翟瑞東，劉哲鵬，趙守進

0 引言

紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是一種從裸子植物紅豆杉的樹皮分離提純的天然次生代謝產(chǎn)物[1]，經(jīng)臨床驗證，具有良好的抗腫瘤作用，可用于食道癌[2]、膀胱癌[3]、前列腺癌[4]、胃癌[5]、卵巢癌[6]、非小細胞肺癌、頭頸癌[7]、乳腺癌[8]等多種癌癥的治療。紫杉醇是近年國際市場上最熱門的抗癌藥物，被認為是人類未來20年最有效的抗癌藥物之一。

1 紫杉醇作用機制與口服給藥

1.1 作用機制 紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動態(tài)平衡，誘導與促進微管蛋白聚合、微管裝配、防止解聚，從而使微管穩(wěn)定并抑制癌細胞的有絲分裂和誘導細胞凋亡，阻止癌細胞的增殖，起到抗癌作用。紫杉醇是發(fā)現(xiàn)的第一個能與微管蛋白聚合體相互作用的藥物，即通過與微管緊密地結(jié)合而起作用[9]。

1.2 口服給藥 因口服給藥具有患者依從性高、成本低、易于給藥、無創(chuàng)性及安全性等優(yōu)點，是大多數(shù)藥物最優(yōu)選的給藥途徑[10]，然而口服藥物的吸收是一個復雜的過程，藥物的理化特性、劑型的性質(zhì)以及胃腸道(Gastrointestinal tract,GIT)生理學等因素都會影響藥物吸收[11]。由于胃腸道中存在多種吸收屏障，可防止異物進入人體，因此只有某些特定類型的分子可以通過。藥物分子的多種物理化學性質(zhì)，包括親脂性、離子強度、可旋轉(zhuǎn)鍵的存在、氫鍵結(jié)合能力和分子大小均可影響藥物分子通過胃腸道上皮屏障的吸收。

由于紫杉醇水溶性低以及P-糖蛋白外排作用，紫杉醇口服給藥具有很大的挑戰(zhàn)性。為實現(xiàn)有效的抗癌活性和降低PTX的固有毒性，研究者一直在努力設計和制造更有利的納米制劑。隨著聚合物和納米技術(shù)的發(fā)展，聚合物膠束、納米粒子、脂質(zhì)體和納米乳劑等納米給藥系統(tǒng)能提高藥物的療效并解決藥物的藥代動力學限制，已經(jīng)引起了研究者的極大關(guān)注。

2 口服紫杉醇制劑

2.1 聚合物膠束 用于藥物遞送的大多數(shù)聚合物膠束由具有疏水和親水鏈段的共聚物組成。共聚物在水性介質(zhì)中自組裝形成具有親水殼和疏水核的膠束[12]。親水殼防止膠束的聚集和沉淀，同時還保護疏水核心，疏水核心溶解難溶的小分子藥物。除了提高溶解度，聚合膠束還可以提高滲透性并降低藥物毒性[13]。

Sze等[14]通過聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)與聚己內(nèi)酯[Poly(ε-caprolactone),PCL]制備負載紫杉醇的聚合物膠束。選擇2種不同分子量的共聚物來制備載藥膠束。通過與游離藥物相比，2種PEG-b-PCL載藥膠束均有效提高了紫杉醇的溶解度。低分子量PEG-b-PCL增強了細胞對藥物的吸收并表現(xiàn)出滲透增強活性。高分子量PEG-b-PCL具有更好的藥物溶解性。

Yang等[15]設計了一種基于左旋肉堿(L-carnitine，LC)共軛殼聚糖-硬脂酸(Chitosan-stearic acid，CS-SA)膠束的遞送系統(tǒng)，以改善紫杉醇的口服吸收。膠束骨架CS-SA利用外殼CS的生物黏附性增強腸道吸收，并利用SA的疏水核提高親脂性藥物的負載能力。配體LC通過其衍生物LC-硬脂酸(LC-SA)的硬脂?；鶊F連接在膠束表面，負載紫杉醇的LC-SA/CS-SA膠束通過肉毒堿轉(zhuǎn)運蛋白2(Organic cation transporter-2,OCTN2)介導通過腸上皮細胞，改善紫杉醇的腸道吸收。體外釋放實驗結(jié)果顯示，LC-SA/CS-SA膠束可以防止口服吸收前腸道藥物釋放。

Chen等[16]設計了一種新型殼聚糖衍生物:沒食子酸-殼聚糖-D-α-生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯的共聚物[Gallic acid-chitosan-(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate)，Chitosan- GA-CS-TPGS)，并構(gòu)建了紫杉醇膠束，使其具有與GA-CS-TPGS共聚物膠束相關(guān)的多種功能，以增強紫杉醇的生物利用度和抗腫瘤功效。試驗結(jié)果表明，紫杉醇膠束將紫杉醇的生物利用度提高了約3.8倍，并且與Taxol?相比，紫杉醇膠束的抗腫瘤功效更強。

2.2 聚合物納米粒 聚合納米顆?？梢远x為1～100 nm大小的固體膠體顆粒，最好由天然、合成或半合成來源的可生物降解的聚合物組成[17]。通過不同的制備方法，可以使藥物附著、包封或嵌入在納米顆粒的基質(zhì)上。聚合納米顆粒通常為納米膠囊或非球形。聚合物納米顆?？稍鰪姾透淖兯幬锏男再|(zhì)，如溶解度、半衰期及其釋放特性，從而增強了藥效學和藥代動力學參數(shù)[18]。

Du等[19]研發(fā)了一種使用聚賴氨酸(Polylysine，PL)和聚丙交酯(Polylactide，PLA)共改性的硫醇化殼聚糖構(gòu)建而成的多功能納米粒子(PY-CS-PLA)，用于負載紫杉醇。作為兩親性聚合物，PY-CS-PLA具有良好的自組裝能力，可自組裝成平均粒徑為165 nm的球形納米顆粒，并將紫杉醇包封在疏水核中。包封的紫杉醇從殼聚糖納米顆粒中持續(xù)釋放，并且與釋放介質(zhì)的pH值在1.2～7.4范圍內(nèi)呈正相關(guān)。體外研究表明，PY-CS-PLA/PTX可以增強Caco-2細胞中紫杉醇的細胞攝取。藥代動力學結(jié)果表明，PY-CS-PLA/PTX在大鼠中的口服生物利用度為紫杉醇的5.63倍。PY-CS-PLA/PTX改善了紫杉醇在腫瘤部位的分布，在荷瘤小鼠中表現(xiàn)出更好的抗腫瘤功效，并且毒性更小。

Pan等[20]分別制備了負載紫杉醇的泊洛沙姆(Pluronic F127，F(xiàn)127)-聚丙交酯(PLA-F127-PLA)和葉酸(Folic acid，F(xiàn)A)偶聯(lián)的Pluronic127-聚丙交酯(FA-F127-PLA)聚合物囊泡。FA-F127-PLA聚合物囊泡負載紫杉醇表現(xiàn)出更高的細胞毒性和細胞攝取。大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究表明，口服FA-F127-PLA聚合物囊泡中的紫杉醇比口服PLA-F127-PLA聚合物囊泡中的紫杉醇具有更高的生物利用度。同時將TPGS作為優(yōu)化劑添加到FA-F127-PLA聚合物囊泡中。載有紫杉醇的FA-F127-PLA/TPGS混合聚合物囊泡表現(xiàn)出更高的細胞毒性能力、細胞攝取能力和生物利用度。

Jiang等[21]制備了負載紫杉醇的紅細胞膜納米顆粒(Erythrocyte membrane nanoparticles，EMNP)。與游離紫杉醇相比，負載紫杉醇的EMNP顯示，在耐藥犬腎上皮連續(xù)細胞(Madin-Daby canine kidney cells- multidrug resistance 1，MDCK-MDR1)中紫杉醇的通透性提高了3.5倍，在腸黏膜組織中紫杉醇的通透性提高了16.2倍。細胞攝取實驗顯示出MDCK-MDR1細胞單層中紫杉醇具有更高的細胞攝取。體內(nèi)藥代動力學試驗結(jié)果表明，負載紫杉醇的EMNP的AUC0-t和Cmax值分別比游離PTX高14.2倍和6.0倍。

2.3 脂質(zhì)體納米粒 脂質(zhì)體是基于脂質(zhì)的球形囊泡系統(tǒng)，其中親脂性雙層夾在兩個親水層之間。磷脂具有可生物降解和生物相容性，并且與細胞膜中存在的脂質(zhì)具有相似性，因此使用脂質(zhì)體進行藥物輸送具有較大的潛力[22]：保護藥物免于體內(nèi)降解；控制藥物釋放；改變生物分布；將藥物靶向疾病部位；增強溶解性和生物利用度。自組裝而形成的脂質(zhì)體具有熱力學優(yōu)勢，已用于癌癥治療，以改善腫瘤靶向性并降低脫靶毒性。

Liu等[23]開發(fā)了一種新型的雙功能殼聚糖-巰基乙酸(Thioglycolic acid，TGA)-泊洛沙姆(Pluronic F127，PF127)(CS-TGA-PF)脂質(zhì)體，可促進腸黏液的黏附和滲透，用于紫杉醇口服給藥。載有紫杉醇的CS-TGA-PF脂質(zhì)體顯示，121.4 nm的粒徑和Zeta電位50.2 mV。CS-TGA-PF脂質(zhì)體比未修飾的脂質(zhì)體更穩(wěn)定，在模擬胃液和腸液中顯示出緩慢釋放的性能。與未修飾的脂質(zhì)體相比，CS-TGA-PF脂質(zhì)體吸收了3倍的黏蛋白，延長了脂質(zhì)體在腸道黏膜表面的停留時間。通過觀察腸道吸收和分布，發(fā)現(xiàn)CS-TGA-PF脂質(zhì)體可增強其在腸道黏液的黏附和滲透，改善藥物腸道吸收。

Khatri等[24]制備了用于口服遞送紫杉醇和蒿甲醚的附加配體的固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)。紫杉醇和蒿甲醚從制備的SLN中受控釋放，具有良好的穩(wěn)定性。四唑鹽比色法(Methyl Thiazolyl Tetrazolium,MTT)結(jié)果顯示，與純藥物和未結(jié)合藥物的SLN相比，負載藥物的SLNs制劑對人肺癌細胞H-1299有更好的細胞毒性。體內(nèi)藥效學研究證實了已開發(fā)的SLNs制劑在體內(nèi)具有更好的吸收性和長循環(huán)性，可改善作用部位藥物的生物利用度，具有更高的抗腫瘤效果，且具有降低PTX劑量相關(guān)毒性的能力。

2.4 脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒 聚合納米顆粒(Polymeric nanoparticles，NPs)和脂質(zhì)納米載體是2種不同的藥物遞送系統(tǒng)[25]。當它們分別用作載體時，2種藥物遞送系統(tǒng)都存在一些缺點，例如藥物快速擴散和泄漏、非特異性釋放、劑量相關(guān)的毒性和藥物不受控制的釋放。脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆?？朔为毷褂镁酆衔锛{米顆粒和脂質(zhì)系統(tǒng)的缺點。它們由3個不同的組件組成：①封閉活性治療部分的內(nèi)部聚合物核；②圍繞聚合物核心的脂質(zhì)單層；③脂質(zhì)-PEG外層。其獨特的結(jié)構(gòu)設計，使顆粒具有更好的藥物包封性和良好的藥代動力學特征。其功能在于穩(wěn)定和延長體循環(huán)，以確保粒子在體內(nèi)有更長的停留時間[26]。

Godara等[27]使用一步納米沉淀法合成了負載紫杉醇的聚合物-脂質(zhì)雜化NP。結(jié)合殼中包含聚乳酸-羥基乙酸共聚物[Poly(Lactic-co-Glycolic Acid),PLGA]核心和脂質(zhì)的雜化NP的結(jié)構(gòu)完整性的優(yōu)勢，使用不同表面活性劑，如聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，普朗尼克68(pluronic 68,F68)和人血清白蛋白(Human serum albumin，HSA)作為穩(wěn)定劑。分別考察NP的形態(tài)、粒徑、ζ電勢、包封效率、體外藥物釋放、蛋白質(zhì)結(jié)合能力和血液相容性。NP的粒徑范圍為150～400 nm，表面活性劑和脂質(zhì)的類型和濃度極大地影響了粒徑。脂質(zhì)和不同表面活性劑的存在對NPs的其他表征也有很大的影響。除了包封率的增加和持續(xù)釋放的特點外，與其他制劑相比，基于HSA的雙脂質(zhì)包被的NPs表現(xiàn)出更低的zeta電位和更高的蛋白結(jié)合能力，因此溶血百分比更低。體內(nèi)藥代動力學研究表明，與帶有其他表面活性劑的NPs相比，基于HSA的NPs表現(xiàn)出更高的血漿濃度；與游離紫杉醇混懸液相比，基于HSA的NPs在組織和血漿中的藥物暴露分別高出2倍和10倍。

2.5 納米乳劑 納米乳劑[28]是2種不混溶的液體(通常是水和油)在納米級(20～200 nm)的分散體，并由表面活性劑穩(wěn)定。納米乳劑與簡單的膠束分散體相比，具有更高的溶解度和吸附能力。由于其獨特的性質(zhì)和較小的尺寸，使它具有更強的動力學穩(wěn)定性和藥物溶解度。通過利用增強的滲透性和保留作用來靶向特定器官，并規(guī)避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)?？诜o藥時，納米乳劑可以提高疏水性藥物的溶解速度，進而提高藥物的生物利用度。納米乳液中的藥物從油中擴散到表面活性劑層中，然后擴散到水相中，達到持續(xù)釋放的效果。

Ding等[29]通過將磷脂-藥物復合物(Phospholipid-drug complex，PLDC)和納米乳化給藥系統(tǒng)(Self-nanoemulsifying drug delivery system，SNEDDS)組合成一個系統(tǒng)，開發(fā)了一種新型的紫杉醇口服藥物遞送系統(tǒng)，來提高紫杉醇的口服吸收。PLDC-SNEDDS分散在水性介質(zhì)中后，形成納米乳液，平均粒徑約為30 nm。PLDC-SNEDDS納米乳液在HCl溶液(0.1 mol/L，pH 1.0)和磷酸鹽緩沖溶液(pH 6.8)中均顯示出良好的膠體穩(wěn)定性。在體內(nèi)，PTX-PLDC-SNEDDS在口服吸收效率方面顯示出明顯的優(yōu)勢，其生物利用度分別比PTX-PLDC和PTX溶液高3.42倍和2.13倍。

3 口服紫杉醇的挑戰(zhàn)

就患者而言，口服給藥途徑是最優(yōu)的選擇。藥物吸收是口服給藥的重要過程，藥物良好的生物利用度對于確保有效的治療濃度是必要的。此外，制劑應在胃腸道中吸收良好，并且不能刺激胃腸道。紫杉醇溶解度差是其吸收和生物利用度低的主要原因。紫杉醇對藥物外排泵(例如P-糖蛋白)的親和力是導致其口服生物利用度低的另一個原因。

3.1 紫杉醇的口服生物利用度 溶解度和滲透性是影響口服藥物吸收的兩個基本因素。生物藥物分類系統(tǒng)將藥物分為4類，第I類：高滲透性、高溶解度；第II類：高滲透性、低溶解度；第Ⅲ類：低滲透性、高溶解性[30]；第Ⅳ類：低滲透性、低溶解性。藥物在被吸收之前需要先在胃腸道中溶解，而滲透性決定著有多少藥物從胃腸道進入體循環(huán)。藥物滲透性低可歸因于藥物分子的固有特性或胃腸道表面上存在的外排系統(tǒng)，這些系統(tǒng)會將吸收的藥物分子再循環(huán)回腸腔。而紫杉醇在生物藥物分類系統(tǒng)中被分為第Ⅳ類藥物[31]，游離的紫杉醇幾乎不溶于水。紫杉醇沒有可電離的官能團。在部分親脂性溶劑中的溶解度也有限，在通?？山邮艿妮d體(例如PEG 400，乙醇，丙二醇或甘油)中的溶解度也有限[32]。同時紫杉醇是P-糖蛋白的高親和力底物，因此降低了其生物利用度。口服紫杉醇制劑可通過增加紫杉醇溶解度和抑制P-糖蛋白來改善其生物利用度。

3.2 紫杉醇的毒副作用 紫杉醇具有廣泛的抗腫瘤活性，同時其在正常細胞和腫瘤細胞之間缺乏選擇性，會造成不同程度的毒副作用，如神經(jīng)毒性的不良反應。為了增加藥物分子的生物利用度，減少藥物的最低有效濃度來降低劑量相關(guān)的毒性并提高治療效果，靶向藥物遞送系統(tǒng)應運而生，靶向系統(tǒng)通過增加藥物向靶向部位的轉(zhuǎn)運或通過提高藥物分子的靶向與非靶向組織之比來實現(xiàn)上述目標[10]。

胃腸道生理環(huán)境的巨大差異，包括pH值、黏液厚度、胃腸道轉(zhuǎn)運時間以及散布在整個GIT中的多種類型的細胞和轉(zhuǎn)運蛋白[33]。利用GIT的多種生理因素可以實現(xiàn)針對GIT不同區(qū)域的口服靶向藥物遞送系統(tǒng)[10]。通過利用諸如溫度、pH、異常脈管系統(tǒng)或細胞表面電荷之類的病理生理特征來增加靶部位的蓄積從而實現(xiàn)被動靶向[34]。為了實現(xiàn)被動靶向，需要改變系統(tǒng)的性質(zhì)，例如電荷、大小、疏水性和親水性。另一方面，在主動靶向中，將特定的配體連接在靶向藥物遞送系統(tǒng)的表面，從而將整個系統(tǒng)引導至表達配體特異性生物標志物的特定組織與部位[35]。用于主動靶向的一些常用配體有抗體、維生素、糖蛋白、葉酸、肽和碳水化合物的整個分子或片段[36]。配體與目標位點表面上存在的受體相互作用，從而導致傳遞系統(tǒng)在目標作用位點積聚。在口服紫杉醇制劑的開發(fā)中，靶向藥物遞送系統(tǒng)的必要性尤為顯著，因為暴露于較高紫杉醇濃度下會損害正常組織。

3.3 口服給藥系統(tǒng)的障礙 口服給藥后，藥物首先在胃腸道內(nèi)溶解，再通過腸上皮細胞(即小腸內(nèi)壁的吸收細胞)進入體循環(huán)，藥物的溶解性和滲透性會影響藥物吸收的效率[10]。而藥物在胃腸道內(nèi)有限的吸收部位和停留時間，以及胃腸道黏膜不同部分之間的細胞結(jié)構(gòu)和功能方面存在顯著差異，都會影響藥物的吸收。存在于上皮細胞膜上的外排轉(zhuǎn)運蛋白同樣影響藥物的生物利用度。

本綜述旨在總結(jié)近年來口服紫杉醇給藥系統(tǒng)的研究進展。使用生物相容性良好、可降解的高聚物或脂質(zhì)體作為藥物載體，已經(jīng)研究出了多種口服紫杉醇遞送系統(tǒng)，如聚合物膠束、聚合物納米粒、脂質(zhì)體納米粒、脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒、納米乳劑，提高了紫杉醇的溶解度。然而，由于生理環(huán)境的差異，仍需要更深入的研究來克服口服給藥系統(tǒng)在胃腸道中的吸收障礙和首過效應?？傊?，作為改善癌癥治療臨床療效的藥物輸送系統(tǒng)，口服紫杉醇仍然有重大的研究意義。