韓魯祥，孔令斌

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272013)

0 引言

胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)指發(fā)生在胃腸道的一組間葉源性軟組織肉瘤，是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，起源于Cajal細(xì)胞的肌間神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。約90%的GISTs可檢測到KIT或PDGFRA基因突變。其臨床癥狀多不典型，大約10%-30%的GIST是完全無癥狀的，多在內(nèi)窺鏡或X射線評估以及由于各種原因進(jìn)行的外科手術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)。目前GISTs的檢測主要基于影像學(xué)、內(nèi)鏡、基因檢測、組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查等，但PET/CT對其診斷及預(yù)后的價(jià)值越來越明顯。GIST的預(yù)后取決于其大小、有絲分裂指數(shù)、原發(fā)部位和粘膜浸潤情況；治療主要為手術(shù)，也是最佳的治療方法，但對于無法手術(shù)或發(fā)生轉(zhuǎn)移者則采用生物靶向治療。近幾年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的成熟、新型靶向藥物的研發(fā)和免疫學(xué)的發(fā)展，GISTs的診斷及治療取得了不少新的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 概述

1983年Mazur及Clark等首次發(fā)現(xiàn)GISTs沒有平滑肌的免疫表型特征，初次提出間質(zhì)瘤的概念。大多數(shù)研究報(bào)告發(fā)病率為每年0.66/10萬-2.20/10萬不等[1]，但由于診斷技術(shù)的進(jìn)步，預(yù)期其實(shí)際發(fā)病率可能更高。最近研究發(fā)現(xiàn)，年齡可能是GISTs發(fā)生的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)GISTs患者為50歲以上的中老年人，40歲以下患者少見。至于性別，有的研究報(bào)告認(rèn)為男女之比接近2∶1，但也有研究發(fā)現(xiàn)性別分布無差別[2]。目前尚無研究證實(shí)GISTs與環(huán)境、飲食因素相關(guān)，其遺傳傾向亦不明顯[1]。

胃腸道間質(zhì)瘤占所有消化道腫瘤的1%左右，可發(fā)生于消化道的任何部位，主要原發(fā)部位為胃(64.5%)、小腸(25.1%)、結(jié)直腸(5.1%)、食道(1.9%)和胃腸外部位(3.3%，如腸系膜、大網(wǎng)膜、骨盆和腹膜后)[3]。其癥狀多樣，取決于其生長部位和腫瘤大小，約10%-30%的GISTs是完全無癥狀的，但隨著其體積變大及部位不同，可表現(xiàn)出不同的消化道癥狀。GISTS具有惡性傾向，一旦惡變易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，最常見的轉(zhuǎn)移部位為腸系膜(30%)和肝臟(28%)，很少在肺，胸膜和骨骼中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移[4]。其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為GISTs可能起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞，由KIT 及PDGFRA基因突變驅(qū)動(dòng)。KIT和PDGFRA是結(jié)構(gòu)相似的雙開關(guān)激酶，包含一個(gè)抑制開關(guān)和一個(gè)激活環(huán)開關(guān)，通過與激酶開關(guān)盒結(jié)合來調(diào)節(jié)激酶活性。癌基因激酶突變導(dǎo)致KIT和PDGFRA的開關(guān)控制失調(diào)和結(jié)構(gòu)性激活，導(dǎo)致細(xì)胞異常生長和存活[5]。約75%-80%的患者在第9、11、13、17外顯子中有KIT基因突變。10%的患者在第12、14、18外顯子中有PDGFRA基因突變。此外，10%-15%的患者沒有突變，屬于野生型GISTs[6,7]，其免疫組化顯示SDH基因缺乏，故有人認(rèn)為野生型GISTs應(yīng)檢測SDH基因的種系突變[8]。

2 診斷

由于大約10%-30%的GIST是完全無癥狀的，因此，早期診斷較為困難，大多數(shù)GISTs在內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查以及由于各種原因進(jìn)行的外科手術(shù)中被意外發(fā)現(xiàn)。GISTs大小一般從＜1 cm到＞4 cm不等，小的GISTs不會(huì)產(chǎn)生任何癥狀或體征，隨著其體積變大，患者通常會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、惡心、嘔吐、梗阻及消化道出血等癥狀。在大約50%的病例中，GISTs 管腔表面可見粘膜潰瘍。當(dāng)然，癥狀和體征還取決于腫瘤的位置。食道GISTs可出現(xiàn)吞咽困難。胃GISTs可表現(xiàn)為嘔血、黑便、消化不良、惡心、嘔吐或早飽。十二指腸GISTs一般不引起十二指腸梗阻，但可引起出血、壺腹梗阻和黃疸。小腸、結(jié)腸GISTs與其他部位相比更容易引起急腹癥、腸梗阻、消化道出血等癥狀[9,10]，因此對有以上癥狀者，應(yīng)進(jìn)一步檢查。

GISTs大多發(fā)生在胃或小腸，CT增強(qiáng)掃描可顯示胃或小腸壁內(nèi)的內(nèi)生性或外生性高血管性腫塊。GISTs在CT上主要表現(xiàn)為肌層等密度至低密度結(jié)節(jié)，直徑＜5cm的GISTs多是同質(zhì)性、表面光滑和邊緣清楚的腫塊，＞5cm的GISTs常常由于出血、壞死或囊性變性，表面凸凹不平、邊界不清楚，但鈣化少見[11]。CT是初步診斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GISTs最常用的方法，而且有助于跟蹤GISTs的自然發(fā)展和GISTs對治療的反應(yīng)。有效治療后，GISTs體積縮小，結(jié)節(jié)消失后官腔壁變得更平滑均勻；反之，治療后再次出現(xiàn)結(jié)節(jié)表明疾病復(fù)發(fā)。但其缺點(diǎn)是無法區(qū)分炎性粘連和鄰近器官受累[12]。MRI是輔助CT對GISTs評價(jià)的另一檢查方法。在MRI上，小的GISTs通常呈圓形、均勻，動(dòng)脈強(qiáng)化強(qiáng)烈，而大的GISTs通常呈分葉狀、密度不均，由于出血、壞死和囊性變而逐漸強(qiáng)化。MRI對肛腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性肝間質(zhì)瘤的診斷有重要價(jià)值，而且無輻射性，對孕婦、兒童青少年尤其適用[13]。GISTs在T1加權(quán)像上表現(xiàn)為肌層等至低信號(hào)，T2加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號(hào)[14]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的GISTs表現(xiàn)為FDG高代謝，因此PET/CT對評估治療效果、評價(jià)原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥以及解決臨床表現(xiàn)與CT結(jié)果之間的差異具有重要價(jià)值。TKIs治療的原發(fā)性耐藥可以通過在治療開始后不久是否缺乏代謝反應(yīng)來確定，繼發(fā)性耐藥則表現(xiàn)為在一段時(shí)間的治療反應(yīng)后，GISTs內(nèi)靜止區(qū)域的代謝熱點(diǎn)再次出現(xiàn)。因此，PET/CT目前成為評價(jià)TKIs治療效果的最佳方法之一[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)GISTs源于固有肌層，很少源于粘膜肌層。因此，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢成為GISTS診斷的首選方法[16]。進(jìn)一步的確診檢查還需要免疫組化檢測。GISTs全程化管理中國專家共識(shí)(2020版)推薦常規(guī)檢測 CD117、DOG-1、CD34、平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)、S-100、琥珀酸脫氫酶 B(SDHB)及 Ki- 67等指標(biāo)[13]。

不僅如此，病理檢測還可以對GISTS進(jìn)行組織學(xué)分型，目前組織學(xué)多分為梭形細(xì)胞型(70%)、上皮樣型(20%)和混合型(10%)。梭形細(xì)胞型表現(xiàn)為有致密的、高度細(xì)胞化的梭形細(xì)胞，胞漿呈嗜酸性，胞核呈卵圓形，核旁空泡化，細(xì)胞邊界為合胞體，呈條狀排列，間質(zhì)極少，細(xì)胞外也可見密集的膠原沉積。上皮樣型表現(xiàn)為有豐富的透明的細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核圓形，細(xì)胞邊界清晰，呈片狀、巢狀或索狀排列?；旌闲蛣t表現(xiàn)為上述特征均可存在[17]。此外，根據(jù)GISTs的大小、有絲分裂指數(shù)、病變的解剖部位，也可以對胃腸道間質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，評估GISTs增殖活性和預(yù)后。Joensu在NIH版本的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，報(bào)道了胃腸道間質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)[11]，對臨床診治和預(yù)后判斷具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

表1 胃腸道間質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)(NIH版)

表 2 胃腸道間質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)(Joensu改良版)

3 治療

GISTs的治療依賴于危險(xiǎn)分層。GISTs的治療方式有外科手術(shù)、內(nèi)鏡下治療、藥物治療以及免疫治療等。

3.1 外科手術(shù)

當(dāng)GISTs體積較大、有臨床癥狀、EUS檢查發(fā)現(xiàn)有高風(fēng)險(xiǎn)惡性特征者，穿刺活檢會(huì)引起腫瘤的破潰、出血，增加腔內(nèi)種植的危險(xiǎn)性，此時(shí)必須通過手術(shù)切除，達(dá)到R0切除(陰性邊緣)。研究發(fā)現(xiàn)，EUS的高風(fēng)險(xiǎn)惡性特征包括GISTs直徑＞2cm、邊界不規(guī)則、存在異質(zhì)性回聲、囊性空洞、潰瘍以及隨訪期間體積增大等[11,18]。因此，對于腫瘤直徑＞2cm，有臨床癥狀且局限性的可疑惡性的GISTs首選手術(shù)治療[19]。腫瘤直徑＜2cm且具有良性EUS特征的無癥狀患者可以每年行一次內(nèi)鏡檢查，如在隨訪過程中GISTs增大，應(yīng)考慮手術(shù)治療[20]。由于GISTs幾乎從不轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，除非影像學(xué)或EUS懷疑，常規(guī)的局部淋巴結(jié)清掃是不必要的[21]。但如果GISTs體積巨大，手術(shù)切除困難，術(shù)前給予TKIs治療(新輔助治療)可使其血管萎縮并縮小腫瘤體積，降低瘤體破裂及腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

手術(shù)包括開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)，基于腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，對于體積較大的腫瘤完整切除困難，術(shù)中破裂風(fēng)險(xiǎn)高，因此腫瘤直徑≤5cm且位于胃前壁、大彎側(cè)的GISTs多采用腹腔鏡下治療，其它則建議外科開腹治療[13]。

3.2 內(nèi)鏡治療

一般研究認(rèn)為，對于腫瘤直徑＜2cm且具有良性EUS特征的無癥狀患者可以每年行一次內(nèi)鏡檢查，如在隨訪過程中GISTs增大，則需要根據(jù)情況行內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療或者外科手術(shù)治療。由于內(nèi)鏡下治療方便快捷，創(chuàng)傷小，能維持胃腸道的正常解剖結(jié)構(gòu)，因此對于早期無轉(zhuǎn)移的、體積不太大的GISTs尤其適應(yīng)。但其適應(yīng)證尚無明確定論，一般認(rèn)為，直徑＜2.0或3.0cm的GISTs適合內(nèi)鏡下治療，直徑＜5.0cm且無轉(zhuǎn)移的胃GISTs內(nèi)鏡下切除認(rèn)為也是安全的；但直徑＞5.0cm的GISTs內(nèi)鏡下完整切除難度大，瘤體破裂風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)采用外科手術(shù)治療[23]。

3.3 靶向藥物治療

TKIs是治療GISTs的基石，通過抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，從而達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞增殖、恢復(fù)細(xì)胞正常凋亡的目的[24]。TKIs在GISTs的治療中有多種作用：(1)術(shù)前6-12個(gè)月作為新輔助治療，縮小腫瘤體積，使其具有可操作性；(2)術(shù)后作為輔助治療，防止GISTs復(fù)發(fā)；(3)作為新輔助治療，用于保留器官和功能的手術(shù)，如食管、十二指腸和直腸GISTs的食管切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)和腹會(huì)陰切除術(shù)。一線藥物為伊馬替尼，主要用于治療KIT陽性、不可切除和(或)轉(zhuǎn)移性GISTs，起始劑量400mg/天。約90%KIT11外顯子突變和50%KIT9外顯子突變的GISTs患者對伊馬替尼治療有反應(yīng)，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)可達(dá)20-24個(gè)月，總生存期(median overall survival，OS)可達(dá)5年[25]。但需長期用藥，在患者可耐受的情況下也可以增加TKIs的劑量以改善反應(yīng)，直至出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)或者疾病發(fā)生進(jìn)展。由于中國患者對大劑量伊馬替尼的耐受性明顯低于西方患者。因此，伊馬替尼治療失敗后中國患者的推薦劑量為600mg/天，而不是NCCN指南推薦的800mg/天[1]。對完整切除術(shù)后的 GISTs患者需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級給予伊馬替尼輔助治療，高危及非胃來源中危 GISTs 患者治療療程至少≥3 年，胃來源中危 GISTs患者應(yīng)至少≥1 年，標(biāo)準(zhǔn)劑量仍為400 mg/d[11]。但由于GISTs細(xì)胞缺乏完全清除，越來越多的GISTs患者對TKIs產(chǎn)生了耐藥性。舒尼替尼與瑞戈非尼用于轉(zhuǎn)移性GISTs的二線與三線治療，但其PFS只有5.6個(gè)月和4.8個(gè)月，OS均無明顯改善[26]。瑞普替尼(ripretinib)是一種新型廣譜 KIT 和 PDGFRA 酪氨酸激酶雙開關(guān)控制抑制劑，還可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF[27，28]。一項(xiàng)臨床研究(NCT03353753)把129例進(jìn)展中的≥3種TKIs治療失敗的晚期GISTs患者，按照 2：1的方式隨機(jī)分為兩組，分別接受150 mg qd瑞普替尼和安慰劑治療。結(jié)果顯示，瑞普替尼組mPFS為6.3個(gè)月，安慰劑組mPFS為1.0個(gè)月(P＜0.0001)[29]。正是基于該研究結(jié)果，2020年5月瑞普替尼被FDA批準(zhǔn)用于包括伊馬替尼在內(nèi)的3種TKIs治療失敗的晚期GISTs患者的四線治療。還有許多其他TKIs正在進(jìn)行Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，比如阿泊替尼(avapritinib)、 卡博替尼(cabozantinib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)等，期待能出現(xiàn)較理想的效果[30]。此外，還有研究報(bào)道Hsp90 抑制劑IPI-493 與伊馬替尼或舒尼替尼聯(lián)用可降低GISTs患者對TKIs的耐藥性，比單一應(yīng)用伊馬替尼或舒尼替尼有更大的抗腫瘤潛力[31]。

3.4 免疫治療

免疫治療是指通過增強(qiáng)機(jī)體原有的抗腫瘤免疫反應(yīng)，以達(dá)到延緩腫瘤進(jìn)程以及改善預(yù)后的新興診療方法。在治療黑色素瘤、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等其他腫瘤中取得了比較理想的效果。由于目前治療GISTs的藥物依賴于免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，因而有學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合免疫治療可減緩藥物產(chǎn)生耐藥性，并能預(yù)防GISTs的發(fā)生、減緩其進(jìn)展以及改善其預(yù)后[32]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，將27例晚期GISTs患者隨機(jī)分為兩組，納武單抗(nivolumab)單藥治療組和納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab)治療組。結(jié)果顯示，單藥組中有7例(46.7%)達(dá)到臨床穩(wěn)定，mPFS為8.57周，聯(lián)合治療組中有1例(8.3%)患者達(dá)部分緩解，2例(16.7%)達(dá)臨床穩(wěn)定，mPFS為9.10周[33]。而在另一項(xiàng)研究中，伊馬替尼聯(lián)合伊匹木單抗在多重耐藥的KIT突變GISTs患者中未能獲益[34]。此外，抗PD-1/PDL-1抗體如斯巴達(dá)珠單抗(spartalizumab)、阿維魯單抗(avelumab)正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，但尚需進(jìn)一步觀察[32]。

4 小結(jié)與展望

目前GISTs的診斷主要基于影像學(xué)、內(nèi)鏡、組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查，隨著新的影像檢查和免疫診斷技術(shù)水平的提高，GISTs的陽性檢出率將會(huì)越來越高，發(fā)病率也會(huì)有所增高。目前治療上仍以手術(shù)為主，但隨著靶向藥物和免疫治療的發(fā)展，TKIs的應(yīng)用，治療手段和方法將會(huì)越來越多，效果越來越好。因此，下一步將在進(jìn)一步開研究發(fā)新型廣譜TKIs的同時(shí)，加強(qiáng)抗PD-1/PDL-1抗體以及其他免疫治療的深入研究，以不斷提高GISTs的診治水平。