朱永飛，楊選華，滕慶，郭慶，符智勇，范雨詩，黃海霞，敬榮，周冬兵，秦龍，李權(quán)林，田云鴻，康亮，任明揚(yáng) △

1川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院胃腸外科 四川 南充 637000

2中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科 廣東 廣州 510655

自全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）[1]概念的提出和外科手術(shù)精準(zhǔn)顯微化時(shí)代的來臨，腹腔鏡全直腸系膜切除術(shù)（laparoscopic total mesorectal excision，lapTME）已成為目前治療直腸癌的主流標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式并在幾項(xiàng)大型隨機(jī)臨床研究中證實(shí)了其腫瘤學(xué)安全性[2-4]。但對于骨盆畸形、肥胖、巨大腫瘤和新輔助放療后的患者[5]，傳統(tǒng)腹腔鏡在實(shí)際的盆腔操作部分中存在視野可視化差、器械操作空間狹窄等技術(shù)挑戰(zhàn)[6]，致使遠(yuǎn)端直腸游離困難及腫瘤下切緣、環(huán)周切緣難以確定，可造成腫瘤局部復(fù)發(fā)和對患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響[7-8]。為了解決傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)存在的難題，Sylla等[9]率先開展了經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)（transanal total mesorectal excision，taTME），其“自下而上”的獨(dú)特解剖視角，理論上可以更精確地確定腫瘤下切緣，更好地顯露直腸遠(yuǎn)端系膜間隙，一定程度上解決了傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)存在的問題，提高手術(shù)質(zhì)量，從而獲得更好的標(biāo)本質(zhì)量和泌尿生殖肛門功能保護(hù)[10]。近年來國內(nèi)外各醫(yī)學(xué)中心對taTME進(jìn)行了積極探索，taTME的可行性基本得到驗(yàn)證[11-13]，然而taTME中、遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)安全性仍不明確。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照研究比較taTME與lapTME治療直腸癌的中期腫瘤學(xué)結(jié)果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性隨機(jī)對照研究，納入2018年12月至2021年4月期間川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院擬行根治性手術(shù)治療的68例中低位直腸癌患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為taTME組（n=33）和lapTME組（n=35）。其中l(wèi)apTME組中1例患者因術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)已腹膜轉(zhuǎn)移被剔除，最終taTME組納入33例患者和lapTME組納入34例患者進(jìn)行分析。兩組年齡、性別、BMI、腹部手術(shù)史、腫瘤距肛緣距離、ASA分級、新輔助治療情況、術(shù)前影像學(xué)分期、術(shù)前腫瘤標(biāo)志物水平（癌胚抗原CEA和糖鏈抗原CA199）等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。所有患者術(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書并告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并簽署了參與相關(guān)研究項(xiàng)目的協(xié)議。

表1 兩組一般資料比較

本研究經(jīng)川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過【2014年審（5）號】。本研究為中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院前瞻性多中心隨機(jī)對照研究項(xiàng)目TaLaR研究（Clinicaltrials.gov注冊號：NCT02966483）的單中心研究。

表1（續(xù)）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）結(jié)腸鏡病理檢查確診為直腸腺癌；（3）腫瘤距肛緣距離≤7 cm；（4）盆腔MRI或內(nèi)鏡超聲分期為cT1～3N0～2或新輔助放化療后ycT1～3N0～2；（5）經(jīng)超聲、CT、MRI等檢查判斷無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（6）無合并結(jié)直腸多原發(fā)癌；（7）心肺及肝腎功能可耐受手術(shù)；（8）患者及家屬能夠理解并愿意參與本研究，提供書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）cT1N0適合接受局部切除；（2）合并腸梗阻、出血、穿孔等需行急診手術(shù)；（3）既往有結(jié)直腸腫瘤病史或合并直腸多發(fā)惡性腫瘤；（4）家族性腺瘤息肉病、Lynch綜合征、炎性腸??；（5）ASA分級＞Ⅳ級和具有嚴(yán)重的肝腎功能、心肺功能、凝血功能障礙或合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中探查或術(shù)后病理證實(shí)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)中探查認(rèn)為需要聯(lián)合臟器切除；（3）術(shù)后病理診斷非直腸腺癌；（4）入選研究后患者因各種原因要求退出本研究者。

1.3 手術(shù)方法

所有手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，術(shù)前常規(guī)行腸道準(zhǔn)備、預(yù)防性使用抗生素。本團(tuán)隊(duì)自2004年開始開展腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)，累積病例超過4 000例；2015年開始開展taTME，至2018年12月累積病例109例。兩組均嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)TME，taTME操作遵照《直腸癌經(jīng)肛全直腸系膜切除中國專家共識及臨床實(shí)踐指南（2019版）》[14]，lapTME操作遵照《腹腔鏡結(jié)直腸癌根治手術(shù)操作指南（2018版）》[15]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 術(shù)后病理學(xué)指標(biāo) （1）標(biāo)本長度，是指切除直腸癌標(biāo)本總長度。（2）腫瘤長徑，是指切除直腸癌標(biāo)本的腫瘤最長徑。（3）腫瘤標(biāo)本系膜完整性，近遠(yuǎn)切緣距離及環(huán)周切緣距離，遠(yuǎn)切緣和環(huán)周切緣陽性率（定義標(biāo)準(zhǔn)為距離切緣小于1 mm的組織內(nèi)見腫瘤殘留[16）]。系膜完整性分級（由手術(shù)醫(yī)師和病理科醫(yī)師嚴(yán)格按照Nagtegaal病理標(biāo)本標(biāo)準(zhǔn)評判[17]，其標(biāo)準(zhǔn)為系膜完全無缺損定義為完整，而≤5 mm的缺損定義為接近完整，＞5 mm的殘缺定義為不完整）。（4）淋巴結(jié)清掃數(shù)目。（5）腫瘤病理T分期、N分期和TNM分期（采用AJCC結(jié)直腸癌分期標(biāo)準(zhǔn)2010年第7版評判）。

1.4.2 中期療效指標(biāo) （1）腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡情況。（2）2年總生存率（overall survival，OS）和2年無病生存率（disease-free survival，DFS）。

1.5 隨訪情況

所有接受手術(shù)的患者均在TaLaR數(shù)據(jù)庫中登記，并接受隨訪。采用門診及電話方式隨訪，術(shù)后1年內(nèi)每隔3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后1～3年每隔6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括復(fù)查腫瘤標(biāo)志物水平，采用結(jié)腸鏡、腹部CT、MRI、胸部X線檢查等手段檢查了解有無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡等情況并記錄具體發(fā)生時(shí)間。其中腫瘤局部復(fù)發(fā)定義為影像學(xué)和病理學(xué)證據(jù)證實(shí)的原發(fā)部位復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為在原發(fā)部位以外的其他器官中明確診斷的轉(zhuǎn)移性病變。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（）或M（QL，QU）表示，組間比較行t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]或（n）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。OS和DFS采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線，組間差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病理學(xué)指標(biāo)

兩組均無腫瘤遠(yuǎn)切緣陽性、環(huán)周切緣陽性病例。兩組的標(biāo)本長度、腫瘤長徑、腫瘤近遠(yuǎn)切緣距離、環(huán)周切緣距離、系膜完整性分級、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、腫瘤病理T分期、N分期、TNM分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組術(shù)后病理學(xué)指標(biāo)比較

2.2 中期腫瘤學(xué)結(jié)果

兩組均無失訪病例，中位隨訪時(shí)間為31（12，40）個(gè)月。截至2022年4月，兩組均未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)病例；taTME組有1例（3.0%）患者和lapTME組有1例（2.9%）患者分別于術(shù)后第18個(gè)月和第19個(gè)月復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，兩組均未發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況；taTME組1例患者因術(shù)后肺部感染致多器官功能衰竭而死亡，lapTME組1例患者于術(shù)后1個(gè)月因心臟驟停猝死，隨訪期間兩組均未再出現(xiàn)新增死亡病例，taTME組和lapTME組的總死亡率分別是3.0%和2.9%（P=1.000）。

taTME組和lapTME組的2年OS分別為97.0%和97.1%（P=0.986），2年DFS分別為93.9%和94.1%（P=0.974）。見圖1、圖2。

圖1 兩組 2年OS曲線比較

圖2 兩組 2年DFS曲線比較

3 討論

直腸位于深而狹窄的盆腔、血管神經(jīng)密集且解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此盆腔操作部分是手術(shù)治療中低直腸癌的一個(gè)難點(diǎn)。倘若存在骨盆畸形、BMI＞30 kg/m2、前列腺肥大、腫瘤長徑＞4 cm、新輔助放療等情況[5]，傳統(tǒng)經(jīng)腹入路游離遠(yuǎn)端直腸將異常艱難，甚至可能導(dǎo)致手術(shù)質(zhì)量降低進(jìn)而產(chǎn)生不利的腫瘤學(xué)結(jié)果[7-8]。taTME打破常規(guī)，經(jīng)肛入路，采取“自下而上”的方式游離直腸系膜，一定程度上解決了遠(yuǎn)端直腸游離困難及腫瘤下切緣、環(huán)周切緣難以確定等問題。然而taTME為具有挑戰(zhàn)性的經(jīng)肛技術(shù)和需要漸進(jìn)的學(xué)習(xí)曲線致使其開展較緩慢，本中心在最初發(fā)展階段積極探索并不斷改進(jìn)手術(shù)器械和手術(shù)技術(shù)，如因常規(guī)氣腹機(jī)導(dǎo)致肛門內(nèi)氣壓不穩(wěn)定則通過自制簡易腹腔恒壓裝置為術(shù)者提供穩(wěn)定、清晰的操作視野[18]；如乙狀結(jié)腸系膜裁剪難度過大則改變常規(guī)入路方式，采用經(jīng)結(jié)腸系膜入路方式先行系膜裁剪以降低操作難度[19]。通過taTME手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累和對肛門解剖結(jié)構(gòu)的重新認(rèn)識，采用鈍銳結(jié)合方式分離并做到正確顯露間隙從而保證直腸系膜的完整性和實(shí)現(xiàn)血管神經(jīng)束的保護(hù)[20]，taTME的手術(shù)可行性和安全性已得到驗(yàn)證[11-13]并在直腸癌的應(yīng)用逐漸增多，但標(biāo)本質(zhì)量和中、長期腫瘤學(xué)療效這兩方面的證據(jù)仍不足。

腫瘤標(biāo)本系膜完整性是直腸癌手術(shù)質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)，若腫瘤標(biāo)本系膜破損可能會(huì)導(dǎo)致直腸系膜中的癌灶遺漏或殘留，進(jìn)而致使直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)由20.3%升高至36.1%[17]。Zeng等[21]對104例taTME和208例lapTME直腸癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示92.3%和91.3%的患者實(shí)現(xiàn)了系膜的完整切除，7.7%和8.7%的患者獲得了接近完整切除，無患者出現(xiàn)系膜不完整切除的情況。本研究中所有患者均嚴(yán)格按照TME規(guī)范手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)taTME組和lapTME組分別有93.9%和82.4%的患者實(shí)現(xiàn)了系膜的完整切除，6.1%和17.6%的患者獲得了接近完整切除，無患者出現(xiàn)系膜不完整切除的情況。而關(guān)于腹腔鏡和開腹直腸癌根治術(shù)的大型對照研究（COLORⅡ）報(bào)道，腹腔鏡和開腹手術(shù)直腸系膜完整率分別為88%和92%，接近完整率分別為9%和6%，不完整率均為3%[2]。因此在獲取完整直腸系膜方面，因taTME經(jīng)肛離斷腫瘤遠(yuǎn)端直腸，直視下游離遠(yuǎn)端直腸系膜，較常規(guī)經(jīng)腹入路能夠更好地保證遠(yuǎn)端直腸系膜切除的完整性，在這一點(diǎn)上較lapTME可能更具優(yōu)勢。

關(guān)于taTME切緣方面文獻(xiàn)報(bào)道，環(huán)周切緣陰性率為94.9%～100%[21-25]，遠(yuǎn)切緣陰性率為 98.9%～100%[21,23-25]，本次研究納入數(shù)據(jù)是在筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)已完全跨越學(xué)習(xí)曲線后入組的病例，數(shù)據(jù)顯示taTME組和lapTME組均未出現(xiàn)環(huán)周切緣、遠(yuǎn)切緣陽性的病例，與上述研究結(jié)果基本一致。挪威taTME腫瘤登記處報(bào)道的環(huán)周切緣陽性率達(dá)12.7%[26]，明顯高于同期行腹腔鏡TME或機(jī)器人TME的環(huán)周切緣陽性率（分別為4.4%和3.9%）[27]。這種差異可能是由于taTME在開展初期未跨越學(xué)習(xí)曲線，無法找到正確的解剖標(biāo)志及游離平面[28-30]所致。環(huán)周切緣為直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16,31-32]，目前共識是保證環(huán)周切緣至少1 mm以上的安全距離，Kelly等[33]甚至認(rèn)為應(yīng)保證環(huán)周切緣＞5 mm的距離以優(yōu)化治療并實(shí)現(xiàn)更好的遠(yuǎn)期生存。本研究中taTME組和lapTME組的環(huán)周切緣中位距離分別為0.8（0.7，1.4）cm和0.8（0.4，1.5）cm，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且隨訪顯示兩組均沒有局部復(fù)發(fā)患者，更進(jìn)一步證實(shí)了足夠的環(huán)周切緣距離是預(yù)防直腸癌局部復(fù)發(fā)的有效方式。更多的淋巴結(jié)清掃數(shù)目對直腸癌患者的預(yù)后同樣至關(guān)重要，本研究taTME組和lapTME組在淋巴結(jié)清掃數(shù)目方面獲得了相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果【14.0（10.5，16.5）枚vs.13.5（10.8，19.0）枚】，與近期薈萃分析報(bào)告這兩種手術(shù)方式的淋巴結(jié)清掃數(shù)目具有相似的結(jié)果[34-35]。

本中心在2015年開始開展taTME，至2018年12月已累積病例109例，已完全跨越學(xué)習(xí)曲線[36]并保持經(jīng)肛技術(shù)穩(wěn)定，獲得了令人滿意的病理學(xué)標(biāo)本質(zhì)量。得益于taTME通過“自下而上”精準(zhǔn)的解剖，可以更精確地確定腫瘤遠(yuǎn)切緣，更好地顯露直腸遠(yuǎn)端系膜間隙，改善中下段直腸系膜的顯露和遠(yuǎn)端直腸的游離?？偟膩碚f，本中心taTME和lapTME的病理學(xué)質(zhì)量的數(shù)據(jù)基本一致，但taTME在病理學(xué)質(zhì)量方面已呈現(xiàn)較優(yōu)的趨勢，隨著樣本量的增加，未來可能會(huì)觀察到病理學(xué)質(zhì)量方面的差異。因此這項(xiàng)技術(shù)可能具有提高TME手術(shù)質(zhì)量的潛在優(yōu)勢。

對taTME標(biāo)本質(zhì)量的爭議，引發(fā)了學(xué)者們對taTME腫瘤學(xué)結(jié)果的質(zhì)疑，尤其是挪威啟動(dòng)了禁止實(shí)施taTME的國家禁令[37]?；趯ε餐髦行拈_展的taTME進(jìn)行分析，預(yù)估2年局部復(fù)發(fā)率高達(dá)11.6%，顯著高于同期NCCR行l(wèi)apTME的患者（11.6%vs.2.4%，P＜0.001）[26]，并且taTME術(shù)后復(fù)發(fā)呈現(xiàn)出盆腔和側(cè)壁快速、多灶性甚至廣泛性生長的特點(diǎn)，與lapTME術(shù)后復(fù)發(fā)情況完全不同。但如果剔除挪威分中心最初開展的前10例taTME病例，局部復(fù)發(fā)率僅為4.0%[38]，故筆者認(rèn)為其高局部復(fù)發(fā)率與醫(yī)療中心taTME尚處于早期探索階段有關(guān)。與此同時(shí)，V?lkel等[39]對德國腫瘤中心的100例taTME患者行回顧性分析提示3年局部復(fù)發(fā)率為2.2%。Robertson等[23]對行taTME與lapTME的直腸癌患者各109例進(jìn)行中期隨訪，兩組的3年局部復(fù)發(fā)率均為3.7%。類似的，Zeng等[21]近期報(bào)道了國內(nèi)行taTME和lapTME的直腸癌患者預(yù)后，兩組的局部復(fù)發(fā)率均為3.8%。截至2022年4月，本研究中taTME組和lapTME組中均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的患者，局部復(fù)發(fā)率為0%，明顯低于挪威預(yù)估的腫瘤學(xué)局部復(fù)發(fā)結(jié)果，與前述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。這提示需漸進(jìn)渡過直腸癌taTME學(xué)習(xí)曲線，經(jīng)過結(jié)構(gòu)性規(guī)范化培訓(xùn)和監(jiān)督，完全跨過學(xué)習(xí)曲線[28-30]后進(jìn)入taTME技術(shù)穩(wěn)定期。隨著樣本量的增加和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，taTME局部復(fù)發(fā)率將穩(wěn)步下降。

作為惡性腫瘤根治性切除的新技術(shù)，taTME的中、遠(yuǎn)期效果也一直備受關(guān)注。本研究前瞻性納入67例中低位直腸癌患者并進(jìn)行中期隨訪提示，taTME組與lapTME組2年DFS分別為93.9%和94.1%，2年OS分別為97.0%和97.1%，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近期國內(nèi)一項(xiàng)taTME和lapTME傾向性匹配研究各納入70例患者，其2年DFS分別為88.0%和87.7%，2年OS分別為94.0%和100%，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義[39]。Robertson等[23]對 行 taTME（n=109） 與lapTME（n=109）的直腸癌患者進(jìn)行中期隨訪，3年OS分別為93.6%和94.5%，3年DFS分別為88.1%和76.1%。Zeng等[21]報(bào)道了104例taTME和208例lapTME治療的直腸癌患者預(yù)后，3年OS分別為93.3%和89.9%，3年DFS分別為78.8%和76.9%，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究與前述研究結(jié)果基本一致，表明taTME與lapTME在中低位直腸癌根治術(shù)具有相似的中期生存情況。

綜上所述，本研究表明taTME治療中低位直腸癌安全可行，能達(dá)到與lapTME同樣的根治效果及良好的中期腫瘤學(xué)結(jié)果。然而，本研究樣本量有限，隨訪時(shí)間不足，taTME的中、遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)效果仍有待于擴(kuò)大樣本量及進(jìn)一步隨訪來驗(yàn)證。目前國內(nèi)外正在開展的幾項(xiàng)多中心前瞻性研究，如TaLaR研究（NCT02966483）和COLOR Ⅲ研究，將有望取得更高級別的taTME循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，筆者相信taTME對于中低位直腸癌的腫瘤學(xué)安全性將逐漸得到證實(shí)。

利益沖突聲明全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。