王裕川，曹 妙，劉 芳，劉琳琳

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，江西 贛州 341000）

近年來，隨著電子信息科技的發(fā)展，智能手機(jī)、平板、電腦得到了廣泛的應(yīng)用，干眼癥已經(jīng)成為全球流行性疾病。在過去的幾十年里，世界各國對干眼的認(rèn)識有了很大提高［1］，目前研究顯示，視頻顯示終端（Visual display terminal，VDT）是引起干眼最為顯著的危險(xiǎn)因素。VDT作業(yè)人員干眼患病率較高［2］。與此同時(shí)，VDT作業(yè)時(shí)間與干眼癥狀的表現(xiàn)之間存在顯著的正相關(guān)，每天VDT作業(yè)時(shí)間＞8 h患干眼的風(fēng)險(xiǎn)較高。有學(xué)者根據(jù)亞洲干眼協(xié)會修訂的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)，修訂之前做過的一項(xiàng)研究，分析表明，視覺顯示終端使用者干眼患病率從11.6%上升到58.6%［3］。因此，要加強(qiáng)對VDT相關(guān)干眼的健康教育，做好預(yù)防工作，采用新的診療方法，減少社會和個(gè)人的經(jīng)濟(jì)壓力并提高患者的生活質(zhì)量。本文從VDT相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制、治療方法等方面進(jìn)行綜述。

1 VDT相關(guān)干眼的發(fā)病機(jī)制

1.1 水液分泌異常 最近的研究表明［4］，淚腺功能低下和腺泡結(jié)構(gòu)的改變是VDT相關(guān)干眼新的發(fā)病機(jī)制，結(jié)果顯示，隨著VDT使用時(shí)間的增加，淚腺細(xì)胞的分泌功能下降，腺泡細(xì)胞數(shù)量減少，腺泡細(xì)胞增大并充盈，分泌囊泡堆積，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)丟失和改變。皮爾遜相關(guān)分析［5］和OSDI問卷橫斷面研究表明，長時(shí)間的VDT作業(yè)，會導(dǎo)致水液分泌減少，加重癥狀。

1.2 脂質(zhì)分泌異常 瞼板腺功能障礙（Meibomian gland dysfunction，MGD）與VDT相關(guān)干眼密切相關(guān)［6］。研究表明，MGD患者瞼板腺曲度改變，眼瞼邊緣毛細(xì)血管擴(kuò)張，眼瞼邊緣不規(guī)則、過度角化［7］。其次，脂質(zhì)分泌異常也會引起炎癥因子和菌群改變［8］?；颊叩慕Y(jié)膜囊比健康人的結(jié)膜囊有更復(fù)雜的細(xì)菌種類，細(xì)菌微生物群更容易出現(xiàn)紊亂［9］，長期VDT工作者眼表微環(huán)境更加脆弱，更容易出現(xiàn)此改變。

1.3 黏蛋白分泌異常 眼表上皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌黏蛋白，包括主要由結(jié)膜上皮杯狀細(xì)胞分泌的MUC5AC，少量由其他結(jié)膜上皮或角膜上皮細(xì)胞分泌的MUC1、MUC2、MUC16、MUC20，以及少量由淚腺分泌的MUC7、MUC19等［10］。研究表明，不同個(gè)體淚液的黏蛋白水平存在個(gè)體間變異性和重復(fù)性［11］，結(jié)膜上皮細(xì)胞、表皮生長因子（EGF）和角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（KGF）在引導(dǎo)人結(jié)膜上皮（尤其是杯狀細(xì)胞）分化和成熟方面起關(guān)鍵作用［12］。值得注意的是，最新的橫斷面研究顯示，VDT干眼與MUC5AC的關(guān)系是：VDT使用時(shí)間越長，淚液中MUC5AC濃度越低［13］。

1.4 炎癥機(jī)制 有學(xué)者提出了眼表微環(huán)境的概念，一種或多種成分的損害可導(dǎo)致眼表動態(tài)平衡的破壞［14］。淚膜不穩(wěn)定導(dǎo)致淚液高滲及角結(jié)膜細(xì)胞凋亡，誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥，從而引起細(xì)胞因子釋放和MMP激活，使淚膜更加不穩(wěn)定。

有研究認(rèn)為［15］，炎癥與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）有關(guān)。MMP-9是一種分泌到淚液中的內(nèi)肽酶，可破壞眼表上皮細(xì)胞的緊密連接，導(dǎo)致眼表屏障功能的喪失。其次，MMP-9及TIMP-1濃度與VDT使用時(shí)間存在正相關(guān)，VDT工作8 h后的MMP-9及TIMP-1濃度均高于工作前。最后，在干眼患者中，MMP-9水平顯著升高，并且隨著干眼嚴(yán)重程度的增加而增加，接受抗炎治療的眼的MMP-9轉(zhuǎn)陰率高于人工淚液組［16］。與此同時(shí)，最新的研究也證實(shí)了角質(zhì)形成細(xì)胞蛋白酶活化受體（PAR2）在眼部疾病中表達(dá)上調(diào)，其激活與促炎環(huán)境和炎癥反應(yīng)的形成有關(guān)［17］。

1.5 瞬目習(xí)慣改變和眼表暴露面積增加 長時(shí)間VDT作業(yè)會導(dǎo)致瞬目頻率減少、瞬目間隔的改變、完全瞬目的減少以及不完全瞬目的增加。而干眼患者在使用視頻顯示終端時(shí)會出現(xiàn)更為明顯的瞬目減少和瞬目間隔增加，加速淚液蒸發(fā)，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，眼表進(jìn)一步受損。。

2 VDT相關(guān)干眼的治療

2.1 藥物治療

2.1.1 人工淚液 人工淚液從誕生到現(xiàn)在經(jīng)歷了好幾個(gè)發(fā)展階段。人工淚液所含的成分不同，對于患者的療效及主觀感受也不同，黏稠度較高的人工淚液，由于增加了眼部滯留時(shí)間而延長了療效，因此可能更受患者青睞［18］。

值得注意的是，人工淚液對于淚膜穩(wěn)定性的增加不是特別可觀，一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析表明，干眼癥患者反復(fù)使用人工淚液有望略微增加淚膜的穩(wěn)定性［19］。但還未顯示出它們可永久性改善臨床癥狀。

2.1.2 自體血清滴眼液 自體血清滴眼液比人工淚液更具備優(yōu)勢，但自體血清的獲取、制備、儲存更加困難，現(xiàn)如今并未得到大范圍推廣和使用。相反在國外眼表疾病的應(yīng)用中已被看作是一種標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，使用自體血清滴眼液治療干眼能更大程度減輕癥狀［20］。廣大研究者也期待血清滴眼液商品化的出現(xiàn)，為眾多的干眼和眼表疾病患者服務(wù)。

2.1.3 促淚液分泌滴眼液 地夸磷索鈉滴眼液是一種G蛋白偶聯(lián)受體激動劑［21］，可促進(jìn)淚膜的穩(wěn)定和眼表的水合，不依賴淚腺而分泌淚液。一項(xiàng)前瞻性研究調(diào)查了3.0%地夸磷索鈉滴眼液治療干眼癥的長期安全性和有效性，在對580例干眼患者進(jìn)行為期12個(gè)月的研究期間，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.7%，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告［22］。與此同時(shí)，該滴眼液還顯示出對各種特殊干眼疾病的療效，包括缺水型干眼、淚膜破裂時(shí)間短的干眼、瞼板腺功能障礙型干眼、視覺顯示終端相關(guān)干眼等。此外，一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，滴用地夸磷索鈉滴眼液后MGD干眼患者的淚膜脂層增加，在正常人眼中，可增加脂層厚度并維持時(shí)間長達(dá)60 min，而人工淚液則無此作用［23］。

瑞巴派特滴眼液可增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞的數(shù)量和MUC5AC的表達(dá)，還可影響人的角膜上皮細(xì)胞，對長期淚膜紊亂導(dǎo)致的眼表結(jié)膜鱗狀化生有明顯改善作用［24］。此外，瑞巴派特作用于動物干眼模型可使角膜基底下神經(jīng)纖維數(shù)量增加，提示其具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用［25］。

2.1.4 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素治療的主要優(yōu)點(diǎn)，包括眾所周知的抗炎潛力和快速起效，然而它的有益作用卻超過其潛在的不良反應(yīng)，如眼壓升高和白內(nèi)障的形成。

氟米龍和氯替潑諾是其中的代表性藥物，雖然抗炎效能稍弱，但其眼壓升高的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，適用于眼表炎癥的抗炎治療。有學(xué)者對使用氯替潑諾治療干眼的研究進(jìn)行評估認(rèn)為，比單獨(dú)使用環(huán)孢素+人工淚液更能迅速緩解干眼的癥狀和體征，雖然有必要進(jìn)行更大規(guī)模和更長期的研究，但相關(guān)數(shù)據(jù)支持使用氯替潑諾作為干眼的一種安全有效的治療選擇［26］。

2.1.5 免疫抑制劑 環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）和他克莫司是其中的代表性藥物［27］。有研究［28］比較了單獨(dú)使用環(huán)孢素A（CsA）與單獨(dú)使用人工淚液及使用環(huán)孢素A（CsA）+人工淚液的療效和安全性，結(jié)果表明，接受CsA治療的患者更有可能出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件，包括滴注不適、結(jié)膜發(fā)紅和暫時(shí)性視力模糊，但到目前為止，還無嚴(yán)重的眼部或全身不良反應(yīng)的報(bào)道。此外，該證據(jù)表明，局部應(yīng)用環(huán)孢素A治療干眼的有效性是低到中等的。研究者認(rèn)為，這是因?yàn)楦裳凼嵌嘁蛩氐?，表面炎癥是其中一個(gè)機(jī)制，局部抗炎不可能治療所有的干眼病例。但是CsA在增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量方面優(yōu)于對照組［28］。

他克莫司體外抗炎藥物效力是環(huán)孢素A的10～100倍，在重度干眼中顯示了比較好的治療效果，但眼部刺激癥狀相對較大，限制了其應(yīng)用，關(guān)于他克莫司的臨床研究相對較少，但是其強(qiáng)大的抗炎作用在干眼治療中有極大的前景和潛力。

2.2 物理治療和支持治療 瞼緣清潔、熱敷、霧化熏蒸、瞼板腺按摩等對于MGD型干眼的效果值得肯定，可緩解眼部不適癥狀，改善局部微循環(huán)和代謝，增加脂質(zhì)層的厚度，提高淚膜穩(wěn)定性。同時(shí)，濕房鏡、鞏膜鏡和角膜繃帶鏡減少了外部環(huán)境對眼表的刺激，對干眼癥狀、淚液穩(wěn)定性有良好影響，是替代療法的一種選擇。

2.2.1 強(qiáng)脈沖光 干眼患者的大部分問題（眼表發(fā)炎或注意到的疼痛）［29］是由于角膜感覺纖維過于敏感所致，且已有研究表明強(qiáng)脈沖光（Intense pulsed light，IPL）可幫助角膜神經(jīng)纖維的新生及改善干眼癥狀。然而有科研工作者系統(tǒng)地回顧現(xiàn)有的強(qiáng)脈沖光（IPL）治療瞼板腺相關(guān)性眼表疾病臨床療效的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)［30］，所有研究都記錄了臨床有意義指標(biāo)的改善，包括淚液破裂時(shí)間（TBUT）、角膜染色和眼瞼邊緣測量、眼表疾病指數(shù)（OSDI）等。相反不適、皮膚紅斑、起泡、睫毛脫落和飛蚊［30］等不良反應(yīng)較少記錄，這是其中的不足之處，根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)顯示，在IPL治療后，癥狀的確有所改善［31］。

2.2.2 熱度脈沖系統(tǒng)——LipiFlow LipiFlow是一項(xiàng)結(jié)合射頻與主動眼瞼按摩的技術(shù)［32］。有學(xué)者搜索了31篇關(guān)于矢量熱脈動療法的同行評議報(bào)告（8篇手稿和23篇會議摘要）［33］，所有的研究都證明瞼板腺功能明顯增加，其他已報(bào)道的客觀指標(biāo)，如滲透壓、淚液破裂時(shí)間或脂層厚度也因治療而得到改善。

2.2.3 瞼板腺針刺疏通技術(shù) 瞼板腺針刺疏通技術(shù)（Meibomian gland probing，MGP）是采用機(jī)械性的方法打開及擴(kuò)大瞼板腺開口和腺管，使異常的瞼板腺分泌物得以排出。研究發(fā)現(xiàn)［34］，與單純IPL或MGP相比，MGP-IPL聯(lián)合應(yīng)用能更好地緩解患者的癥狀和體征。MGP對瞼板腺腺體的生長還有一定的促進(jìn)作用，縮短的腺體延長、密度增加以及出現(xiàn)了新的腺體［35］。

值得注意的是，此技術(shù)存在一定的局限性，MGP治療有疼痛感，不易忍受；術(shù)后眼周淤血；術(shù)中導(dǎo)致假道和瞼板腺腺管損傷出血；術(shù)后瘢痕化的可能。因此，有研究者［36］提出了紅外攝像引導(dǎo)下導(dǎo)管內(nèi)瞼板腺探查，利用紅外線（IR）核磁共振成像技術(shù)在探查過程中同時(shí)顯示腺體和導(dǎo)管，可極大提高治療安全性。此外，還有學(xué)者［37］對有關(guān)MGP療效和安全性的文獻(xiàn)進(jìn)行了批判性的評估認(rèn)為，MGP尚未被證明是治療瞼板腺功能異常的有效療法，需進(jìn)行更大規(guī)模的安慰劑對照試驗(yàn)，以確定這種新的治療方式的潛在效果。

2.2.4 淚道栓塞 淚道栓塞治療可一定程度緩解干眼癥狀。淚道栓塞被認(rèn)為是治療干眼的次要治療方法［38］。

有學(xué)者［39］對淚道栓塞治療干眼的相關(guān)研究進(jìn)行了Cochrane系統(tǒng)評價(jià)，納入了10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，然而，該學(xué)者認(rèn)為這篇綜述中納入的10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)并不能證明淚道栓塞的有效性。有三項(xiàng)試驗(yàn)比較了淚道栓塞和人工淚液對干眼的治療效果，認(rèn)為淚道栓塞比人工淚液改善干眼癥狀更為明顯。淚道栓塞是有一定程度改善，但相關(guān)研究有限，有必要進(jìn)行更多的隨機(jī)試驗(yàn)和對照試驗(yàn)，樣本量也要足夠，隨訪時(shí)間需更長［39］。

2.3 手術(shù)治療 對于淚液分泌量明顯減少，治療方法效果不佳且有可能導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損的重度干眼，可考慮行手術(shù)治療，如結(jié)膜瓣遮蓋術(shù)、羊膜移植術(shù)、瞼緣縫合術(shù)、自體下頜下腺移植、自體舌下腺和唇腺移植等。值得注意的是，單獨(dú)關(guān)于干眼癥手術(shù)治療的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。

3 日常生活的改變

最近，更多的研究數(shù)據(jù)表明，干眼更多的是一種生活方式的疾病［40］，VDT相關(guān)干眼更是如此［41］。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究［42］評估生活方式對干眼的影響，認(rèn)為缺乏運(yùn)動［43］、久坐不動和使用VDT與干眼易感性增加有關(guān)，空氣相對濕度降低、氣溫升高、光照減少及VDT作業(yè)對眼表有負(fù)面影響［44］。

增加有氧運(yùn)動和鍛煉可緩解干眼癥狀，增加眼球血流量。規(guī)律的運(yùn)動還可預(yù)防或降低許多與年齡相關(guān)的眼部疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如視網(wǎng)膜退行性疾病、青光眼、老年性黃斑變性等［45］。

VDT相關(guān)干眼的影響因素復(fù)雜，因此要針對其病因進(jìn)行個(gè)體化治療，其中生活方式的改變和健康教育的重要性愈發(fā)凸顯。隨著對VDT相關(guān)干眼的病因及發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，藥物治療和物理治療的確出現(xiàn)了新的進(jìn)展和突破，但也暴露出了其中存在的問題和不足，此外由于技術(shù)、利益相關(guān)的限制，并不能更好地惠及廣大群眾，我國也應(yīng)提升自主研發(fā)能力，以便惠及更多的干眼患者。