白潔 凌冰瑩 孔祥圖 于慧 陳曉麗 倪海雯

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

惡性淋巴瘤是一組異質(zhì)性非常強(qiáng)的淋巴系統(tǒng)腫瘤。隨著分子診斷的進(jìn)展，該病已經(jīng)步入了精準(zhǔn)和個體化治療的時代[1-2]，以放化療及分子靶向?yàn)榛A(chǔ)的免疫化療使本病的預(yù)后獲得極大改善，生存期明顯延長，慢病管理在其診療過程中的作用逐漸突出[3]。控制并發(fā)癥、延長生存、提高生活質(zhì)量是新藥時代中西結(jié)合優(yōu)化治療淋巴瘤的策略和目標(biāo)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國惡性淋巴瘤患者5年生存率僅為38.4%，低于歐美國家[4]。并發(fā)癥帶來的治療中斷、治療依從性下降是影響規(guī)范化治療的重要因素，進(jìn)一步影響了免疫化療給該病帶來的生存獲益。其中，以胃腸道并發(fā)癥較為多見，其臨床癥狀多表現(xiàn)為寒熱錯雜之象，病機(jī)錯綜復(fù)雜，治療上，單純治療寒證或熱證往往難以取效，較為棘手。導(dǎo)師倪海雯為全國第四批優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，曾師從國醫(yī)大師周仲瑛教授、全國名中醫(yī)劉沈林教授、單兆偉教授，博采眾師之長，汲經(jīng)方之精粹，結(jié)合新藥時代淋巴瘤臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)，中西合參，優(yōu)勢互補(bǔ)，臨證借鑒仲景寒熱錯雜之病機(jī)、取半夏瀉心湯之方義，虛實(shí)并進(jìn)、寒熱同調(diào)、攻補(bǔ)兼施，每可執(zhí)簡弩繁，收效甚佳，余跟師抄方頗有心得，現(xiàn)整理倪師經(jīng)驗(yàn)，以饗同道。

1 證治機(jī)要

1.1病因病機(jī) 中醫(yī)古籍中并未記載淋巴瘤的病名，現(xiàn)根據(jù)臨床癥狀將其劃歸于“失榮、瘰疬、石疽、痰核”等病證。淋巴瘤的發(fā)病與“痰”密切相關(guān)。淋巴瘤胃腸道并發(fā)癥雖癥狀復(fù)雜，究其病機(jī)，不外乎“本虛標(biāo)實(shí)”“脾虛胃熱”“氣機(jī)失調(diào)”。其中，本虛多責(zé)之于脾腎兩臟，又以中焦脾胃虛弱為主，中醫(yī)認(rèn)為脾胃為后天之本，氣血生化之源，《脾胃論》曰“脾胃內(nèi)傷，百病由生?！睆?qiáng)調(diào)了脾胃的重要性?，F(xiàn)代研究表明[5]，胃腸道菌群在腫瘤免疫中有重要作用，從實(shí)驗(yàn)研究的角度，揭示了中醫(yī)胃氣理論、正氣抗邪理論在“未病防病、既病防變”中的科學(xué)內(nèi)涵；標(biāo)實(shí)多責(zé)之于“痰濁”“藥毒”“胃熱”等病理因素。胃腸為惡性淋巴瘤結(jié)外累及的常見部位，淋巴瘤的治療以放化療為主，放化療屬藥毒，化療藥物多寒性攻伐之品，放療多為熱毒，易戧伐脾胃，耗傷氣血津液，進(jìn)而出現(xiàn)并發(fā)癥。因此，淋巴瘤胃腸道并發(fā)癥究其原因，疾病相關(guān)、治療藥物相關(guān)為其主要原因，其他，諸如高齡、感染、全身合并癥等均可產(chǎn)生相應(yīng)的胃腸道癥狀?；熤鯚岫窘騻?，化療后藥毒損傷脾陽；久病脾腎虧虛，溫煦失職，或陰虛內(nèi)熱，循經(jīng)上炎，遂成虛實(shí)并見、上熱下寒等復(fù)雜證候。個體化地分析胃腸道癥狀的原因，辨病辨證相結(jié)合、區(qū)分治療階段才能精準(zhǔn)把握淋巴瘤的胃腸道并發(fā)癥的特殊性，更好的發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

1.2臨床表現(xiàn) 惡性淋巴瘤胃腸道并發(fā)癥常表現(xiàn)為納差、乏力、便秘、腹瀉、嘔吐、腹脹、口苦、口腔潰瘍等消化功能紊亂癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)穿孔、出血。淋巴瘤原發(fā)于胃腸，早期癥狀隱匿，初起胃腸道癥狀無特異性，與慢性胃腸道炎癥、腸功能紊亂、消化道惡性腫瘤難以鑒別，如無病理診斷常易漏診[6]。隨著病情進(jìn)展，部分患者以穿孔、出血等危急重癥就診?；熎诙嘁韵涣及Y狀為主，如納差，惡心，口腔潰瘍。早期以便秘為主，久病則見腹瀉或腹瀉便秘交替等。若癌毒之勢得以控制，脾胃功能轉(zhuǎn)復(fù)，則癥狀有所好轉(zhuǎn)。若病情遷延，正氣耗損，氣血衰敗，則進(jìn)一步出現(xiàn)極度消瘦、氣喘、心慌等五臟俱損之虛勞。

1.3辨治思路 惡性淋巴瘤胃腸道并發(fā)癥的臨床辨治多以病證結(jié)合、標(biāo)本兼治為原則。倪師在臨床上，結(jié)合本病以癌毒為患，以周仲瑛國醫(yī)大師的癌毒病機(jī)學(xué)說為指導(dǎo)，認(rèn)為淋巴瘤胃腸道并發(fā)癥的發(fā)展過程中癌毒貫穿疾病始終，癌毒兇頑，變化迅速，常與痰、熱、虛等相互夾雜為患，此為該病區(qū)別于其他胃腸道疾病的本質(zhì)。癌毒內(nèi)蘊(yùn)，燥熱內(nèi)生，熱毒傷津，可見排便燥澀艱難；或由于化療藥物屬寒性攻伐之品，易耗氣傷陽，損傷脾胃，運(yùn)化失常，陽虛土濕，不能蒸水化津，則水谷混雜遂成泄利。癌毒與痰、熱、虛夾雜病機(jī)復(fù)雜，每多寒熱并見，虛實(shí)錯雜、上下同病，治療棘手。雖癌毒為其主因，但因胃腸道癥狀為其主苦，標(biāo)急當(dāng)治標(biāo)以從之，癌毒與他邪夾雜為患、脾胃氣血津液受損，脾胃為后天之本，脾胃健運(yùn)則氣血充旺，正氣存內(nèi)，方可與癌毒相爭，當(dāng)以健運(yùn)脾胃，清上溫下。倪師認(rèn)為投以寒溫并用之法契合本病的證候特點(diǎn)。

2 臨證心法

寒熱錯雜證的核心病機(jī)是脾虛胃熱，升降失司。臨證治以顧護(hù)脾胃，調(diào)理氣機(jī)，寒溫并用為要。

2.1脾胃為本，顧護(hù)中焦 中醫(yī)講求“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內(nèi)，邪不可干”，故淋巴瘤的發(fā)病多與機(jī)體本虛有密切關(guān)系。其中中焦脾胃對機(jī)體健康占有重要地位，《素問·經(jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也?！薄捌⑽笧楹筇熘?，氣血生化之源”，故古代醫(yī)家歷來十分強(qiáng)調(diào)中焦脾胃虛弱是疾病發(fā)生的重要病因病機(jī)之一。張景岳曰：“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多積聚之病?！薄侗静萁?jīng)疏》曰:“蓋積聚癥瘕，必由元?dú)庵蛔?，不能運(yùn)行而致之。欲其消散，必借脾胃氣旺，能漸漸消磨開散，以收平復(fù)之功，如一味克消，則脾胃愈弱，后天氣愈虧，故見故者不去，新者復(fù)生矣，戒之哉！” 目前許多醫(yī)家也都十分重視中焦脾胃在惡性腫瘤的發(fā)病的影響，如吳顯文[7]認(rèn)為惡性腫瘤病機(jī)雖復(fù)雜，但無外乎“陽氣虛、濁氣生”而陽氣的盛衰、推動，清氣與濁氣的升降與脾氣、胃氣的強(qiáng)弱密切相關(guān)，故中焦脾胃虛弱，氣機(jī)失調(diào)，濁氣久留體內(nèi)是惡性腫瘤發(fā)病的重要原因。熊墨年等[8]認(rèn)為惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的基本病機(jī)是正虛邪侵，其中正虛以脾胃氣虛為主；沈敏鶴[9]認(rèn)為人體生命活動均賴于氣的運(yùn)行，而諸氣之虛皆因于脾腎之虛損，故脾腎功能在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后具有重要作用。周仲瑛等[10]認(rèn)為淋巴瘤的病理因素不外乎“痰、熱、郁、毒、虛”五端，其中虛者以脾胃虛弱多見。故臨床在治療惡性淋巴瘤時，應(yīng)重視顧護(hù)中焦，其雖著眼于脾胃，實(shí)則五臟六腑兼顧。

2.2寒熱錯雜，氣機(jī)逆亂 寒熱錯雜是指在同一病人身上,既有寒證,又有熱證,寒熱交錯,同時出現(xiàn),稱為寒熱錯雜。關(guān)于寒熱錯雜的描述，首見于《內(nèi)經(jīng)》“胃欲寒飲，腸欲熱飲，兩者相逆”，言簡意賅概括了胃熱腸寒兩者并見的病機(jī)特點(diǎn)。而后張仲景對寒熱錯雜證的辨證論治進(jìn)行了更加詳盡的描述，《傷寒論·辨太陽病脈證并治》曰:“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者，柴胡湯證俱，而以他藥下之……但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中用之，宜半夏瀉心湯?！辈C(jī)為小柴胡湯證誤用攻下，損傷脾胃陽氣，少陽邪熱趁虛而入，以致寒熱互結(jié)，遂成痞證?！督饏T要略》補(bǔ)充曰:“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之。”里虛胃寒故心下痞，寒飲郁而化熱上泛則嘔，熱激飲于腸則腸鳴，指明寒熱錯雜證的病機(jī)為脾胃升降失常，而成上熱下寒之證，治以半夏瀉心湯加減。在疑難腫瘤性疾病中“寒熱錯雜”尤為多見?；▽毥鸬萚11]認(rèn)為腫瘤的發(fā)生多為寒熱虛實(shí)夾雜，尤其是放化療等治法極易損傷人體正氣，而出現(xiàn)口干渴、咽喉不利、唾膿痰、心煩、惡心嘔吐等上熱癥狀和心下痞滿、腹痛、腸鳴泄瀉、食納差等下寒癥狀并見，故在臨床治療上常使用半夏瀉心湯加減化裁，以和解表里，清上溫下，收效甚捷。徐瑞榮等[12]認(rèn)為半夏瀉心湯的病機(jī)關(guān)鍵在于中氣虛弱，濕熱阻胃，寒熱錯雜，升降失調(diào)，氣機(jī)逆亂，臨床上惡性血液疾病的發(fā)病或化療治療過程中經(jīng)常會出現(xiàn)寒熱紊亂的胃腸消化道癥狀，故常使用半夏瀉心湯平調(diào)寒熱陰陽。麻柔等[13]常使用半夏瀉心湯治療化療后出現(xiàn)嘔滿、不欲食、苔膩或大便稀瀉等中焦?jié)駸岚Y狀兼有虛象者。

2.3調(diào)理氣機(jī)，寒溫并用 從寒熱錯雜的證候特點(diǎn)來看，寒熱的發(fā)生關(guān)乎脾胃，脾胃同居中焦，為調(diào)暢氣機(jī)之樞紐，氣血生化之源。《素問·六微旨大論》云：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危。”強(qiáng)調(diào)了氣機(jī)升降出入的重要性，太陰脾土主升清、陽明胃土司降濁，二者升降相因，調(diào)暢氣機(jī)，平其升降，則轉(zhuǎn)輸敷布正常，氣血化源不竭。治當(dāng)以調(diào)暢氣機(jī)，寒熱并調(diào)。其次，柯韻伯曰“虛則太陰”“實(shí)則陽明”，脾胃互為表里，脾虛胃熱，常出現(xiàn)上熱下寒，寒熱錯雜證。臨床以中焦痞證較為多見，多表現(xiàn)為心下痞悶、納差、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀。辨寒熱陰陽之病性，以和陰陽，調(diào)寒熱，是中醫(yī)學(xué)整體觀的優(yōu)勢所在。寒熱錯雜證以寒熱并見為主。《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“療寒以熱藥，療熱以寒藥?！钡槍疅徨e雜證則需寒熱并調(diào)以糾其偏勝，單純投以寒熱之品恐非得當(dāng)。臨證當(dāng)守寒熱并治之法則，投以寒涼以清降胃腑、兼以溫?zé)嵋灾\(yùn)脾陽，謹(jǐn)以慎之，以免寒涼傷陽、辛溫助熱之弊端。方以仲景所創(chuàng)半夏瀉心湯為基礎(chǔ)。半夏瀉心湯由半夏、干姜、炙甘草、人參、黃連、黃芩和大棗七味藥物組成。方中中半夏辛溫消痞散結(jié)、和胃降逆，干姜辛熱溫中散寒，黃芩、黃連苦寒清熱瀉火，四藥相合辛開苦降，寒熱并調(diào)，佐以大棗、人參、炙甘草味甘之品，調(diào)和脾胃扶助正氣?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究亦表明半夏瀉心湯有保護(hù)胃黏膜、抗腸道腫瘤、抗HP感染、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用[14-15]。

2.4去滓再煎，和解藥性 “去滓再煎”是中藥方劑的一種特殊煎煮方法，指煎煮諸藥后棄去藥渣，取其藥汁再行煎煮。清代醫(yī)家徐靈胎曰：“煎藥之法,最宜講究,藥之效與不效,全在乎此?！盵16]可見煎煮方法對臨床療效有重要意義。現(xiàn)代醫(yī)家通過對半夏瀉心湯的古代文獻(xiàn)考證發(fā)現(xiàn)，在記載藥物組成及用量的124條文獻(xiàn)中，半夏瀉心湯的劑型均為湯劑，煎煮方法以“去滓再煮”法最多[17]。后世醫(yī)家認(rèn)為此法為和解藥性之意，可調(diào)和諸藥，使藥性和合，以求達(dá)到平調(diào)寒熱之目的。正如徐靈胎云：“去滓再煎者，此方乃和解之劑，再煎則藥性和合，能使經(jīng)氣相融，不復(fù)往來出入。”[18]日·丹波元簡曰：“去滓再煎者，要使藥性合而為一，漫無異同，并停胃中，少頃隨胃氣以敷布，而里之未和者遂無不和[19]。”現(xiàn)代研究亦表明，去滓再煎可明顯提高各成分在水煎液中的含量，一定程度上提升了半夏瀉心湯的臨床功效[20]。除此之外，《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為半夏為草部下品，“多毒不可久服”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》載：“半夏：味辛,性溫,有毒?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，半夏的毒性成分不耐熱，不溶或難溶于水，其刺激作用可通過煎煮去除，故去滓再煎可有效去除生半夏峻烈毒性，使水煎液安全無毒[21]。因此,半夏瀉心湯作為寒熱并調(diào)的代表方劑不僅在配伍及劑量上嚴(yán)謹(jǐn)，在煎煮方法上亦非常細(xì)致。仲景不愧為醫(yī)圣，乃后世之垂范。

3 病案舉例

傅某某，女，57歲，因“淋巴瘤化療后胃脘脹滿間作1周余”于2020年6月18日來我院就診?；颊?020年4月無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，咳黃黏痰，不易咯出，無發(fā)熱，伴胸悶氣喘，夜間尤甚，右側(cè)肋間及后背疼痛。2020年4月29日查胸部CT示：右側(cè)胸腔包裹性積液并右肺萎陷。后至我院呼吸科就診，5月2日行肺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理結(jié)合免疫組化示：濾泡性淋巴瘤。PET-CT示:淋巴結(jié)、胸膜、胸壁肌肉、骨、脾多發(fā)浸潤。結(jié)合PET-CT結(jié)果，代謝高，考慮轉(zhuǎn)化，診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。2020年6月2日起予調(diào)整劑量R-CDOP治療，化療后出院，門診隨診?？滔乱姡夯颊咝貝?，咳少量黃黏痰，右側(cè)肋間及后背疼痛，乏力，納差，胃脘脹滿間作，大便干結(jié)難解，口苦口干，舌質(zhì)紅，邊有紫氣，苔白膩，脈弱。中醫(yī)診斷：痰核病(寒熱錯雜證)。西醫(yī)診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(生發(fā)中心亞型，Ⅳ期A組)。治以平調(diào)寒熱，調(diào)暢氣機(jī)。擬方如下：太子參15 g，生白術(shù)30 g，茯苓15 g，法半夏10 g，干姜5 g，黃芩10 g，黃連3 g，蒲公英15 g，莪術(shù)10 g，郁金10 g，浙貝母10 g，蜜紫菀10 g，蜜枇杷葉(包)10 g。7劑，水煎服，早晚各一次。

二診(2020-06-25) ：患者訴胸悶較前好轉(zhuǎn)，咳痰減少，右側(cè)肋間及后背疼痛同前，乏力時作，胃脘脹滿稍有減輕，大便仍干結(jié)難解，小便正常，納差，寐可。舌質(zhì)紅，有紫氣，苔黃膩，脈弱。上方加絲瓜絡(luò)6 g，全瓜蔞30 g，丹參30 g，當(dāng)歸10 g，枳實(shí)10 g，厚樸6 g，生谷芽15 g，生麥芽15 g。7劑，水煎服，早晚各一次。

三診(2020-07-09)：患者于2020-06-27行第二療程R-CDOP方案化療，化療后出院?？滔乱姡盒貝灐⒖人钥忍滴醋?，脅肋部牽及后背疼痛減輕，胃脘脹滿好轉(zhuǎn)，大便干結(jié)次數(shù)減少，仍乏力神倦，口干口苦，納差，潮熱盜汗，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弱。原方去浙貝母、蜜紫菀，加豆豉6 g，通草3 g，射干9 g，青蒿10 g。14劑，水煎服，早晚各一次。

四診(2020-09-17)：患者于2020-07-24、08-21繼行R-CDOP方案化療。刻下見：服上方后諸癥均明顯好轉(zhuǎn),胃脘痞滿消失，納增，二便調(diào)，舌紅，苔薄膩，脈弱。原方有效，守方30劑，煎服法同前。

按語：患者首診明確診斷彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。肺臟起病，故出現(xiàn)咳嗽咯痰、胸悶等癥狀，加之體型肥胖，喜食肥甘厚味，脾胃運(yùn)化功能失常，食滯脾胃，化熱上蒸，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，肺脾素虛，復(fù)因藥毒攻伐，損傷正氣，故乏力，胃脘痞滿，大便干結(jié)難解，口干口苦。臨證以癌毒病機(jī)理論，結(jié)合寒熱錯雜之辨證要點(diǎn)，辨證屬寒熱錯雜證，病機(jī)為肺脾虧虛，氣機(jī)失調(diào)，寒熱錯雜，進(jìn)而氣血逆亂，癌毒瘀熱互結(jié)，治以健運(yùn)中焦，調(diào)暢氣機(jī)，寒溫并用，方以半夏瀉心湯為正治，合四君子湯易炒白術(shù)為生白術(shù)30 g以助健運(yùn)通便；郁金、莪術(shù)活血化瘀、通絡(luò)止痛；浙貝母、蜜紫菀、蜜枇杷葉清金潤肺、化痰止咳，且宣上達(dá)下有助排便。二診：患者胸悶、胃脘脹滿稍有減輕，但大便仍難解，胃口不佳，故加用枳實(shí)、厚樸同生谷芽、生麥芽健脾除痞，消積導(dǎo)濁；患者右側(cè)肋間及后背疼痛同前，結(jié)合舌有紫氣，考慮為癌毒存內(nèi)，氣血運(yùn)行失常，瘀血內(nèi)生，停于肌肉筋膜之間，故加瓜蔞甘緩潤下，舒肝止痛；丹參、當(dāng)歸、絲瓜絡(luò)增強(qiáng)活血化瘀止痛之效。三診，患者肺部起病日久，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，雖出現(xiàn)口干口苦、潮熱盜汗等陰虛之癥，但見苔黃膩脈弱，此乃濕蘊(yùn)熱蒸，郁閉上中二焦，非陰虛之象，故加用豆豉、通草、射干與郁金、枇杷葉成上焦宣痹湯宣透舒達(dá)；郁金豆豉辛香與黃連黃芩苦寒共成黃連黃芩湯，乃苦寒微辛法用于濕溫中阻之口干口苦。四診，患者癥狀均有所好轉(zhuǎn)，表明藥已切合病機(jī)。但考慮彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤為侵襲性惡性腫瘤，病情較重，還需繼行化療，故守方鞏固。

綜上所述，惡性淋巴瘤胃腸道并發(fā)癥多見，其發(fā)生與化療藥物副作用、腫瘤胃腸道累及、感染、年齡等因素相關(guān)。臨床以寒熱錯雜表現(xiàn)為多，倪師臨證借鑒仲景治療寒熱錯雜證的思路，辨寒熱之偏勝，審虛實(shí)之夾雜，寒溫并用，虛實(shí)并進(jìn)，復(fù)中焦升降之樞機(jī)，暢中土開合之樞紐，正確把握其病機(jī)特點(diǎn)，并應(yīng)用以半夏瀉心湯為代表的寒熱并調(diào)方劑，在解決這類疑難病癥、提高臨床療效方面值得借鑒。