余華威，姜戰(zhàn)武

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院普通外二科，河北 保定 071000)

0 引言

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療壺腹周圍惡性腫瘤(包括胰頭癌、膽管下段癌、壺腹癌)的唯一手術(shù)方式，預(yù)防壺腹周圍惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和提高患者生存質(zhì)量是術(shù)者必須關(guān)注的問題。盡管在外科技術(shù)上有了一些改進(jìn)，但胰壺腹周圍惡性腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高，難以確定壺腹周圍惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的形式與危險因素[1-3]。本次Meta分析探究腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，為預(yù)防腫瘤術(shù)后患者復(fù)發(fā)危險因素進(jìn)行干預(yù)，抑制腫瘤復(fù)發(fā)方式，制定最優(yōu)治療方案提高患者術(shù)后生存期。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

從 建 庫 至2021年6月10日，對PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of SCI、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，中文數(shù)據(jù)庫以“胰十二指腸切除術(shù)”“腫瘤復(fù)發(fā)”“危險因素”為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫中以 “pancreaticoduodenectomy”“recurrence”“risk factors”為 檢索詞，并注意“灰色文獻(xiàn)”的手工檢索。同時注意檢索符合納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，不限制語言及發(fā)表類型。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為胰十二指腸切除術(shù)患者；②直接影響PD術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的臨床因素和圍手術(shù)期因素的隨機(jī)對照試驗研究或回顧性配對病例隊列研究等；③至少有一項腫瘤復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)比較的危險因素；④研究對象僅限制對人類的研究，研究結(jié)果用相似的統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)表達(dá)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行胰十二指腸切除術(shù)的患者；②研究中無法提取相關(guān)有效的數(shù)據(jù)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④病例報告、會議摘要、綜述、評論類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩查、數(shù)據(jù)的提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入研究的文章，由兩位評審人員獨(dú)立評估其合格性。通過查閱納入文獻(xiàn)全文，處理兩位評審人數(shù)據(jù)差異，最終達(dá)成一致。如果這些出版物不包含Meta分析所需的全部信息，我們直接從作者那里獲得缺失的信息。每項研究提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究設(shè)計、樣本量、患者特征和腫瘤復(fù)發(fā)的時間。詳細(xì)閱讀PD術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)，以確定腫瘤復(fù)發(fā)所有可能的危險因素。經(jīng)過全面評審最終納入腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素包括年齡、性別、術(shù)前黃疸、腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、CA125)、術(shù)前膽道引流、術(shù)前白蛋白水平、是否保留幽門、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后輔助化療、腫瘤大小、脈管轉(zhuǎn)移、胰腺侵犯等指標(biāo)。在本薈萃分析中，我們比較有無上述因素的患者腫瘤發(fā)生的風(fēng)險?；仡櫺詫φ昭芯坎捎眉~卡斯?fàn)?－ 渥太華量表進(jìn)行評估，滿分9分，評分≥6分認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3 軟件版本進(jìn)行統(tǒng)計收集數(shù)據(jù)。依據(jù)I2檢驗的結(jié)果(I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型)采用相應(yīng)的模型進(jìn)行Meta分析，評估臨床因素與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。計算各項統(tǒng)計量的加權(quán)均數(shù)差(WMD)或優(yōu)勢比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)并繪制森林圖。應(yīng)用敏感性分析或亞組分析的方法處理異質(zhì)性的來源。結(jié)局指標(biāo)的檢驗水準(zhǔn) α=0.05。P＜0.05時認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。納入8篇及以上繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

共檢索到711篇，閱讀標(biāo)題和摘要后，剩下36篇引文供全文評價。最終納入8篇文獻(xiàn)研究符合納入用于本次分析[4-11]，其中5篇是壺腹癌病例，2篇是胰頭癌病例，1篇是遠(yuǎn)端膽管癌病例，檢索篩選流程見圖1。納入的所有文章都是研究腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)因素且都是病例對照研究，文獻(xiàn)基本數(shù)據(jù)質(zhì)量評分如表1所示。

表1 基本數(shù)據(jù)質(zhì)量評分表

圖1 流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)前相關(guān)危險因數(shù)

此次Meta分析分別將年齡是否≥60歲、性別、有無黃疸、腫瘤標(biāo)志物(CEA CA19-9 CA125)是否高于正常值、術(shù)前白蛋白指標(biāo)是否≥35g/L、黃疸患者是否行術(shù)前引流等術(shù)前指標(biāo)進(jìn)行評價，由下圖可知腫瘤標(biāo)志物(CEA CA19-9 CA125)、術(shù)前白蛋白＜35g/L、術(shù)前膽道引流等因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)是PD術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素。具體詳見圖2至圖9。

圖9 術(shù)前膽道引流與無術(shù)前膽道引流術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

2.2.2 術(shù)中相關(guān)危險因素

分別將是否保留幽門、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無脈管轉(zhuǎn)移、有無胰腺侵犯、腫瘤大小等術(shù)中情況進(jìn)行比較評價PD術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，進(jìn)行比較可知淋巴轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移、胰腺侵犯等因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)是影響PD術(shù)后的危險因素，具體詳見圖10至圖14。

圖10 保留幽門與否術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖14 腫瘤＞3厘米與腫瘤≤3厘米術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

2.2.3 術(shù)后相關(guān)危險因素

依據(jù)術(shù)后病理結(jié)果、術(shù)后治療方案及臨床隨診情況，分別將腫瘤分化程度(低分化與中高分化比較)、浸潤深度(T1,2與T3，4比較)、TNM分期(ⅠⅡ期與ⅢⅣ期比較)、術(shù)后并發(fā)癥、是否輔助化療等指標(biāo)進(jìn)行評價腫瘤復(fù)發(fā)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，Meta分析結(jié)果可知低分化、浸潤深度、Ⅲ Ⅳ期是腫瘤復(fù)發(fā)存在相關(guān)風(fēng)險。具體詳見圖15至圖19。

圖15 中高分化與低分化術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖19 術(shù)后化療與術(shù)后無化療術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

2.3 發(fā)表偏倚評估

偏倚評估是為了確保結(jié)果的合理性及可靠性。本次以“分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”為例繪制漏斗圖進(jìn)行評價此次偏倚結(jié)果，漏斗圖顯示不完全對稱，由于各個研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)的差異，我們的結(jié)果可能會受到發(fā)表偏倚的影響。見圖20、圖21。

圖2 年齡≥60歲與＜60歲術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖20 低分化與中高分化比較的漏斗圖

圖21 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的漏斗圖

3 討論

加強(qiáng)對壺腹周圍腫瘤行PD術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)因素的認(rèn)識，是改善術(shù)后患者長期生存的基礎(chǔ)。本次研究回顧現(xiàn)有文獻(xiàn)，來確定壺腹周圍腫瘤行PD術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素，將年齡、性別、黃疸、腫瘤標(biāo)志物(CEA CA19-9 CA125)、術(shù)前白蛋白、黃疸等術(shù)前因素進(jìn)行Meta分析，由表2可知腫瘤標(biāo)志物(CEA CA19-9 CA125)、術(shù)前白蛋白、術(shù)前膽道引流等因素P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。年齡是否大于60歲、性別、有無黃疸對腫瘤復(fù)發(fā)無明顯差異，術(shù)前白蛋白高低提示患者的身體營養(yǎng)狀況，白蛋白＜35g/L表示身體營養(yǎng)差，導(dǎo)致人體免疫力減弱，易引起腫瘤癌基因表達(dá)致使腫瘤復(fù)發(fā)可能。減低黃疸改善肝功能，提高手術(shù)的耐受性，不同減黃方式各有利弊，惡性梗阻性黃疸術(shù)前行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)可增加腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[12]。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生的或者由體內(nèi)對腫瘤細(xì)胞的一種反應(yīng)所長生的物質(zhì)，是監(jiān)測腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展及治療之后的療效指標(biāo)。CEA在細(xì)胞表面表達(dá)，在細(xì)胞粘附中發(fā)揮作用，隨著CEA表達(dá)的增加，可能致使惡性腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[13]。CA19-9升高影響術(shù)后患者的生存時間，當(dāng)CA19-9＞235U/mL，術(shù)后9個月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯增加[14,15]。部分學(xué)者認(rèn)為CA125的升高的意義并不能提示壺腹周圍腫瘤的發(fā)生，而此次研究認(rèn)為CA125是腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險因素[10]。單純的某個腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)來判斷腫瘤預(yù)后的敏感性及特異性并不理想，聯(lián)合CEA、CA19-9、CA125等指標(biāo)是監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)的重要評價標(biāo)準(zhǔn)[16]。

PD術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與術(shù)中的手術(shù)方式及腫瘤是否向遠(yuǎn)處擴(kuò)散是密不可分的。本次Meta分析保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)和瘤體本身的大小并不引起術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但淋巴轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移、胰腺侵犯等因素是腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。PD與PPPD術(shù)式比較的Meta分析證實了兩者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率相當(dāng)[17]。壺腹周圍腫瘤的大小能否影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)目前未見明確的報道，但是腫瘤較小被認(rèn)為是生存率大于5年的有利因素[18]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部浸潤是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移最普遍的方式，遠(yuǎn)端膽管癌陽性淋巴結(jié)達(dá)到3個或以上術(shù)后復(fù)發(fā)概率明顯增高預(yù)后極差[19]，充分的淋巴結(jié)清掃可以改善PD患者的預(yù)后。術(shù)中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤侵犯重要血管及鄰近臟器，即使沒有明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)快且大多數(shù)患者存活不超過3年[20]。面對壺腹周圍腫瘤侵犯鄰近脈管術(shù)中給予徹底脈絡(luò)化清掃，能否降低患者腫瘤復(fù)發(fā)以及提高患者生存時間存在爭議。但對于早期惡性腫瘤患者都應(yīng)接受正規(guī)的切除手術(shù)范圍和相應(yīng)淋巴結(jié)清掃。

圖3 男性與女性術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖4 有無黃疸術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖5 術(shù)前CEA高與低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖6 術(shù)前CA19-9高與低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖7 術(shù)前CA125高與低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖8 術(shù)前白蛋白指標(biāo)≥35g/L與＜35g/L術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖11 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖12 脈管轉(zhuǎn)移與無脈管轉(zhuǎn)移術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖13 胰腺侵犯與無胰腺侵犯術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖16 浸潤深度T1,2與浸潤深度T3,4術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖17 TNM分期(ⅠⅡ)與TNM分期(ⅢⅣ)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

圖18 術(shù)后并發(fā)癥與術(shù)后無并發(fā)癥術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的比較

納入文獻(xiàn)中進(jìn)行分析可知低分化術(shù)后患者復(fù)發(fā)率高(P＜0.05)、浸潤深度T1,2與T3,4比 較(P＜0.05)、TNM分期ⅠⅡ期與ⅢⅣ期比較(P＜0.05)與已被證實的腫瘤復(fù)發(fā)危險因素保持一致[20]。術(shù)后新輔助化療并不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，考慮壺腹周圍腫瘤術(shù)后放化療等輔助治療，雖然可能會提高惡性腫瘤術(shù)后的生存率，但目前尚無治療壺腹癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。需要更多的研究來闡明是否存在統(tǒng)計和臨床相關(guān)的差異，這可能需要改變目前的輔助治療策略[21]。

研究PD術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，此次研究對象為壺腹周圍腫瘤，其中胰頭癌惡性程度最高，遠(yuǎn)端膽管癌次之，壺腹周圍癌預(yù)后最好。納入文獻(xiàn)的選擇對象不能具體到某一疾病，選擇對象比較籠統(tǒng)。納入文獻(xiàn)均為病例對照研究，需要前瞻性隨機(jī)對照進(jìn)一步闡明。多數(shù)因素已被證實復(fù)發(fā)危險因素，然而一些因素需要進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)來指導(dǎo)治療同時降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本次Meta分析研究表明腫瘤標(biāo)志物(CEA，CA19-9，CA125)、淋巴轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移、胰腺侵犯、低分化、浸潤深度(T3、T4)、TNM分期為Ⅲ Ⅳ期是壺腹周圍腫瘤行PD術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素。同時發(fā)現(xiàn)低蛋白和術(shù)前膽道引流增加了患者術(shù)后惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。