王華夢，舒 健*，黃新蕎，周鐵軍，蘇 松

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放射科，2.病理科，3.肝膽外科，四川 瀘州 646000)

肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma， ECCA)可根據解剖位置而分為肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma, PCCA)和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma， DCCA)，其中前者約占90%～95%[1-2]。淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion， LVI)指腫瘤細胞侵犯周圍淋巴管和/或血管，易致腫瘤復發(fā)和遠處轉移[3-4]。目前主要依靠術后組織病理學檢查判斷LVI；如能術前早期判斷LVI，將有利于選擇治療方案和改善預后。彌散加權成像(diffusion weighted imaging， DWI)基于水分子運動反映細胞和分子水平組織器官的結構和功能狀態(tài)，并以表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient， ADC)值進行量化[5-7]，已用于膽管癌診斷、臨床分期及病理分級[6-8]。本研究旨在分析ADC值對于預測ECCA患者是否存在LVI的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年8月—2017年12月85例于西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診并接受MR檢查，且經術后病理確診的單發(fā)病灶ECCA患者，男48例，女37例，年齡29～84歲，平均(57.7±10.2)歲；納入標準：①臨床、影像學及病理資料完整；②MR圖像清晰。排除標準：①腫瘤較小，MRI不能準確顯示病灶；②同時罹患其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③存在MR檢查禁忌證。

1.2 儀器與方法 掃描前對患者進行屏氣訓練。采用Philips Achieva 3.0T MR掃描儀行上腹部掃描，范圍自膈頂至十二指腸水平部下緣；掃描序列包括軸位雙快場回波(dual fast field echo, dual FFE)-T1W、軸位T1高分辨率各向同性容積激發(fā)(T1 high resolution isotropic volume excitation, T1HRIVE)、軸位呼吸觸發(fā)快速自旋回波(turbo spin echo, TSE)脂肪抑制T2W、軸位呼吸觸發(fā)DWI、冠狀位TSE-T2W、MR膽胰管成像(MR cholangiopancreatography，MRCP)及3期動態(tài)增強掃描。DWI參數(shù)：TR 3 200 ms，TE 70 ms, FA 90°，NEX 4次，b值為0、50、800 s/mm2，F(xiàn)OV 375 mm×375 mm，矩陣128×256，層厚7 mm，層間距1 mm。

1.3 圖像后處理和數(shù)據測量 將MRI傳至Philips MR(R2.6.3.1)工作站進行后處理。由分別具有2年及5年MR診斷經驗的主治醫(yī)師各1名參考常規(guī)MRI確定ECCA病灶位置，于b值為800 s/mm2的DWI中選擇病灶最大層面(圖1A)，避開壞死區(qū)及鄰近膽管、血管勾畫ROI，并復制到對應的ADC圖上(圖1B)，軟件自動計算ADC值。以二者所獲平均值為最終結果。

圖1 于ECCA病灶勾畫ROI示意圖 A.于b=800 s/mm2的DWI上勾畫ROI(紅圈)； B.將ROI復制于對應ADC圖上(紅圈)

1.4 病理檢查 由2名具有10年以上病理診斷經驗的副主任醫(yī)師評估術后組織標本，評估腫瘤T分期、局部淋巴結狀態(tài)及LVI等；以淋巴管和/或血管中存在腫瘤細胞為LVI陽性。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，否則以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，分別以t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗進行比較。采用χ2檢驗比較計數(shù)資料。以組內相關系數(shù)(intra-class correlation， ICC)[9]分析2名醫(yī)師測量ADC值的一致性，ICC>0.8為一致性良好。采用受試者工作特征(receiver operating curve， ROC)曲線評估ADC值預測ECCA患者LVI的價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

病理結果顯示，85例ECCA中，22例存在LVI(LVI陽性組)，63例無LVI(LVI陰性組)。2組患者性別、年齡、腫瘤位置差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，T分期及有無局部淋巴結轉移差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，見表1。

表1 LVI陽性與LVI陰性ECCA患者相關資料比較

ECCA病灶于T1WI呈稍低/等信號、T2WI呈等/稍高信號，DWI呈不同程度高信號，在相應ADC圖上呈低信號，見圖2、3。2名醫(yī)師測量ADC值的一致性良好(ICC=0.86，P<0.05)。LVI陽性組ADC值為1.17×10-3(1.08×10-3，1.31×10-3)mm2/s，LVI陰性組為1.32×10-3(1.25×10-3，1.45×10-3)mm2/s，組間差異有統(tǒng)計學意義(Z=-4.19，P<0.05)。

圖2 患者女，43歲，DCCA，LVI陽性 A.軸位T1WI示病灶呈稍低信號； B.冠狀位T2WI示病灶呈稍高信號； C.b=800 s/mm2 DWI圖示病灶呈高信號； D.ADC圖示病灶呈低信號，ADC=1.15×10-3 mm2/s (箭示病灶)

圖3 患者女，58歲，PCCA，LVI陰性 A.T1WI示病灶呈低信號； B.T2WI示病灶呈高信號； C.b=800 s/mm2 DWI圖示病灶呈高信號； D.ADC圖示病灶呈低信號，ADC=1.26×10-3 mm2/s (箭示病灶)

以病理結果為金標準，繪制ADC值預測LVI的ROC曲線(圖4)，其曲線下面積(area under the cure，AUC)為0.80[95%CI(0.69,0.91)，P<0.05]；以1.18×10-3mm2/s為ADC值判斷LVI的閾值，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及準確率分別為63.64%(14/22)、90.48%(57/63)、70.00%(14/20)、87.69%(57/65)及83.53%(71/85)。

圖4 ADC值預測ECCA患者存在LVI的ROC曲線

3 討論

LVI是腫瘤發(fā)生局部或遠處轉移的危險因素或前期階段，也是影響ECCA患者預后的重要因素[4,10]。早期發(fā)現(xiàn)及評估LVI有助于為ECCA患者選擇個體化治療方案。對于ECCA，目前最佳治療方式是手術切除病灶，術前是否行輔助治療與預后影響因素有關。對LVI陽性者，一般認為術前應行輔助治療，以抑制腫瘤細胞侵犯淋巴管、血管；術中應行系統(tǒng)性淋巴結清掃術，術后行輔助化學治療，以延緩腫瘤復發(fā)、轉移。在無法評估淋巴結狀態(tài)或淋巴結轉移陰性情況下，判斷LVI對于制定治療方案顯得尤其重要[4]。

本研究85例ECCA患者中，術后病理顯示22例存在LVI、63例無LVI，腫瘤類型(PCCA和DCCA)與LVI無明顯關系，提示對不同部位ECCA，評估LVI同等重要；且隨著T分期增高，ECCA更易發(fā)生LVI，可能原因在于隨著腫瘤侵犯范圍擴大，其與淋巴血管的接觸機會及接觸面積均不斷增加。淋巴管是腫瘤細胞向局部淋巴結轉移的主要路徑，腫瘤細胞浸潤血管和/或淋巴管并在其內不斷增殖而形成癌栓，經血管和淋巴管轉移至區(qū)域淋巴結[11]。本研究中LVI陽性ECCA患者淋巴結轉移率明顯高于LVI陰性者。LI等[10]也認為LVI陽性對患者生存產生不利影響，使患者更易發(fā)生淋巴結轉移。早期診斷LVI對ECCA分期和評估淋巴結狀態(tài)具有一定臨床意義。

目前MRI已用于診斷肝膽腫瘤及其臨床分期和評估預后[6-7，12]。DWI可反映活體組織中水分子微觀運動。作為DWI的重要定量參數(shù)，ADC值既可消除T2穿透效應的影響，又能準確反映腫瘤細胞的彌散特征，在一定程度上反映病灶的組織結構和生物學特點。水分子彌散受限時，DWI信號強度增高，ADC值降低[5]。 ECCA腫瘤細胞增殖致細胞數(shù)較多，細胞核/細胞質比值較大，使可供水分子自由活動的細胞內外間隙減小[5]，限制水分子擴散，導致DWI示病灶信號增高。此外，部分腫瘤組織呈腺管狀排列，并伴結締組織增生[13-15]，進一步限制水分子擴散，ADC值隨之減低。本研究中ECCA病灶的實性成分在DWI上均呈不同程度高信號，與既往研究[8,14]結果一致；且LVI陽性組ADC值低于LVI陰性組。在ECCA發(fā)生LVI的過程中，相關基因異常表達及相關因子分泌促進腫瘤細胞增殖、分化，使細胞密度進一步增加，細胞外間隙中的水分子在細胞密度較高組織中的擴散進一步受限；加之LVI陽性腫瘤細胞具有更高侵襲性，腫瘤細胞和間質細胞分泌大量促淋巴管生長因子、血管內皮生長因子，使瘤內和瘤周淋巴血管密度增加，促進腫瘤細胞浸潤至淋巴管、血管，導致細胞外間隙進一步縮小，水分子擴散受限更為明顯[10]。ROC曲線結果顯示，以ADC值預測LVI陽性的AUC為0.80，特異度為90.48%，提示ADC值評估LVI具有較高的特異度，有利于術前評估及制定個性化治療方案，以改善患者生存及預后；但其敏感度偏低，可能與影響ADC值的因素偏多有關。

本研究存在一定局限性：僅于單一層面勾畫ROI，難以全面反映腫瘤組織特征；為單中心研究，樣本量較小，有待后續(xù)增加樣本量進一步觀察。

綜上所述，根據ADC值能有效預測ECCA患者是否存在LVI，為術前無創(chuàng)、量化評估ECCA提供依據。