曹佳偉，盧梅娟，蘇丹，項(xiàng)小強(qiáng)，朱佩旋，任東林△

1中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院肛腸外科 廣東 廣州 510655

2廣東省結(jié)直腸疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣東 廣州 510655

3前海人壽廣州總醫(yī)院 廣東 廣州 511325

4陜西省醫(yī)療器械協(xié)會(huì) 陜西 西安 710076

美國(guó)結(jié)直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（The American Society of Colon and Rectal Surgeons，ASCRS） 最新發(fā)布的肛瘺及肛周膿腫臨床實(shí)踐指南[1]中對(duì)生物材料治療肛瘺的臨床推薦意見(jiàn)描述為肛瘺塞及纖維蛋白膠封堵是治療肛瘺相對(duì)無(wú)效的方法，推薦等級(jí)為1B級(jí)。這是否意味著此類封堵式的肛瘺手術(shù)沒(méi)有價(jià)值？而尋找治愈率高，同時(shí)又能完整保留括約肌的理想肛瘺手術(shù)方法一直是肛腸外科醫(yī)師追求的目標(biāo)。因此，生物材料治療肛瘺的價(jià)值仍值得肛腸外科醫(yī)師思考和探索。本文結(jié)合文獻(xiàn)就生物材料治療肛瘺價(jià)值的再思考進(jìn)行評(píng)述。

1 生物材料治療肛瘺的研究現(xiàn)狀

目前生物材料治療肛瘺的常用方式有兩種：（1）肛瘺塞（anal fistula plug，AFP）植入手術(shù)，即將AFP由內(nèi)口向外口固定于瘺管，通過(guò)生物材料的組織再生功能來(lái)促進(jìn)肛瘺內(nèi)口和瘺管的愈合。AFP植入手術(shù)是由Johnson等[2]與Champagne等[3]教授團(tuán)隊(duì)于2006年提出的肛瘺治療方法。（2）BioLIFT，即在括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)（ligation of intersphineteric fistula tract，LIFT）的基礎(chǔ)上，在括約肌間植入片狀生物材料，以生物材料的組織再生功能來(lái)再生一層自體組織實(shí)現(xiàn)瘺管的隔斷與封閉。亦有將二者結(jié)合的LIFT-plug。BioLIFT首先見(jiàn)于2008年Ellis[4]教授的報(bào)道，國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐首先由王振軍教授團(tuán)隊(duì)倡導(dǎo)[5]。

AFP植入手術(shù)采用脫細(xì)胞基質(zhì)生物材料再生局部組織來(lái)封閉肛瘺內(nèi)口，通常需將AFP內(nèi)端固定在內(nèi)括約肌及內(nèi)口處，利用生物材料誘導(dǎo)組織生長(zhǎng)的特性進(jìn)行修補(bǔ)。AFP植入手術(shù)最初的成功率為83%～87%，且對(duì)肛門功能的保護(hù)極好，與當(dāng)時(shí)其他手術(shù)方法的療效相比顯示出較大的優(yōu)越性[3]。肛瘺的各種常用手術(shù)治療方法各有利弊，目前尚沒(méi)有一種手術(shù)方法能夠在保護(hù)肛門功能和降低肛瘺術(shù)后復(fù)發(fā)率二者之間均達(dá)到最佳的效果。Johnson等[2]研究中報(bào)道高位復(fù)雜性肛瘺的整體復(fù)發(fā)率高達(dá)54%，其中采用傳統(tǒng)瘺管完全切開術(shù)患者的失禁率高達(dá)35%，使用纖維蛋白膠治療患者的瘺管封堵率僅為40%，瘺管完全閉合率甚至低于15%；而推移皮瓣技術(shù)的成功率為59.6%～75%，但該技術(shù)在操作方面略顯困難，且并發(fā)癥發(fā)生率接近40%[6-7]。

在最早期的病例研究中，AFP植入手術(shù)治療腺源性肛瘺的成功率為83%～87%。之后的大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示，AFP植入手術(shù)的瘺管治愈率為24%～92%，其中復(fù)雜性腺源性肛瘺的治愈率為35%～87%，克羅恩病肛瘺的治愈率為29%～86%，單純性瘺管的治愈率為44%～93%，多發(fā)瘺管的治愈率為20%～71%，術(shù)后膿腫形成率為4%～29%，AFP的術(shù)后脫落率為4%～41%[8]。上述數(shù)據(jù)提示AFP術(shù)后的治愈率范圍波動(dòng)較大，這或許與樣本分層不足、合并其他疾病或干擾因素太多有關(guān)。新近的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示AFP和其他類型的肛瘺手術(shù)（包括保留括約肌或不保留括約肌的其他手術(shù)）相比，治愈率及患者的生活質(zhì)量并沒(méi)有明顯的差異，但有更高的治療成本和不確定的結(jié)局，這提示AFP植入手術(shù)可能并不是一項(xiàng)性價(jià)比高的肛瘺治療方法[9]。生物材料治療肛瘺的價(jià)值一直備受爭(zhēng)議。

盡管文獻(xiàn)報(bào)道生物材料治療肛瘺的結(jié)局差異較大，但也可以看到一些令人振奮的研究成績(jī)。Bio-LIFT最初應(yīng)用于治療直腸陰道瘺，它是一種改良的LIFT技術(shù)，即在完成瘺管結(jié)扎后，將生物材料放置在括約肌間平面，再進(jìn)行縫合以加固瘺管的閉合，結(jié)果顯示81%～92%的患者實(shí)現(xiàn)了直腸陰道瘺的成功閉合[4]。在此基礎(chǔ)上，臨床醫(yī)師將BioLIFT擴(kuò)大應(yīng)用于治療各種類型的肛瘺，治愈率高達(dá)94%[10]。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，改良Bio-LIFT較LIFT的愈合率高，愈合時(shí)間短，組織損傷程度小，無(wú)肛門失禁發(fā)生，操作簡(jiǎn)單，未增加并發(fā)癥的發(fā)生，是一種治療慢性肛瘺更理想的手術(shù)方法[11]。新近的另一項(xiàng)研究顯示BioLIFT與LIFT相比，前者治療肛瘺的治愈率明顯提高；另外，雖然手術(shù)時(shí)間有一定的延長(zhǎng)，但是手術(shù)步驟簡(jiǎn)單易學(xué)，患者術(shù)中無(wú)明顯不適，出血量也并無(wú)顯著增加；其他如術(shù)后疼痛、肛門功能及創(chuàng)面愈合時(shí)間等指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

2 生物材料治療肛瘺失敗的可能原因及解決方案

肛瘺治愈及手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)通常定義為封閉所有內(nèi)口及外口，沒(méi)有瘺管、膿腫形成。在有多個(gè)內(nèi)口的患者中，即使一個(gè)或多個(gè)瘺管已經(jīng)成功閉合，殘留一個(gè)持續(xù)存在的瘺管也被認(rèn)為是失敗的。盡管生物材料治療肛瘺的治愈率受到質(zhì)疑，但它對(duì)肛門功能的保護(hù)，操作的簡(jiǎn)便性，微創(chuàng)性及幾乎不影響再次手術(shù)的優(yōu)勢(shì)還是得到臨床認(rèn)可的?；诙喾N適合保留括約肌手術(shù)的場(chǎng)景需求，醫(yī)師們并沒(méi)有放棄這種手術(shù)方法，而是去分析治愈率差異較大的原因，以便能夠更有效率地使用這一治療方法。此外，筆者認(rèn)為，如果只根據(jù)現(xiàn)有的資料去否定此類手術(shù)的價(jià)值似乎還為時(shí)過(guò)早，或許研究設(shè)計(jì)本身并不太合理，并且該項(xiàng)手術(shù)具有一定的學(xué)習(xí)曲線，因?yàn)椴僮骱?jiǎn)單，系統(tǒng)培訓(xùn)的重要性似乎并沒(méi)有得到重視。是否后續(xù)的臨床實(shí)踐與最初的推薦方案相比，忽略了某些手術(shù)操作的細(xì)節(jié)或術(shù)后某方面處理不當(dāng)？在系統(tǒng)分析相關(guān)文獻(xiàn)后，筆者初步總結(jié)了以下幾方面的原因。

（1）術(shù)前：由于深部瘺管和內(nèi)口存在隱匿的可能，對(duì)病灶的結(jié)構(gòu)缺乏正確的認(rèn)識(shí)及精確的客觀評(píng)估，是手術(shù)失敗的首要原因，應(yīng)在術(shù)前做詳細(xì)的體格檢查，同時(shí)積極地完善輔助檢查（如，經(jīng)直腸超聲、核磁共振成像或瘺管造影，甚至腸鏡等）以全面地了解病灶情況及判斷病情。術(shù)前使用松掛線（引流性掛線）是臨時(shí)促進(jìn)膿腫消退，使瘺管局限的一個(gè)重要措施，它能提高切口局部生長(zhǎng)環(huán)境的質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)避免在瘺管的急性炎癥期和膿腫期進(jìn)行肛瘺手術(shù)，尤其應(yīng)當(dāng)避免在這兩個(gè)時(shí)期植入任何材料，包括生物材料。然而，關(guān)于術(shù)前掛線也有爭(zhēng)議。有研究表明，內(nèi)口能否成功閉合與術(shù)前是否掛線不直接相關(guān)[4]。

（2）術(shù)中：術(shù)后早期手術(shù)失敗最常見(jiàn)的原因是AFP的脫落，通常發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)。解決方法是術(shù)中將AFP的頭端埋入主內(nèi)口，并采用2-0長(zhǎng)效可吸收線進(jìn)行“8”字縫合固定，以防止撕脫。外口處應(yīng)留出間隙充分引流，不宜縫合過(guò)密。不應(yīng)在過(guò)淺的肌束上縫合，過(guò)淺的內(nèi)口周圍組織的支持作用往往不足。應(yīng)充分搔刮并沖洗瘺管上皮及腐爛組織，將AFP與新鮮的瘺管創(chuàng)面充分接觸、填塞。若內(nèi)口太大、分支瘺管粗大，則可能因AFP與組織接觸不充分，導(dǎo)致愈合效果不理想。對(duì)這個(gè)問(wèn)題的解決方案一是行分期手術(shù)，待瘺管及內(nèi)口縮小后，再次手術(shù)以AFP進(jìn)行修補(bǔ)。方案二是在一期手術(shù)中經(jīng)過(guò)內(nèi)口植入兩個(gè)以上的AFP，分別植入內(nèi)口以及分支瘺管以實(shí)現(xiàn)充分貼合。

（3）術(shù)后：醫(yī)師需向患者強(qiáng)調(diào)在兩周內(nèi)避免過(guò)度活動(dòng)的重要性。由于AFP植入手術(shù)的微創(chuàng)性和材料的組織相容性良好，術(shù)后患者的不適感輕微，恢復(fù)日?；顒?dòng)較早，然而圍手術(shù)期過(guò)度活動(dòng)（包括性行為等）容易引起AFP移位，從而影響組織再生和瘺管愈合的結(jié)果。但也因?yàn)樯鲜鎏匦?，AFP術(shù)后并不需要絕對(duì)臥床，適當(dāng)?shù)捏w位引流及輕柔地從外口處擠出分泌物對(duì)瘺管愈合是有幫助的。術(shù)后應(yīng)避免坐浴，以防縫合線脫落及愈合不良。術(shù)后遠(yuǎn)期的手術(shù)失敗原因主要是內(nèi)口不愈合，尤其是高位內(nèi)口，筆者分析其主要原因是直腸和肛周的壓力差易引起AFP移位，以及直腸肛管內(nèi)有持續(xù)污染物（糞便）影響了創(chuàng)面愈合。術(shù)后使用抗生素、控制排糞、清潔腸道等措施可能對(duì)促進(jìn)瘺管愈合有一定的好處，但尚存在爭(zhēng)議。無(wú)論如何，避免用力排糞、保持局部清潔、促進(jìn)引流通暢的原則是不變的。

整體而言，AFP植入手術(shù)治療單純性肛瘺的閉合率較高，在高位復(fù)雜性肛瘺中，尤其是一個(gè)主內(nèi)口發(fā)出多個(gè)分支瘺管時(shí)，愈合率就相對(duì)較低。除手術(shù)本身的原因外，樣本量小，納入標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格，合并疾病多（如，糖尿病等），手術(shù)操作欠規(guī)范，缺乏長(zhǎng)期隨訪條件等因素，均可能與不同研究的結(jié)果治愈率差異較大相關(guān)。

3 生物材料治療肛瘺的優(yōu)勢(shì)應(yīng)用場(chǎng)景

AFP植入手術(shù)及BioLIFT均可應(yīng)用于各種類型肛瘺的治療，筆者結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道總結(jié)以下幾個(gè)較適合選擇AFP植入手術(shù)或BioLIFT的優(yōu)勢(shì)應(yīng)用場(chǎng)景。

（1）肛管前方肛瘺及其他對(duì)括約肌保留要求高的場(chǎng)景：肛管前方的括約肌菲薄，尤其是女性，若是選擇括約肌切開等傳統(tǒng)手術(shù)方法，患者出現(xiàn)大便失禁、控便功能不良的概率極高。另外，對(duì)于已有肛門括約肌損傷的患者，如多次手術(shù)失敗同時(shí)存在肛門功能損傷，又必須再次手術(shù)治療肛瘺等對(duì)于括約肌保護(hù)要求高的肛瘺患者，是選擇生物材料治療的最佳指征。

（2）單純經(jīng)括約肌型肛瘺：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，AFP放置在單一開口的瘺管比在復(fù)雜性瘺管中成功率更高[13-16]。王振軍教授團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果提示，Garg分級(jí)為Ⅰ級(jí)和SJUH分級(jí)為Ⅲ級(jí)的患者，即單純的低位經(jīng)括約肌型肛瘺，是選擇生物材料治療的適應(yīng)證之一，治愈率較高[14]。Garg分級(jí)和SJUH分級(jí)詳見(jiàn)圖1。

圖1 Garg分級(jí)和SJUH分級(jí)（圖片引用自參考文獻(xiàn)[14]）

（3）克羅恩病肛瘺：O’Riordan等[17]的系統(tǒng)綜述結(jié)果提示肛瘺封堵術(shù)治療克羅恩病肛瘺患者的總體成功率為54.8%。鑒于克羅恩病肛瘺患者具有相對(duì)較低的局部組織生長(zhǎng)能力，生物材料的植入可以促進(jìn)瘺管的愈合，增加閉合的概率。AFP植入手術(shù)及Bio-LIFT可作為克羅恩病肛瘺患者經(jīng)過(guò)局部掛線充分引流后，行確定性根治手術(shù)時(shí)的一線治療方案。

（4）兒童肛瘺：Kouchi等[18]研究中應(yīng)用AFP植入手術(shù)治療兒童肛瘺，結(jié)果顯示72.7%的患者成功治愈，且治療后未見(jiàn)任何后遺癥。兒童在3～5歲前應(yīng)避免行瘺管切開術(shù)或瘺管切除術(shù)，但如果是多發(fā)性瘺管或瘺管較長(zhǎng)，傳統(tǒng)手術(shù)的侵入性較大，而且有損傷括約肌的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)患者術(shù)后長(zhǎng)期的潛在影響是不容忽視的。對(duì)于這類患者，AFP植入手術(shù)修補(bǔ)效果良好，并發(fā)癥少，且手術(shù)操作簡(jiǎn)單，手術(shù)時(shí)間短，疼痛輕，治愈率高。因此建議APF植入手術(shù)作為兒童難治性肛瘺的首選治療方法。

4 生物材料應(yīng)用于肛瘺治療的機(jī)制和意義

目前，應(yīng)用于肛瘺治療的生物材料主要是來(lái)自自然生物體的脫細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）材料。ECM作為一種攜帶生物信號(hào)的支架，可以誘導(dǎo)組織細(xì)胞的爬行生長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)愈合，而材料本身可完全再生塑形，即通過(guò)再生血供豐富的自體組織來(lái)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期修復(fù)。鑒于ECM類生物材料良好的組織相容性、具有誘導(dǎo)組織生長(zhǎng)的能力、耐受局部感染等優(yōu)越特性，目前仍有不少學(xué)者和臨床專家對(duì)生物材料治療肛瘺的前景充滿期待，并且在進(jìn)行積極地探索和總結(jié)。ECM類生物材料常見(jiàn)的組織來(lái)源包括皮膚、心包膜、心瓣膜、小腸黏膜下層等，其中取自豬小腸黏膜下層組織的原材料又稱SIS（Small Intestinal Submucosa），前文所述的APF植入手術(shù)及BioLIFT植入的生物材料的主要成分即SIS來(lái)源的ECM，可以簡(jiǎn)稱為SIS材料或者Biodesign百得塞R生物材料。

SIS材料本質(zhì)上是豬小腸黏膜下層組織經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞等一系列工藝處理后的ECM，其中含有豐富的結(jié)構(gòu)和功能成分，二者共同參與到組織再生的過(guò)程。以其結(jié)構(gòu)成分為例，SIS來(lái)源的ECM結(jié)構(gòu)成分主要為豬源性的膠原蛋白，主要包含有Ⅰ型膠原蛋白，同時(shí)還含有少量的Ⅲ型膠原蛋白。Ⅰ型膠原蛋白的生物學(xué)功能是通過(guò)自身特異性位點(diǎn)與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞的粘附、增殖和分化[19]。而Ⅲ型膠原蛋白的生物學(xué)功能是強(qiáng)化微血管強(qiáng)度與彈性，提供充足的細(xì)胞養(yǎng)分，并直接與血管母細(xì)胞結(jié)合促進(jìn)新生血管形成。Ⅰ型膠原蛋白普遍高表達(dá)于各個(gè)組織中，而Ⅲ型膠原蛋白在血管和肺泡間質(zhì)內(nèi)含量較高，其他組織中也有發(fā)現(xiàn)，但分布雜亂且含量低。膠原蛋白之間通過(guò)疏水相互作用、范德華力等弱相互作用彼此聚集、交聯(lián)，在微觀上形成富含多孔的三維微觀結(jié)構(gòu)，其具有和人體組織類似的細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)，便于細(xì)胞的長(zhǎng)入[20]，實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)及重建功能。由此可以看出SIS材料的結(jié)構(gòu)成分有利于促進(jìn)細(xì)胞的粘附、增殖、分化等活動(dòng)，此外SIS材料中富含的生物化學(xué)分子等功能成分也有助于募集細(xì)胞，并調(diào)節(jié)組織再生的過(guò)程。

SIS材料的生物學(xué)特性主要包括以下幾點(diǎn)。

（1）免疫原性：APF通過(guò)高低滲的方式去除材料中的細(xì)胞成分，保留細(xì)胞外的網(wǎng)狀膠原結(jié)構(gòu)，再通過(guò)堿處理的方式進(jìn)一步去除細(xì)胞碎片和遺傳物質(zhì)，最后通過(guò)輻照滅菌工藝殺死細(xì)菌和可能附帶的病毒。通過(guò)以上工藝制備的產(chǎn)品其主要結(jié)構(gòu)成分為膠原蛋白[21]，而膠原蛋白在哺乳動(dòng)物中為保守蛋白，物種間幾乎沒(méi)有差異性，因此膠原蛋白具有低免疫原性的特性[22]。該類型材料已作為組織修復(fù)材料廣泛應(yīng)用于臨床，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。除此之外，SIS來(lái)源的ECM還可以誘導(dǎo)促再生反應(yīng)，其主要機(jī)制在于mTOR/Rictor依賴的Th2細(xì)胞途徑，該途徑引導(dǎo)IL-4依賴的巨噬細(xì)胞極化，這對(duì)功能性肌肉修復(fù)至關(guān)重要[23]。使用SIS來(lái)源的ECM激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可能會(huì)促進(jìn)系統(tǒng)和局部再生免疫反應(yīng)的發(fā)生，最終促進(jìn)組織再生修復(fù)。

（2）生物相容性：Badylak等[24]采用六種不同類型的細(xì)胞種植于SIS脫細(xì)胞基質(zhì)材料中，連續(xù)觀察2周，對(duì)該材料的細(xì)胞相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。六種不同類型的細(xì)胞分別為NIH小鼠3T3成纖維細(xì)胞、NIH 3T3/J2成纖維細(xì)胞、人前成纖維細(xì)胞、人前角質(zhì)細(xì)胞、人微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMECs）、大鼠骨肉瘤細(xì)胞（ROS），結(jié)果表明六種細(xì)胞均顯示出在SIS材料下的粘附和增殖能力，同時(shí)所有成纖維細(xì)胞系可以擴(kuò)散和/或遷移到SIS材料結(jié)構(gòu)內(nèi)部?？傊?，該項(xiàng)研究顯示SIS材料提供了三維微環(huán)境結(jié)構(gòu)，允許細(xì)胞遷入、生長(zhǎng)、增殖，具有良好的細(xì)胞相容性。張鳳蘭等[25]參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)ISO10993制定醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)檢測(cè)方法，通過(guò)細(xì)胞毒性試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、肌肉刺激試驗(yàn)等體內(nèi)外生物學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合評(píng)價(jià)小腸黏膜基質(zhì)下層材料的生物相容性，結(jié)果表明小腸黏膜下層基質(zhì)材料相容性良好，無(wú)溶血，無(wú)致熱、致敏反應(yīng)；肌肉刺激試驗(yàn)的組織學(xué)檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)小腸黏膜下層基質(zhì)材料周圍無(wú)明顯炎癥反應(yīng)及排斥反應(yīng)，材料部分降解并見(jiàn)大量結(jié)締組織生長(zhǎng)。以上結(jié)果均表明小腸黏膜下層基質(zhì)材料具有良好的生物相容性。

（3）可降解性：豬小腸黏膜下層脫細(xì)胞后的ECM在人體內(nèi)會(huì)被逐漸被代謝為各類氨基酸和肽。在降解時(shí)間方面，由于材料的保存、處理工藝不同，材料的降解時(shí)間、降解周期也不完全一樣。必須說(shuō)明的是，使用ECM類生物材料并不應(yīng)當(dāng)過(guò)度強(qiáng)調(diào)材料本身的降解時(shí)間。一方面，ECM類生物材料在植入體內(nèi)與宿主細(xì)胞結(jié)合之后才會(huì)開始發(fā)生變化，而在這個(gè)變化過(guò)程中，宿主細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的是以新生組織替代植入的ECM類生物材料的過(guò)程，而不是材料被動(dòng)降解的過(guò)程，因此所謂的降解時(shí)間和組織再生的時(shí)間是高度重疊的，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)整體來(lái)看。另一方面，材料在體外實(shí)驗(yàn)中測(cè)試得出的降解時(shí)間并不等同于植入體內(nèi)之后的降解時(shí)間，材料在植入體內(nèi)之后的組織再生塑形時(shí)間受到患者年齡、病情、局部組織條件、臨床管理干預(yù)等多個(gè)因素的影響，并不能夠以一個(gè)體外測(cè)試得出的降解時(shí)間一概而論。總而言之，ECM類生物材料并不是另一種可吸收補(bǔ)片。筆者團(tuán)隊(duì)曾開展了脫細(xì)胞黏膜基質(zhì)材料的大鼠皮下植入實(shí)驗(yàn)，將脫細(xì)胞黏膜基質(zhì)材料植入大鼠皮下，植入后1周、2周、4周、8周、17周、26周取樣，蘇木精—伊紅染色檢測(cè)組織學(xué)結(jié)果顯示材料植入大鼠皮下1周后可明顯辨別，與受體組織明顯區(qū)分（圖2A）；植入2周、4周后，植入部位炎癥細(xì)胞聚集較密，炎癥反應(yīng)明顯，同時(shí)材料仍然可辨別，但有明顯降解跡象（圖2B、圖2C）；植入8周后，植入部位已無(wú)炎癥細(xì)胞聚集，同時(shí)已無(wú)法區(qū)分受體組織和植入材料（圖2D）；植入17周、26周的結(jié)果顯示，植入部位已近完全恢復(fù)正常，無(wú)炎癥反應(yīng)，也無(wú)法辨別植入材料（圖2E、圖2F）。該研究結(jié)果表明SIS材料植入大鼠皮下8～17周后，植入材料被新生組織替代。

圖2 大鼠皮下植入SIS材料實(shí)驗(yàn)（蘇木精—伊紅染色，×40）

SIS來(lái)源的ECM類生物材料的促進(jìn)組織愈合的作用原理如下：SIS來(lái)源的ECM類生物材料微觀結(jié)構(gòu)具有天然的三維膠原支架孔隙結(jié)構(gòu)，可以作為微環(huán)境誘導(dǎo)組織再生。ECM類生物材料具有的生物活性調(diào)節(jié)作用可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和活性因子的分泌，在傷口愈合過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)，生長(zhǎng)因子及細(xì)胞互相作用形成一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。脫細(xì)胞基質(zhì)吸附宿主組織分泌的細(xì)胞因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管生成因子，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞增殖，形成新生自體組織，促使傷口愈合（圖3、圖4）。

圖3 血管長(zhǎng)入材料以及細(xì)胞與ECM結(jié)合過(guò)程示意圖（圖片來(lái)源于Cook Biotech庫(kù)克生物技術(shù)公司資料）

圖4 ECM誘導(dǎo)細(xì)胞長(zhǎng)入過(guò)程（蘇木精—伊紅染色）（圖片來(lái)源于筆者科室）

以SIS材料制成的肛瘺塞、軟組織補(bǔ)片應(yīng)用于肛瘺治療，在植入初期通過(guò)與周圍正常組織的接觸和貼附，為組織長(zhǎng)入提供空間；隨即通過(guò)誘導(dǎo)組織作用，主動(dòng)促進(jìn)血管長(zhǎng)入材料，細(xì)胞定向與材料結(jié)合，啟動(dòng)組織再生塑形的進(jìn)程；隨著組織再生塑形過(guò)程的進(jìn)行，材料最終被具有正常血供和有序結(jié)構(gòu)的自體組織完全替代。

5 小結(jié)與展望

生物材料治療肛瘺的主要目的在于利用生物材料的組織再生塑形功能促進(jìn)瘺管愈合，從而實(shí)現(xiàn)瘺管封閉、內(nèi)口愈合。理想的治療狀態(tài)為既治愈肛瘺又完整地保護(hù)肛門功能和外觀。盡管在過(guò)去10余年的實(shí)踐中，兩極分化式的臨床研究結(jié)果讓這類手術(shù)備受爭(zhēng)議，但鑒于多種需要保留約肌的場(chǎng)景，以及生物材料治療方案的操作簡(jiǎn)便性、微創(chuàng)性，不少學(xué)者和臨床醫(yī)師仍然選擇繼續(xù)探索生物材料治療方案的價(jià)值，例如如何恰當(dāng)選擇適用病例，如何提高手術(shù)成功率。目前的研究表明，在肛管前方肛瘺、單純的低位經(jīng)括約肌型肛瘺、克羅恩病肛瘺、兒童肛瘺中使用ECM類生物材料治療，是價(jià)值相對(duì)明確的優(yōu)選治療方案之一。當(dāng)然，未來(lái)還需要更大樣本的高質(zhì)量臨床研究，來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)生物材料治療方案在肛瘺治療中的有效性和安全性。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。