鄭長清，張 喆

0 引言

幽門螺桿菌H.pylori(Hp)感染是慢性胃炎的最常見原因。Hp對胃黏膜造成的損傷是許多消化系統(tǒng)疾病的重要致病因素，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織(Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤等[1-3]。根除Hp可促進(jìn)消化性潰瘍愈合和降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率，約80%早期胃MALT淋巴瘤患者可獲得緩解[4]。近年來Hp感染引發(fā)的消化不良癥狀如上腹脹、上腹痛、上腹部燒灼感、餐后不適等逐漸被重視，部分患者因此被診斷為Hp相關(guān)消化不良[5-6]，而根除Hp后可使部分患者的癥狀獲得長期緩解[6]。目前，我國Hp感染率高達(dá)50%[7]，且?guī)缀跛蠬p感染者都存在慢性活動性胃炎[8]，因此根除治療對象可擴展至無癥狀者[5,9]。

我國幽門螺桿菌感染處理共識報告中推薦鉍劑四聯(lián)作為根除Hp的主要治療方法，同時提出某些中藥或中成藥可能有抗Hp的作用，療效及根除方案有待驗證[6]，且我國目前已有較多研究證實了多種中藥單體及復(fù)方制劑有抑制或根除Hp的作用，能提高根除率[10-11]。本研究旨在觀察中藥東方胃藥膠囊聯(lián)合PPI三聯(lián)療法對于Hp相關(guān)性胃炎及合并Hp感染的消化性潰瘍的療效和安全性，并與鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行對比。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性隨機對照研究，研究對象為2019年3月至2020年1月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科門診及住院的患者，有Hp感染且有相關(guān)消化不良癥狀，接受胃鏡檢查后診斷為慢性胃炎、消化性潰瘍。所有患者既往均未接受過正規(guī)Hp根除治療。按照入排標(biāo)準(zhǔn)，共納入236例患者，其中慢性胃炎133例，消化性潰瘍103例，男119例，女117例，平均年齡(49.92±12.61)歲。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①18～80歲；②用藥前1個月內(nèi)經(jīng)胃鏡證實存在慢性胃炎及消化性潰瘍，其中慢性胃炎包括：紅斑滲出性胃炎、膽汁反流性胃炎、糜爛性胃炎、萎縮性胃炎；消化性潰瘍?yōu)槿我粫r期，潰瘍灶≤2個；③13C或14C尿素呼氣試驗陽性；④既往未曾殺菌治療的Hp感染患者；⑤參加本研究前未接受過Hp相關(guān)性胃炎及消化性潰瘍的正規(guī)治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗期間需合用本研究允許以外的抗?jié)冎委熕幬镎?；②合并潰瘍并發(fā)癥者(穿孔、幽門梗阻或活動性出血、癌變)，有胃、十二指腸手術(shù)史者；③復(fù)合性潰瘍者；④有特殊原因的潰瘍，如胃泌素瘤；⑤合并造血或代謝系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者(白細(xì)胞﹤3.0×109/L或血小板計數(shù)<80×109/L)；⑥有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾??；⑦孕婦及哺乳期婦女；⑧酗酒、有藥癮者或有其他不宜進(jìn)行藥物試驗觀察者；⑨對本試驗藥物或同類藥物過敏者；⑩病理提示重度非典型增生者；患者不能正確表達(dá)自己主訴，不能配合本試驗者；在服用或可能服用阿司匹林、NSAID、糖皮質(zhì)激素者。

1.1.3 終止研究標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)或疑似藥物過敏；②病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；③缺乏療效；④失訪；⑤治療期間妊娠。

1.2 研究方法

1.2.1 治療藥物 東方胃藥(四川梓橦宮藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20070001，0.3 g/粒)；埃索美拉唑鎂(江蘇阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046379，2 mg/片)；阿莫西林(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H20003263，250 mg/粒)；克拉霉素(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031041，500 mg/片)；枸櫞酸鉍鉀膠囊(濟川藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043059，0.3 g/粒)。

1.2.2 治療方法 ①Hp相關(guān)性胃炎：使用隨機數(shù)字表將患者分為東方胃藥組(A組)和鉍劑四聯(lián)組(B組)。東方胃藥組(A組)給予東方胃藥4粒/次，3次/d，口服，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)藥物：埃索美拉唑20 mg，阿莫西林1 000 mg，克拉霉素500 mg，2次/d，口服，療程為14 d。鉍劑四聯(lián)組(B組)給予枸櫞酸鉍鉀600 mg，埃索美拉唑20 mg，阿莫西林1 000 mg，克拉霉素500 mg，2次/d，口服，療程為14 d。兩組患者治療結(jié)束并停藥4周復(fù)查13C或14C尿素呼氣試驗。②Hp陽性的消化性潰瘍：使用隨機數(shù)字表將患者分為東方胃藥組(a組)和鉍劑四聯(lián)組(b組)。東方胃藥組(a組)給予東方胃藥4粒/次，3次/d，口服，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)藥物：埃索美拉唑20 mg，阿莫西林1 000 mg，克拉霉素500 mg，2次/d，口服，14 d，第15天起東方胃藥4粒/次，3次/d，埃索美拉唑20 mg，1次/d，口服，4周。鉍劑四聯(lián)組(b組)給予枸櫞酸鉍鉀600 mg，埃索美拉唑20 mg，阿莫西林1 000 mg，克拉霉素500 mg，2次/d，口服，14 d，第15天起瑞巴派特100 mg，3次/d，埃索美拉唑20 mg，1次/d，口服，4周。兩組患者治療結(jié)束并停藥4周復(fù)查13C或14C尿素呼氣試驗，治療結(jié)束后6～12周復(fù)查胃鏡。

1.2.3 Hp根除判定標(biāo)準(zhǔn) 以13C或14C尿素呼氣試驗結(jié)果判斷Hp根除情況，陰性即根除成功，陽性即根除失敗。同時記錄不良反應(yīng)。

1.2.4 療效評估 針對Hp相關(guān)性胃炎癥狀(上腹痛、餐后飽脹、納差、噯氣、上腹部燒灼感、惡心)的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分：無癥狀為0分；偶有癥狀或癥狀輕微，不影響生活及工作，<3次/周，為1分；癥狀經(jīng)常發(fā)生，部分影響日常工作及生活，3～5次/周，為2分；癥狀持續(xù)，嚴(yán)重影響正常工作及生活，發(fā)作頻率高，>5次/周，為3分。臨床癥狀消失或基本消失，積分減少≥70%，為顯效；臨床癥狀有所改善或明顯減輕，積分減少≥30%，為有效；臨床癥狀無改善或加重，積分減少<30%，為無效?？傮w有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.5 消化性潰瘍愈合標(biāo)準(zhǔn) 治療后6～12周復(fù)查胃鏡，潰瘍完全愈合即潰瘍愈合，潰瘍存在(處于A、H、S任一期)即潰瘍未愈合。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況 東方胃藥組117例患者，脫落5例，最終完成112例(Hp相關(guān)性胃炎61例，消化性潰瘍51例)，男59例，女53例，年齡25～79歲，平均為(50.39±13.07)歲。鉍劑四聯(lián)組119例患者，脫落7例，最終完成112例(Hp相關(guān)性胃炎62例，消化性潰瘍50例)，男57例，女55例，年齡29～77歲，平均為(49.66±11.67)歲。共224例患者完成治療，兩組患者的性別、年齡、治療前癥狀嚴(yán)重程度評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 Hp根除率比較 東方胃藥組(A組+a組)Hp根除率為80.36%(90/112)，鉍劑四聯(lián)組(B組+b組)Hp根除率為85.71%(96/112)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.141，P=0.285)。

2.3 療效比較 東方胃藥組及鉍劑四聯(lián)組患者治療后癥狀評分較基線均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。東方胃藥組療效優(yōu)于鉍劑四聯(lián)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.260，P=0.001)。東方胃藥組治療后癥狀評分低于鉍劑四聯(lián)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-6.824，P=0.001)。見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后癥狀評分比較

表3 兩組患者癥狀緩解情況比較

2.4 消化性潰瘍愈合情況比較 治療后6～12周復(fù)查胃鏡時，東方胃藥組(a組)消化性潰瘍愈合率為82.35%(42/51)，鉍劑四聯(lián)組(b組)的消化性潰瘍愈合率為86.0%(43/50)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.252，P=0.616)。

2.5 安全性評價 兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，東方胃藥組的不良反應(yīng)主要為惡心、頭暈、便次增多。鉍劑四聯(lián)組的不良反應(yīng)主要為口苦、惡心、便次增多。東方胃藥組(A組+a組)和鉍劑四聯(lián)組(B組+b組)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.04%(9/112)和22.32%(25/112)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.877，P=0.003)。見表2。

3 討論

目前,在我國Hp對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率逐年上升，且對阿莫西林的耐藥率較低。含鉍劑的四聯(lián)療法是第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告中推薦的主要的經(jīng)驗性治療根除Hp方案[6]。服用常規(guī)劑量的鉍劑仍然有可能出現(xiàn)肝腎損傷、皮炎等不良反應(yīng)，同時，四聯(lián)療法中的PPI制劑能增加鉍劑的吸收[12]，而大劑量應(yīng)用鉍劑則可引起不可逆的錐體外系損傷及腎衰竭[13]。

目前借助傳統(tǒng)中醫(yī)藥抑制及根除Hp已經(jīng)成為熱點。中醫(yī)藥在改善機體內(nèi)環(huán)境及根除Hp治療上有其獨特的優(yōu)勢，并且更注重從修復(fù)受損機體功能方面祛除相關(guān)癥狀[14]。東方胃藥膠囊是一種治療慢性胃炎及消化性潰瘍的中成藥，成分包括柴胡、黃連、香附、白芍、法落海、枳實、大黃、延胡索、川芎、地黃、牡丹皮、吳茱萸、薤白、木香。黃連的主要成分為小檗堿，小檗堿有抗菌、抗病毒及原蟲、利膽、抗腹瀉、抗?jié)儭⒁种艱NA合成等作用；法落海為川藏地區(qū)治療胃腸疾病的常用特色藏藥，具有健胃止痛的作用；柴胡、香附疏肝解郁；大黃、地黃清熱解毒；木香、白芍、枳實、延胡索、吳茱萸、薤白行氣止痛;川芎、牡丹皮活血祛瘀；諸藥合用共奏疏肝和胃、清熱止痛、理氣活血的作用。動物實驗表明，東方胃藥能夠降低大鼠應(yīng)激反應(yīng)性胃潰瘍以及醋酸、利血平、幽門結(jié)扎致胃潰瘍的潰瘍指數(shù)，減輕消炎痛致胃潰瘍模型的病變程度，減緩胃排空功能亢進(jìn)小鼠的胃排空速度，減少大鼠胃液量、總酸度和總酸排出量，對醋酸導(dǎo)致的小鼠扭體反應(yīng)有抑制作用[15]。國內(nèi)有研究表明，東方胃藥聯(lián)合“PPI+阿莫西林+克拉霉素”治療Hp相關(guān)性胃炎，患者的臨床癥狀改善情況明顯優(yōu)于單用西藥的對照組[16]。動物實驗提示，東方胃藥對Hp有一定抑制作用[17]?；谥兴幑δ苤髦渭绑w外基礎(chǔ)研究，在傳統(tǒng)三聯(lián)療法上聯(lián)合東方胃藥膠囊可能成為治療Hp的一個新方法。本研究中，東方胃藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，Hp根除率與含鉍劑的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Hp相關(guān)性癥狀的緩解情況明顯優(yōu)于含鉍劑的四聯(lián)療法，在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步支持了上述觀點。對于消化性潰瘍的愈合情況，東方胃藥同瑞巴派特對比，治療后6～12周復(fù)查胃鏡時，患者消化性潰瘍的愈合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與以往體外試驗結(jié)果一致[15]。

綜上所述，東方胃藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療Hp感染后胃炎及消化性潰瘍的臨床療效確切，Hp的根除率與含鉍劑的四聯(lián)療法無顯著差異，聯(lián)合PPI治療消化性潰瘍的愈合率與瑞巴派特?zé)o差異，且不良反應(yīng)小，并能夠更有效地緩解Hp感染的相關(guān)癥狀。因此，阿莫西林、克拉霉素、埃索美拉唑、東方胃藥這種新的四聯(lián)療法可能為一種有效、安全根除Hp的臨床治療方法，尤其對于不宜應(yīng)用鉍劑的患者是一種較好的替代療法。需要指出的是，由于本研究為單中心研究，可能在選擇病例上存在偏倚，因此，該方案尚有待于多中心臨床研究來證實。