李 茵,張智洲

(1.國藥控股廈門有限公司,福建 廈門 361000;2.漳州市醫(yī)院,福建 漳州 363000)

伊曲康唑?yàn)槿蝾惪拐婢幬颷1],具有良好的安全性。伊曲康唑通過干擾真菌細(xì)胞膜麥角固醇的生物合成來達(dá)到抑制真菌增殖、促進(jìn)真菌死亡的目的,具有抗菌譜廣、毒性低的特點(diǎn),臨床上適用于淺表真菌感染和深部真菌引起的系統(tǒng)感染,還適用于其他抗真菌藥物不適用或無效的系統(tǒng)性感染[2]。與其他三唑類抗真菌藥物一樣,伊曲康唑通過抑制CYP450酶羊毛甾醇14-α去甲基化酶(14DM)發(fā)揮其抗真菌活性[3]。伊曲康唑在臨床抗感染中應(yīng)用廣泛,伊曲康唑的耐受性良好,劑量高達(dá)400 毫克/天,通常沒有嚴(yán)重的副作用。然而,存在通過細(xì)胞色素P450酶3A4(CYP3A4)系統(tǒng)介導(dǎo)的藥物相互作用的可能性,當(dāng)伊曲康唑用作多藥方案的一部分時(shí)應(yīng)考慮這一點(diǎn)。CYP3A4 的抑制是藥物-藥物相互作用 (DDI) 的主要原因,因?yàn)?CYP3A4 負(fù)責(zé)許多臨床環(huán)境中廣泛使用的藥物的代謝[4]。同時(shí)底物和抑制劑與 CYP3A4 結(jié)合性質(zhì)的表征也可能有助于理解變體之間抑制動力學(xué)的差異[5]。因此關(guān)注伊曲康唑與CYP3A4相互作用的藥物之間的藥物相互作用非常有意義。伊曲康唑是一種有效的臨床上重要的 CYP3A4/5 底物抑制劑[6],臨床醫(yī)生在使用基于機(jī)制的 CYP3A4 抑制劑的藥物時(shí),應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹?jǐn)慎措施,并密切監(jiān)測可能的藥物相互作用。為盡量減少涉及基于機(jī)制的CYP3A4抑制的藥物相互作用,需要選擇安全的藥物組合方案,適當(dāng)調(diào)整藥物劑量,并對治療指數(shù)狹窄的藥物進(jìn)行治療藥物監(jiān)測[7]。建立伊曲康唑的藥物相互作用譜很重要,因?yàn)樗梢詾橥ǔＰ枰喾N伴隨藥物的合并癥患者開處方,對其藥物相互作用的研究可以給臨床醫(yī)生提供更多數(shù)據(jù)支持,也有助于伊曲康唑的用藥安全。然而很少有報(bào)道詳細(xì)比較伊曲康唑?qū)?CYP3A4藥物氧化動力學(xué)的影響,或比較它對CYP3A4抑制或者誘導(dǎo)類藥物引起的藥物相互作用的潛力。在本文中,我們報(bào)告了伊曲康唑與左炔諾孕酮炔雌醇(CYP3A4底物)、利福平(CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑)、利福布汀(CYP3A4弱誘導(dǎo)劑)的潛在體內(nèi)CYP 介導(dǎo)的相互作用和安全性,為臨床應(yīng)用伊曲康唑提供數(shù)據(jù)。

1 研究方法

從漳州市醫(yī)院招募40名受試者,年齡在 18 至 55 歲、體重≥45kg、體重指數(shù) (BMI) 為 18 至 32kg/m2且沒有臨床上顯著的共存疾病史,無正在使用藥物、健康男性和女性受試者符合條件者納入。排除有藥物過敏史、器質(zhì)型病變疾病史、抑郁癥或有自殺傾向者。

1.1 給藥和取樣時(shí)間

參與受試者分4為組,伊曲康唑(100mg)單藥組(n=10),伊曲康唑(100mg)與左炔諾孕酮炔雌醇(含左炔諾孕酮12ug、炔雌醇30ug)共同給藥組(n=10)、伊曲康唑(100mg)與利福平(400mg)共同給藥組(n=10)和伊曲康唑與利福布汀(150mg)共同給藥組(n=10)。所有組在給藥后 0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、48和72小時(shí)后進(jìn)行血漿收集并進(jìn)行PK分析。

1.2 藥代動力學(xué)評估

使用經(jīng)過驗(yàn)證的液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜方法測量所有分析物的血漿濃度。為研究中的每種底物探針及其代謝物計(jì)算的主要參數(shù)是從時(shí)間 0 到無窮大 (AUC∞) 的濃度-時(shí)間曲線下面積 (AUC)、從給藥時(shí)間到最后可測量濃度時(shí)間的 AUC (AUClast) 和最大藥物濃度 (Cmax)。次要變量包括給藥間隔的 AUC(AUCτ;僅艾沙康唑)、達(dá)到 Cmax的時(shí)間(tmax)、消除半衰期 (t1/2)。

1.3 安全性評估

通過監(jiān)測治療中出現(xiàn)的不良事件 (AE)、生命體征測量、心電圖和體格檢查來檢查安全性和耐受性。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 藥代動力學(xué)

左炔諾孕酮炔雌醇共有 10 名受試者參加了本研究,全部受試者完成了研究。左炔諾孕酮炔雌醇聯(lián)合給藥后(表1),左炔諾孕酮炔雌醇的平均血漿AUC∞、Cmax和tmax和t1/2與伊曲康唑單獨(dú)使用相比,無顯著性變化。左炔諾孕酮炔雌醇的暴露量(AUClast)輕微下降約9%。左炔諾孕酮炔雌醇與伊曲康唑合用的相對變化是相似的(表2、3)。左炔諾孕酮炔雌醇的 PK 沒有臨床相關(guān)的變化,伊曲康唑的 PK 參數(shù)不受左炔諾孕酮炔雌醇存在的影響。

表1 伊曲康唑存在和不存在時(shí)CYP3A4相關(guān)藥物的血漿藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)

利福平共有 10 名受試者參加了本研究,全部受試者完成了研究。利福平聯(lián)合給藥后AUC∞、AUClast、Cmax、tmax和t1/2數(shù)據(jù)見表1。利福平與伊曲康唑合用的相對變化是相似的(表2)。但與伊曲康唑單藥組相比,伊曲康唑聯(lián)用利福平組暴露量下降約16%,終末半衰期消除下降約27%,因此利福平的存在會影響伊曲康唑的 PK 參數(shù)。

表2 伊曲康唑?qū)YP3A4相關(guān)藥物血漿藥代動力學(xué)影響的分析

利福布汀共有 10 名受試者參加了本研究,全部受試者完成了研究。利福布汀聯(lián)合給藥后平均血漿 AUC∞、AUClast、Cmax、tmax和t1/2數(shù)據(jù)見表1。與伊曲康唑單獨(dú)使用相比,數(shù)據(jù)無顯著性變化。利福布汀與伊曲康唑合用的相對變化是相似的(表2、3)。左炔諾孕酮炔雌醇的 PK 沒有顯著性相關(guān)的變化,伊曲康唑的 PK 參數(shù)不受利福布汀的影響。

表3 伊曲康唑的血漿藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)

2.2 安全性

參與者共報(bào)告了22次AE(見表4),所有這些AE的強(qiáng)度均為輕度或中度,并且在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)已好轉(zhuǎn)或消失。最常見的AE是頭痛(n=3,37.5%)。五名參與者報(bào)告了11種被認(rèn)為與藥物相關(guān)的AE在這些與藥物相關(guān)的AE中,最常見的是頭痛(n=2,25%)。沒有出現(xiàn)由于AE導(dǎo)致的SAE、死亡或停藥,生命體征或心電圖也沒有具有臨床意義的變化。

表4 試驗(yàn)中不良事件(AE)分析

3 討論

當(dāng)一種藥物改變另一種藥物的活性時(shí),就會發(fā)生藥物-藥物相互作用(DDI)。伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9的強(qiáng)抑制劑和CYP3A4的中度抑制劑,也是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物。因此,在伏立康唑治療期間,必須預(yù)料到許多潛在危險(xiǎn)的藥物-藥物相互作用。抑制免疫抑制劑的新陳代謝導(dǎo)致暴露增加可能特別有害。伏立康唑已被證明可提高Cmax和 AUCτ西羅莫司分別增加了556%和1014%[8]。因此,禁止同時(shí)使用西羅莫司和伏立康唑。伏立康唑可延長苯二氮卓類藥物的鎮(zhèn)靜作用。這也適用于與阿片類藥物芬太尼、阿芬太尼、羥考酮和美沙酮的組合。在使用磺脲類藥物的患者中,伏立康唑治療可能導(dǎo)致低血糖。伏立康唑可提高他汀類藥物的水平,但有橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。因此,建議只要服用伏立康唑就停止他汀類藥物治療[9]。因此,臨床醫(yī)生用藥時(shí)需特別謹(jǐn)慎藥物的相互作用。受藥物相互作用而影響藥物代謝,會引起血藥濃度升高而發(fā)生不良反應(yīng)。盡量避免聯(lián)合應(yīng)用使治療較難控制的藥物或容易導(dǎo)致嚴(yán)重不良相互作用的藥物,最好選擇更安全的替代藥物。

伊曲康唑與左炔諾孕酮炔雌醇DDI試驗(yàn)的結(jié)果表明,左炔諾孕酮炔雌醇不會通過對CYP3A代謝或其他轉(zhuǎn)運(yùn)體或參與伊曲康唑清除的代謝酶的影響?？傮w而言,當(dāng)左炔諾孕酮炔雌醇聯(lián)合或不聯(lián)合伊曲康唑時(shí),左炔諾孕酮炔雌醇的PK沒有臨床相關(guān)變化,也符合生物等效性界限。結(jié)果表明,伊曲康唑可與左炔諾孕酮炔雌醇共同給藥,無需調(diào)整劑量。而在Brian Cicali等人的研究中[10],與左炔諾孕酮共同給藥時(shí),總和暴露量在伊曲康唑存在下增加了1.5倍,但并未說明共同給藥的最低有效暴露閾值。這可能與此研究為基于生理學(xué)的藥代動力學(xué)模型定量評估藥物-藥物相互作用有關(guān),模型評估數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)有一定的差異。基于伊曲康唑PK值的降低,利福平的共同給藥可能會將伊曲康唑的療效降低至低于體外和體內(nèi)療效目標(biāo),因此,這也佐證了這兩種藥物不建議共同給藥的結(jié)果。也有研究提到[7],當(dāng)伏立康唑和利福布汀的組合似乎必不可少時(shí),建議增加伏立康唑劑量。總之,伏立康唑和利福平的共同給藥將導(dǎo)致伏立康唑的治療效果減少,因?yàn)橛捎谡T導(dǎo)代謝導(dǎo)致全身伏立康唑暴露量大量減少[11]。

有研究發(fā)現(xiàn)[12],利福布丁可顯著降低血清伊曲康唑濃度。具體而言,80%接受伊曲康唑和利福布汀治療的患者的血清伊曲康唑濃度未達(dá)到 1 μg/mL 的治療范圍。然而,在停用利福布汀后,在所有重復(fù)測量血清伊曲康唑濃度的患者中,血清伊曲康唑濃度升高至>1.0 μg/mL的治療范圍。在本試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)利福布汀會降低伊曲康唑多個(gè)PK參數(shù),包括AUG和Cmax等,這樣基本與之前研究數(shù)據(jù)相符。但是為發(fā)現(xiàn)伊曲康唑和利福平聯(lián)用會發(fā)生嚴(yán)重不良事件和不良反應(yīng),這可能與納入的樣本量太少有關(guān)系。

綜上,本研究通過進(jìn)行伊曲康唑與其他CYP3A4藥物的PK參數(shù)研究和聯(lián)合用藥安全性研究得出,伊曲康唑可以與左炔諾孕酮炔雌醇聯(lián)合使用,而不建議與利福平或利福布汀聯(lián)合使用,如必須聯(lián)用建議加大伊曲康唑的使用劑量,本研究重點(diǎn)關(guān)注伊曲康唑與其他CYP3A4相關(guān)藥物的相互作用數(shù)據(jù),這也給臨床醫(yī)生在使用伊曲康唑治療中提供理論證據(jù)。