物，如利培酮、阿立哌唑或文拉法辛，都是P-gp的底物[303,639,1217]。這些藥物在腦間質(zhì)液中的濃度都比血藥濃度低很多。當(dāng)藥物是P-gp的底物時，即使藥物的理化性質(zhì)相似，但腦/血漿藥物濃度的比值依然差異較大。動物實驗發(fā)現(xiàn)，利培酮的這一比值只有0.22[44]，而氟奮乃靜則高達(dá)34[42]。盡管不同神經(jīng)精神藥物的腦藥濃度與血藥濃度比值的差異很大，動物研究卻表明，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度與腦藥濃度的相關(guān)性良好，而且比其與劑量的相關(guān)性好得多。這一點已經(jīng)在三環(huán)類抗抑郁藥[417]、曲唑酮[287]和奧氮平[43]等藥物的相關(guān)研究中被證實。采用磁共振波譜(Magnetic resonance spectroscopy)對患者的研究表明，氟西汀和去甲氟西汀的腦藥濃度與血藥濃度具有一致性[607]。對正在進(jìn)行腦外科手術(shù)的患者的研究證實，卡馬西平和它的環(huán)氧化物的腦藥濃度與血藥濃度呈線性關(guān)系[821]。因此，神經(jīng)精神藥物的血藥濃度可被視為腦中藥物濃度的有效指標(biāo)。

正電子發(fā)射斷層成像(Positron emission tomography,PET)使得在體測定中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體占有率成為可能。PET研究已證實，血藥濃度與腦中靶部位占有率相關(guān)性良好[347,456,457,836,837,1213]。抗精神病藥主要靠阻斷D2受體而產(chǎn)生其治療作用[625]。抗精神病藥對D2受體的阻斷作用降低了放射性PET配體的結(jié)合量[347,454,1213]。采用這種方法，可以計算多巴胺受體的放射性配體取代量?，F(xiàn)已證明，抗精神病藥血藥濃度與受體占有率的相關(guān)性優(yōu)于與日劑量的相關(guān)性[525]，甚至可以依據(jù)抗精神病藥血藥濃度預(yù)測多巴胺D2受體占有率[1213]。D2受體占有率在70%～80%時的療效最佳，80%的D2受體占有率被認(rèn)為是發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的閾值[347,868]。PET還被用于在體測定SSRI類藥物的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT或5HTT)占有率[46,69,800,801,864,1118,1165]。采用一種5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的放射性配體的研究表明，西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀和舍曲林的血藥濃度與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體占有率的相關(guān)性良好。為獲得最佳療效，轉(zhuǎn)運(yùn)體占有率不應(yīng)低于70%[800,801]。PET研究對于許多精神活性藥物有效治療濃度的確定帶來了具有重要意義的信息[456]。

1.2 遺傳藥理學(xué)相關(guān)因素

遺傳藥理學(xué)因素在神經(jīng)精神藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面的臨床意義越來越受到重視[269,341,823,1041]。如上所述，藥物代謝酶，特別是CYP同工酶，存在遺傳變異[1351-1353]?？齑x者(Extensive metabolisers，EM)是攜帶2個有活性等位基因的野生型。慢代謝者(Poor metabolisers，PM)缺少功能等位基因。中等代謝者(Intermediate metabolisers，IM)可能為雜合子，攜帶1個有活性等位基因和1個無活性等位基因，也可能攜帶2個低活性等位基因。超快代謝者(Ultra-rapid metabolisers，UM)則攜帶有高活性等位基因或多倍體功能等位基因[105]。藥物代謝酶的基因多態(tài)性具有重要的臨床意義。一方面，慢代謝者可能因血藥濃度升高而發(fā)生意想不到的不良反應(yīng)，甚至毒性反應(yīng)；另一方面，超快代謝者則會因為低于有效治療濃度而治療無效[272]。前體藥物經(jīng)CYP酶代謝后才具有活性，比如，經(jīng)CYP2D6酶代謝，可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡，曲馬多轉(zhuǎn)化為去甲曲馬多[547,892]。這種情況下，超快代謝者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險增大，而慢代謝患者將不能產(chǎn)生具有藥理活性的代謝產(chǎn)物。一種新的很有前景的方法是測定白細(xì)胞中編碼CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19的mRNA水平，其與探針?biāo)幬顲YP酶表型測定的肝臟CYP酶活性相關(guān)性良好[1182]。

過去，藥物代謝狀態(tài)用探針?biāo)幬镞M(jìn)行測定，如用咖啡因測定CYP1A2，奧美拉唑測定CYP2C19，美托洛爾或右美沙芬測定CYP2D6，以及咪達(dá)唑侖測定CYP3A4/5[722,1170]。這些表型檢測測定的是患者在檢測當(dāng)時的代謝狀態(tài)，并可以測定代謝能力的變化。這種方法可用于研究環(huán)境因素，如吸煙或合并用藥對CYP酶活性的影響[342,343,1098,1357]。近幾年，CYP基因型檢測方法的適用性越來越好?；蛐蜏y定的明顯優(yōu)勢在于它是一種“特質(zhì)標(biāo)志”，不受環(huán)境因素的影響，可以隨時測定，并且測定結(jié)果終生有效。盡管CYP酶基因變異的功能意義已經(jīng)明確[389]，仍然存在一些由罕見基因變異引起的顯著變化，因此，通過對常見基因變異的分析，只能大致推測某種酶的活性[774]。

其他代謝酶系統(tǒng)，如UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶系(UGT)，也存在基因多態(tài)性[245,268]，但其在藥物治療學(xué)及劑量調(diào)整方面的臨床意義遠(yuǎn)不如CYP基因多態(tài)性那樣明確[1144]。

關(guān)于ABCB1轉(zhuǎn)運(yùn)體及其基因產(chǎn)物P-gp對藥物體內(nèi)分布的功能意義，ABCB1基因型一直被認(rèn)為對抗抑郁藥和抗精神病藥的臨床效應(yīng)有影響。患者可能對P-gp底物抗抑郁藥的響應(yīng)不同，ABCB1基因分型可能有助于改善抗抑郁藥的療效。同時，有超過30項研究探討了ABCB1基因變異是否能用于預(yù)測患者服用抗抑郁藥的臨床效應(yīng)和/或耐受性。特別是多次重復(fù)發(fā)現(xiàn)，對于rs2032583和rs2235040單核苷酸多態(tài)性(SNP)的次要等位基因攜帶者比主要等位基因?qū)挂钟羲幐鼮槊舾衃146,147,263,978,1001,1043,1217]。然而，另外幾項研究并未觀察到次要等位基因攜帶者比非攜帶者的有效率更高或不良反應(yīng)更多[111,301,927,1051]。一項采用不同劑量P-gp底物抗抑郁藥的探索性臨床試驗表明，rs2235083次要等位基因攜帶者在推薦的劑量范圍內(nèi)顯示出更好的效果[147,160]。對主要等位基因攜帶者采用增加劑量的策略無效。然而，對于其他策略，比如換用非P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體底物抗抑郁藥等，尚未進(jìn)行評價。因此，在對ABCB1基因型變異的意義和實際應(yīng)用做出最后結(jié)論前，仍然需要大量的研究。

除上述藥代動力學(xué)方面以外，越來越多的證據(jù)表明，基因因素也會影響藥效學(xué)過程，比如藥物在受體、酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、載體蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白或離子通道上的相互作用，在精神障礙的治療中起到關(guān)鍵作用。對于情感障礙，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(5-HTT；SLC6A4)是研究的最為廣泛的基因。然而，目前尚沒有結(jié)論性的結(jié)果[610,1071,1181]。基于無預(yù)先假設(shè)的研究設(shè)計，研究者采用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)對STAR*D，慕尼黑抗抑郁藥應(yīng)答識別研究(the Munich Antidepressant Response Signature,MARS)和抑郁癥治療藥物全基因組研究(the Genome-based Therapeutic Drugs for Depression,GENDEP)三項研究的樣本進(jìn)行研究。然而，這些研究尚未發(fā)現(xiàn)具有全基因組顯著性的抗抑郁藥療效的標(biāo)志物[553,680]。關(guān)于鋰鹽的療效，也有人進(jìn)行了迄今為止最大規(guī)模的薈萃分析，研究隊列涵蓋全球22家研究中心的2 500多名患者。盡管研究結(jié)果有助于更好地理解鋰的作用機(jī)制，但是對于臨床決策的制定尚無臨床意義[541,679,789,1059]。在精神病性障礙方面，針對多巴胺受體基因DRD2、DRD3和DRD4變異與抗精神病藥療效的相關(guān)性已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，但并未發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的可重復(fù)性的結(jié)果[143]。在酒依賴方面，最近的薈萃分析數(shù)據(jù)支持μ鴉片受體基因(OPRM1)的A118G多態(tài)性可以區(qū)分納曲酮治療的不同療效[192]。然而，還需要進(jìn)行更多的研究以明確其臨床價值(如靈敏度、特異性、陽性/陰性預(yù)測值)以及基于OPRM1基因變異的遺傳藥理學(xué)方法在酒依賴治療方面的應(yīng)用空間[508]。

藥效學(xué)方面的遺傳藥理學(xué)分析在揭示精神活性藥物相關(guān)不良反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)方面取得了富有前景的初步結(jié)果。研究報道一致認(rèn)為，對接受卡馬西平治療的亞裔患者，人類白細(xì)胞抗原標(biāo)志物HLA-B*1502和HLA-A*3101是預(yù)測發(fā)生Stevens-Johnson綜合征的高危因素[354,1328]。一些遺傳藥理學(xué)檢測已經(jīng)在臨床上進(jìn)行了試點，如PGxPredict﹕氯氮平檢測項目，通過對HLA-DQB1基因變異的檢測來預(yù)測粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險。但是由于其特異性高(98.4%)，而靈敏度低(21.5%)，而被終止[143]。另外，有研究顯示，5-HTR2C、褪黑素皮質(zhì)4受體(MC4R)、神經(jīng)肽Y(NPY)、大麻素受體1(CNR1)和瘦素基因變異可介導(dǎo)抗精神病藥導(dǎo)致的體重增加[447]。與抗精神病藥導(dǎo)致的肌張力障礙/遲發(fā)性運(yùn)動障礙相關(guān)的基因變異發(fā)現(xiàn)已得到多次重復(fù)，如調(diào)節(jié)多巴胺受體信號傳導(dǎo)的RGS2(Regulator of G-protein signaling 2，RGS2)基因變異[429,430]，5-羥色胺受體基因變異[18,19,1067]，可能還有HTR2A基因變異[694,1066]。5-羥色胺受體基因HTR1A(rs6295;C-1019G)變異與抗精神病藥治療精神分裂癥陰性癥狀的療效具有一致的相關(guān)性[822,1168]。

為了克服既往研究的局限性，提出如下策略：重點關(guān)注特定的藥物類別，集中考慮更加嚴(yán)格限定的表型(如國際SSRI類藥物基因組學(xué)聯(lián)盟，ISPC[112])，包括藥代動力學(xué)參數(shù)(如血藥濃度[965,1227])和環(huán)境因素影響[649]，完整覆蓋包括結(jié)構(gòu)變異(如拷貝數(shù)變異，CNV[873])在內(nèi)的基因變異，分析多個風(fēng)險基因的交互作用(如“遺傳顯性”[770])并納入表觀遺傳變異[300,798]。依據(jù)這一策略，全球性的大聯(lián)盟正在形成，力圖采用最先進(jìn)的技術(shù)，如全基因組關(guān)聯(lián)研究和外顯子組測序，實施大規(guī)模的遺傳藥理學(xué)研究，如鋰遺傳學(xué)國際聯(lián)盟(the International Consortium on Lithium Genetics，ConLiGen)[1059]。

2 血藥濃度指導(dǎo)神經(jīng)精神藥物治療

TDM用于指導(dǎo)神經(jīng)精神藥物治療，要考慮藥效學(xué)和藥代動力學(xué)兩個方面。需要查看:①藥物濃度是否在治療參考濃度范圍內(nèi)，以便達(dá)到預(yù)期的療效和可以接受的耐受性；②血藥濃度與服藥劑量是否相符，以便了解患者是否遵醫(yī)囑服藥，或者是否存在藥代動力學(xué)異常。因此，必須辨別治療效應(yīng)與預(yù)期的劑量相關(guān)藥物濃度之間的關(guān)系[470,471]。此外，計算代謝物與母藥的比值，以及使用探針?biāo)幬餃y定表型，可用于評估個體的藥物代謝表型。

2.1 治療參考濃度范圍

質(zhì)量作用定律認(rèn)為藥理學(xué)效應(yīng)與藥物濃度相關(guān)[50]。TDM以這一假設(shè)為基礎(chǔ)，涵蓋藥物的治療效應(yīng)和不良反應(yīng)兩個方面。TDM的另一個假設(shè)是，藥物存在一個療效最佳而且安全性可接受的血藥濃度范圍，即所謂的“治療參考濃度范圍”。上世紀(jì)60年代以來，有關(guān)鋰、三環(huán)類抗抑郁藥和傳統(tǒng)抗精神病藥血藥濃度與臨床效應(yīng)關(guān)系的研究已經(jīng)為這種假設(shè)提供了支持。對設(shè)計良好的研究所進(jìn)行的系統(tǒng)綜述和Meta分析發(fā)現(xiàn)，去甲替林、米帕明和地昔帕明的臨床效應(yīng)與血漿藥物濃度之間存在顯著相關(guān)[82]。以阿米替林為代表，對45項研究的Meta分析顯示，采用不同的統(tǒng)計方法獲得了近乎一致的治療參考濃度范圍[1222,1224]。對于新型抗精神病藥如阿立哌唑[1115]、奧氮平[933]和利培酮[1336]，血藥濃度與臨床療效之間的關(guān)系已有報道[729]。

治療參考濃度范圍是TDM指導(dǎo)藥物治療的一個基本的目標(biāo)濃度范圍。它的估算需要確定治療有效且可耐受的血藥濃度下限和上限。目前還沒有一個被廣泛接受的方法去估算這兩個界值，但是必須考慮諸如安慰劑效應(yīng)和治療抵抗等方法學(xué)局限性[50,329,958]。PET研究是確定抗精神病藥或抗抑郁藥此種界限值最有效的方法。但是，PET技術(shù)昂貴，只有少數(shù)機(jī)構(gòu)擁有。固定劑量研究是確定治療參考濃度范圍的最佳方法。然而，這種界限值的確定并不是新藥審批的法定要求。我們強(qiáng)烈建議應(yīng)在新藥的臨床研究階段引入藥物監(jiān)測。這就需要在已有的固定劑量臨床試驗研究理念中增加血藥濃度測定的內(nèi)容。

“治療參考濃度范圍”這一概念有很多同義詞，如“治療窗”、“治療范圍”、“最佳血漿濃度”、“有效血漿濃度”、“靶范圍”、“靶濃度”和在第一版共識指南中使用的“目標(biāo)治療范圍”[82]等詞語。2011年，AGNP的TDM項目組決定統(tǒng)一使用“治療參考濃度范圍”這一概念，以便與抗癲癇藥TDM指南[912]保持一致。而“血藥濃度”這個詞則包括了血漿濃度、血清濃度、血漿水平、血清水平及全血水平。

定義

本指南提供的“治療參考濃度范圍”(見表4)包括血藥濃度范圍的上限和下限。低于下限濃度很可能治療無效；而高于上限濃度則耐受性降低或療效不太可能進(jìn)一步提高。治療參考濃度范圍是一個指導(dǎo)性的基于群體的范圍，并不一定適用于所有患者?；颊邆€體有可能會在治療參考濃度范圍以外的濃度下，獲得最佳治療效果。總之，神經(jīng)精神藥物治療可以通過確定患者的“個體化治療濃度”取得最佳治療效果。AGNP的TDM組所推薦的治療參考濃度范圍列于表4。

表4 神經(jīng)精神藥物的推薦治療參考濃度范圍(共識)，消除半衰期(t1/2)范圍和實驗室警戒濃度,以及在沒有表7所列特定指征時作為臨床常規(guī)采用TDM進(jìn)行劑量優(yōu)化的推薦等級

續(xù)表4

表4所列治療參考濃度范圍是遵循循證原則，按照前文所述程序，由文獻(xiàn)資料中總結(jié)出來的。其中只有17種神經(jīng)精神藥物的治療參考濃度范圍基于隨機(jī)臨床試驗。其他大多數(shù)藥物的治療參考濃度范圍則來自采用有效治療劑量的研究。一般來說，表4所列治療參考濃度范圍是針對主要適應(yīng)證而言。但是，有些藥物有多個適應(yīng)證。比如，抗抑郁藥物還可用于治療焦慮癥、強(qiáng)迫癥或慢性疼痛，而抗精神病藥已被批準(zhǔn)用于治療情感障礙。目前有關(guān)這些適應(yīng)證的最佳血藥濃度的資料還很少。只有卡馬西平、拉莫三嗪和丙戊酸在表4中因適應(yīng)證不同而2次列出。還要指出的是，針對兒童和青少年患者的治療參考濃度范圍的研究正在進(jìn)行中[328,399,654,1177,1314]。對于老年患者，類似的研究亟待開展。

新藥上市后，常因治療參考濃度范圍不清楚而妨礙了TDM指導(dǎo)藥物治療。新藥審批不要求估測治療參考濃度范圍，所以極少有能建立起該范圍的新藥。為了能夠在缺少這項數(shù)據(jù)的情況下合理發(fā)揮TDM的作用，我們建議建立臨時的參考范圍。