呂曉芳，方立峰，陳宏超

（鄭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

酒精能直接損害肝臟，飲酒后乙醇可直接進入人體的血液循環(huán)，被體內(nèi)的乙醇脫氫酶氧化分解，形成對人體肝臟有極大毒性的乙醛[1]。隨著生活方式和生活習慣的改變，酒精性肝硬化的發(fā)病率呈逐年增加趨勢，臨床常采用戒酒、護肝及抗纖維化治療，但存在治療效果欠佳的情況，其中部分酒精性肝硬化可發(fā)展為肝癌，嚴重威脅患者的健康[2-3]。因此，探討酒精性肝硬化進展至肝癌的機制，可盡早評估酒精性肝硬化的病情變化并采取合理的干預措施，以降低肝癌的發(fā)生率，改善患者預后。為此，本研究選取我院于2016 年1 月—2018 年12 月收治的102 例酒精性肝硬化患者為研究對象，探討酒精性肝硬化進展至肝癌的機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016 年1 月—2018 年12 月收治的102例酒精性肝硬化患者為研究對象，隨訪2 年后按是否發(fā)生肝癌分為進展組（33 例）和對照組（69 例），納入標準：年齡＞18 歲；臨床資料完整；對照組患者均符合酒精性肝硬化確診標準[4]；進展組患者符合肝癌確診標準[4]。排除標準：存在嚴重器質(zhì)性疾病患者；患有精神障礙類疾病患者；臨床資料缺失者。同時選取40 例健康體檢者為健康組。健康組男26 例，女14 例；年齡35～57 歲，平均年齡（49.36±5.44）歲。對照組男40 例，女29 例；年齡35～57 歲，平均年齡（48.32±6.17）歲；酒精性肝硬化病程3～9 年，平均病程（6.67±2.49）年。進展組男20 例，女13 例；年齡35～57 歲，平均年齡（49.74±5.38）歲；酒精性肝硬化病程3～12 年，平均病程（7.12±2.63）年。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呋蚧颊呒覍僦橥獠⒓釉撗芯?，且研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

采集研究對象清晨空腹靜脈5 ml，以3 500 r/min的速度、離心半徑10 cm 離心10 min 后提取血清，用于生化、免疫項目和分子生物檢測。

1.3 觀察指標

①比較三組肝功能指標：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）水平，計算國際標準化比值（INR）。②比較三組免疫功能指標：在細胞儀上通過直接免疫熒光法對外周血中T細胞亞群表達進行檢測，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③比較三組營養(yǎng)狀況指標：主要包括血清前白蛋白（PA）、血清白蛋白（ALB）、血清總蛋白（TP）、血紅蛋白（Hb）。④比較三組血清學指標：采用瑞士羅氏E601 電化學發(fā)光檢測系統(tǒng)及配套試劑檢測甲胎蛋白（AFP），采用疫吸附法檢測血清肌肉生長抑素、多配體蛋白聚糖-1。

1.4 統(tǒng)計方法

通過SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料的表達方式為（±s），兩組間差異比較采用t檢驗，三組間比較采用單因素方差分析。采用Logistic 回歸模型分析影響酒精性肝硬化進展至肝癌的因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組肝功能指標比較

健康組和對照組肝功能均優(yōu)于進展組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組肝功能指標比較（±s）

表1 三組肝功能指標比較（±s）

注：#與健康組比較，P＜0.05；*與對照組比較，P＜0.05

組別例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALP（U/L）健康組4021.01±2.8724.36±1.6210.47±1.1847.23±10.58對照組69（52.37±6.85）#（76.94±101.76）#（16.54±2.30）#（115.90±24.38）#進展組33（61.23±12.26）#*（79.61±14.27）#*（32.03±5.13）#*（292.86±61.48）#*

2.2 三組免疫功能指標比較

健康組和對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于進展組，CD8+低于進展組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組免疫功能指標比較（±s）

表2 三組免疫功能指標比較（±s）

注：#與健康組比較，P＜0.05；*與對照組比較，P＜0.05

組別例數(shù)CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+健康組4073.20±4.5743.50±2.3925.33±2.581.86±0.40對照組69（69.87±5.28）#（37.23±4.19）#（29.12±2.91）#（1.62.±0.10）#進展組33（63.48±5.21）#*（29.12±3.14）#*（33.07±3.01）#*（1.27±0.21）#*

2.3 三組營養(yǎng)狀況比較

健康組和對照組PA、ALB、TP、Hb 水平均優(yōu)于進展組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組營養(yǎng)狀況比較（±s）

表3 三組營養(yǎng)狀況比較（±s）

注：#與健康組比較，P＜0.05；*與對照組比較，P＜0.05

組別例數(shù)PA（mg/L）ALB（g/L）TP（g/L）Hb（g/L）健康組40236.37±25.7344.85±2.5976.43±2.58120.38±13.73對照組69（197.84±25.17）#（36.43±2.67）#（50.71±4.77）#（111. 04±10. 31）#進展組33（175.38±25.32）#*（28.39±3.32）#*（43.96±5.39）#*（100.15±10.26）#*

2.4 三組血清學指標比較

健康組和對照組AFP、血清肌肉生長抑素和多配體蛋白聚糖-1 均低于進展組，比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 三組血清學指標比較（±s）

表4 三組血清學指標比較（±s）

注：#與健康組比較，P＜0.05；*與對照組比較，P＜0.05

組別例數(shù)AFP（μg/L）血清肌肉生長抑素（ng/ml）多配體蛋白聚糖-1（ng/ml）健康組406.13±0.661.89±1.1012.47±4.29對照組69（52.30±3.41）#（4.13±1.58）#（32.01±10.45）#進展組33（336.12±6.43）#*（9.28±4.30）#*（73.91±27.83）#*

2.5 酒精性肝硬化進展至肝癌的影響因素分析

Logistic 回歸模型分析顯示，免疫功能低下、營養(yǎng)狀況不佳、AFP 增高、肌肉生長抑素增高、多配體蛋白聚糖-1 增高是酒精性肝硬化進展至肝癌的影響因素，見表5。

表5 酒精性肝硬化進展至肝癌的影響因素分析

3 討論

3.1 酒精與肝功能的關系

因飲食、生活習慣，在發(fā)達國家，酒精是造成肝損害最常見的原因。酒精在體內(nèi)會代謝為乙醛，乙醛可與肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)分子結(jié)合，使肝臟代謝障礙，肝細胞內(nèi)谷胱甘肽下降，出現(xiàn)肝細胞壞死，導致產(chǎn)生過多自由基、細胞膜脂質(zhì)過氧化而引起損傷，進一步影響線粒體功能，導致肝細胞內(nèi)沉積。此外，乙醛可增加各種促炎因子，激活肝星狀細胞，使纖維化組織增生，促進纖維化發(fā)生[5]。正常情況下，乙醛可被人體內(nèi)的乙醛脫氫酶分解為無毒物質(zhì)而排出體外。但是肝病患者肝臟內(nèi)所含有的乙醛脫氫酶已大量減少，部分乙醛不能完全被分解，并可直接進入肝臟損害肝細胞。因此，飲酒量越多的人，其體內(nèi)的乙醛含量就越高，肝臟受到的損害也越重，酒精性肝病為慢性酒精中毒的主要表現(xiàn)之一[6]。

3.2 酒精性肝硬化患者的臨床特點

肝是酒精代謝、降解的主要場所，酒精對肝有多種損傷作用，嚴重時出現(xiàn)嘔吐、嘔血、黃疸直至肝功能衰竭。酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬變，三者可單獨出現(xiàn)，也可同時并存或先后移行[7]。肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期，以肝彌漫性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結(jié)節(jié)等為特征，酒精性肝硬化、肝炎后肝硬化是我國肝硬化發(fā)生的主要類型[8]。本研究結(jié)果顯示，健康組和對照組肝功能均優(yōu)于進展組（P＜0.05）；健康組和對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于進展組，CD8+低于進展組（P＜0.05）；健康組和對照組PA、ALB、TP、Hb 水平均優(yōu)于進展組（P＜0.05），表明酒精性肝硬化與健康者在肝功能、營養(yǎng)狀況、免疫功能方面存在顯著差異，分析原因可能為長期大量的飲酒會造成肝臟慢性損傷，隨著肝臟損傷的加重以及進展，逐漸形成肝纖維化，進一步發(fā)展為肝硬化。同時，長期大量的飲酒可導致熱量攝入不足、腸道功能障礙、腸道吸收不良、能量代謝下降及多種營養(yǎng)素缺乏，造成營養(yǎng)不良，損害患者免疫功能[9]。

3.3 酒精性肝硬化進展至肝癌的臨床特點與機制分析

臨床通常把肝炎、肝硬化和肝癌比作肝病三步曲，肝硬化就是肝癌的第二步。肝癌在臨床上通常發(fā)生在有慢性乙肝、酒精肝、脂肪肝等慢性肝病背景的基礎上，肝臟細胞發(fā)生惡性病變即進展為肝癌[10]。本研究結(jié)果顯示，與健康組和對照組AFP、血清肌肉生長抑素和多配體蛋白聚糖-1 均低于進展組（P＜0.05），表明AFP、血清肌肉生長抑素、多配體蛋白聚糖-1 在酒精性肝硬化患者進展為肝癌的病變過程發(fā)揮重要作用，與相關研究報道一致[11]。AFP 是診斷肝癌的典型標志物，在肝細胞發(fā)生癌變時，其由肝癌細胞再次分泌產(chǎn)生，導致肝癌患者血清中甲胎蛋白會升高；肌肉生長抑素是一種高度保守的蛋白質(zhì)，通常是在骨骼肌中表達，可通過結(jié)合其受體形成受體復合物，激活相關復合物并調(diào)節(jié)其靶基因的表達水平；多配體蛋白聚糖-1 是一種跨膜蛋白聚糖，可將細胞外配體與其共價連接的硫酸肝素側(cè)鏈結(jié)合，通過介導細胞-外基質(zhì)、細胞-細胞黏附，以維持上皮形態(tài)結(jié)構的穩(wěn)定性和完整性，影響腫瘤細胞遷移，并通過共受體調(diào)節(jié)細胞增殖，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移過程[12]。

3.4 總結(jié)與不足

酒精性肝硬化進展至肝癌患者存在肝功能、免疫功能受損，營養(yǎng)狀況不佳，AFP、血清肌肉生長抑素和多配體蛋白聚糖-1 顯著增加的情況，可為臨床針對酒精性肝硬化患者病情變化采取干預措施提供參考。但本研究在分析免疫功能、營養(yǎng)狀況對酒精性肝硬化進展至肝癌的影響時，未具體到單個指標水平，存在不足之處，日后將對此展開進一步研究，以期為臨床治療提供參考。