蔡鳳丹，楊海峰，林文秋，梁嘉華，陳雪吟，包崑

免疫球蛋白G4（IgG4）相關(guān)疾?。↖gG4-related disease，IgG4-RD）是一種免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病，可累及多個器官，具體發(fā)病機(jī)制未明，其包含一系列特定的病理學(xué)、血清學(xué)和臨床表現(xiàn)特征，早期診斷、及時治療可有效避免IgG4-RD 對受累器官產(chǎn)生不可逆的損害和嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究回顧分析1例以反復(fù)心力衰竭（心衰）及腎周感染為主要起病表現(xiàn)的IgG4-RD 的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)探討如下。

1 臨床資料

51 歲，男性，因“反復(fù)活動后胸悶氣促，伴進(jìn)行性加重及雙下肢浮腫2月余”于2020年1月11日至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管科住院。既往有高血壓病史5年及腎結(jié)石病史十余年，曾行左側(cè)輸尿管切開取石術(shù)、右側(cè)輸尿管激光碎石術(shù)。2月前出現(xiàn)上述癥狀，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予利尿等對癥處理，癥狀稍有改善。此次再發(fā)入院，病人癥見活動后胸悶氣促明顯，可平臥，雙下肢浮腫。查體：左下肺可聞及少許濕性啰音，心率齊，心界左下擴(kuò)大，雙下肢中度凹陷性浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：血紅蛋白98 g/L；尿常規(guī)：白細(xì)胞347.2個/微升，尿潛血1+，紅細(xì)胞13.9個/微升，尿蛋白質(zhì)±；血液生化：血肌酐260 μmol/L，白蛋白32.6 g/L，鉀離子5.52 mmol/L，白蛋白/球蛋白（A/G）：1.0；腦鈉肽376.2 ng/L。心電圖：竇性心律，T 波異常。全胸片：肺淤血并間質(zhì)性水腫，心臟增大，兩側(cè)胸腔少量積液。心臟彩超：射血分?jǐn)?shù)：68%，左心擴(kuò)大，右房稍大；左室壁增厚；少量心包積液。泌尿系彩超：右側(cè)輸尿管上段擴(kuò)張并右腎輕度積液，考慮遠(yuǎn)端梗阻可能，右腎集合系統(tǒng)及輸尿管壁稍增厚、欠光滑，合并感染不除外。雙腎+盆腔CT 平掃：（1）雙腎腫脹，雙腎周多發(fā)滲出，考慮感染；左腎實(shí)質(zhì)高密度影，考慮出血與復(fù)雜囊腫鑒別；雙腎多發(fā)結(jié)石，雙腎盂腎盞輕度擴(kuò)張積液；（2）雙側(cè)輸尿管上中段炎癥，右側(cè)為著，伴右輸尿管上段輕度擴(kuò)張積液；右側(cè)輸尿管上段局部管壁增厚。（3）右側(cè)腎上腺區(qū)低密度影腫塊（4.2 cm×3.3 cm），未除腺瘤。（4）心包、雙側(cè)胸腔少量積液，雙肺下葉膨脹不全。

給予呋塞米利尿，倍他樂克、馬來酸依那普利控制血壓等內(nèi)科治療后，心衰癥狀有好轉(zhuǎn)。根據(jù)影像學(xué)檢查，因未排除腎梗阻，考慮有雙側(cè)腎膿腫、雙側(cè)腎積膿，遂轉(zhuǎn)泌尿外科行雙側(cè)輸尿管鏡檢+雙J管置入術(shù)。術(shù)后于1月21日復(fù)查血肌酐212 μmol/L，因癥狀改善，病人要求出院。

2020年2月24日病人再次因“呼吸困難、雙下肢浮腫”入院，住院期間出現(xiàn)尿量進(jìn)行性減少，尿量20～700 mL/24 h，完善檢查：尿蛋白質(zhì)±，尿白細(xì)胞63個/微升，尿紅細(xì)胞2547個/微升；血肌酐464 μmol/L；腦鈉肽前體（NT-Pro BNP）7467 ng/L；C 反應(yīng)蛋白（CRP）8.7 mg/L；心臟彩超：射血分?jǐn)?shù)75%，全心擴(kuò)大，中量心包積液。泌尿系彩超：雙腎及腎周回聲異常，考慮腎臟感染聲像。雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性改變。雙腎少量渾濁積液。胸部CT：右肺上葉、左肺下葉炎癥，以雙肺下葉為著并雙肺膨脹不全，心包及雙側(cè)胸腔中量積液，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。予以抗感染、利尿等處理，因反復(fù)心衰、腎衰難以改善，尿少，于2月26日至3月2日期間共行5次血液透析，并轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科。再行相關(guān)檢查：尿白細(xì)胞1607個/微升，尿紅細(xì)胞1890個/微升，尿蛋白2+，亞硝酸鹽陽性；24 h 尿蛋白定量：2129 mg/24 h。中段尿培養(yǎng)提示：近平滑念珠菌，氟康唑敏感。腦鈉肽694.5 ng/L。免疫六項(xiàng)：IgG 21.15 g/L（參考值范圍為7～16 g/L）；CRP 7.4 mg/L；補(bǔ)體C40.52 g/L（參考值0.1～0.4 g/L）、補(bǔ)體C3 未見異常；總免疫球蛋白E（IgE）225 IU/mL。自免16 項(xiàng)：抗核抗體：陽性，余陰性；血管炎抗體、血游離輕鏈、血清免疫固定電泳未見異常。腹部CT 提示：雙腎腫脹，雙腎周多發(fā)滲出，考慮感染，較前明顯；左腎實(shí)質(zhì)高密度影，考慮出血與復(fù)雜囊腫鑒別同前；雙側(cè)尿路DJ 管置入后改變；雙腎多發(fā)結(jié)石。先后予頭孢哌酮舒巴坦鈉、亞胺培南西司他汀鈉、氟康唑抗細(xì)菌聯(lián)合抗真菌治療，并繼續(xù)維持性血液透析治療。

至2020年3月19日病情仍未穩(wěn)定。復(fù)查CT 仍示雙腎腫大、腎周病灶，考慮抗感染治療效果不理想，予行腎周穿刺引流術(shù)。術(shù)中見雙腎周中等偏低回聲區(qū)，厚者約3 cm，穿刺進(jìn)入腎周后回抽僅少許暗紅色凝固血塊，無明顯液體抽出，排除膿腫可能，考慮慢性出血引起。術(shù)后逐步停用抗生素，復(fù)查尿白細(xì)胞2112個/微升，尿紅細(xì)胞17.2個/微升，尿蛋白2+，尿亞硝酸鹽陽性。

3月21日，因病人自訴近期有右側(cè)頜下、頸部淋巴結(jié)腫大，遂行頜下腫物穿刺活檢術(shù)。頜下淋巴結(jié)病理提示頜下腺體萎縮，可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，顯著纖維組織增生。免疫組織化學(xué)：IgG4（+）、IgG（+），其中IgG4+/IgG+細(xì)胞＞60%，IgG4+細(xì)胞＞100個/高倍視野，病理診斷：符合炎癥性病變，考慮為IgG4相關(guān)性硬化性頜下腺炎。

3月31日，再行腎穿刺活檢術(shù)，腎組織病理：免疫熒光：冰凍切片標(biāo)本未及腎小球。光鏡檢查：共檢及腎小球14個，其中腎小球球性硬化8個，腎小球節(jié)段性硬化0個。腎小球新月體形成0個。腎小球系膜基質(zhì)呈節(jié)段性輕微增多。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞未見明顯增生。毛細(xì)血管基底膜呈節(jié)段性空泡變性。腎小球內(nèi)未見明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積。腎小管上皮細(xì)胞呈彌漫性空泡變性及顆粒性，部分近曲小管上皮細(xì)胞壞死脫落。部分腎小管萎縮，腎間質(zhì)輕度-中度纖維化，伴局灶性間質(zhì)水腫，散在小灶狀淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和個別散在漿細(xì)胞。腎小動脈管壁增厚，伴管腔輕度狹窄。剛果紅染色：陰性。送檢組織中另見部分為腎被膜組織：見彌漫性纖維增生，部分區(qū)域水腫，伴有灶性或散在分布的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，漿細(xì)胞浸潤在局限較為顯著，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：CD138（+），CD38（+），IgG（+），IgG4（＞10個/高倍視野）。病理診斷：（1）符合IgG4-RD 病理特征——病變主要累及腎被膜和小灶累及腎實(shí)質(zhì)。（2）局灶性腎小球硬化和小灶慢性腎小管間質(zhì)損傷。（3）合并急性腎小管間質(zhì)損傷。

同時血清免疫球蛋白IgG4 報告回復(fù)20.8 g/L（參考值0.05～1.54 g/L）。綜合判斷，病人IgG4-RD診斷明確，即開始給予甲潑尼龍40 mg/d 靜滴，出院時改潑尼松40 mg/d口服，后每周減量5 mg/d至停用激素。后病人無明顯胸悶心悸，尿量逐漸增多，雙下肢無浮腫，停止血液透析治療。

2 結(jié)果

2020年5月隨訪復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，如表1 所示。胸片：雙肺未見病變，主動脈型心；泌尿系彩超：雙腎及腎周回聲異常，考慮腎臟感染聲像，雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性改變，考慮腎功能損害聲像，雙腎少量積液；心臟彩超：射血分?jǐn)?shù)75%，全心擴(kuò)大，少量心包積液。2020年8月電話隨訪病人未訴復(fù)發(fā)。

表1 以反復(fù)心力衰竭及腎周感染為特征的免疫球蛋白G4相關(guān)疾病1例治療期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 討論

IgG4-RD 是一種累及多器官的免疫介導(dǎo)的纖維炎癥性疾病，目前確切患病率尚未清楚，據(jù)報道該病的日本患病率為0.28～1.08 例/10 萬人口，略好發(fā)于老年男性，為女性2～3倍，但目前認(rèn)為這一估值應(yīng)該是嚴(yán)重低估實(shí)際患病率。隨著對疾病認(rèn)識的不斷深入及全球認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的確立，應(yīng)開展更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)研究。

發(fā)病機(jī)制方面，目前IgG4-RD 的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，但目前越來多證據(jù)認(rèn)為該病為自身免疫性疾病，B細(xì)胞、漿母細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞在發(fā)病過程起到重要作用。B 細(xì)胞、漿母細(xì)胞遇到某種抗原后引發(fā)T 淋巴的局部免疫，產(chǎn)生成纖維細(xì)胞因子、γ 干擾素細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β 細(xì)胞因子，促進(jìn)不同器官纖維化。

IgG4-RD 為多器官系統(tǒng)疾病，常表現(xiàn)為受累器官中亞急性包塊或器官彌漫性腫大，病理多提示富含IgG4+漿細(xì)胞的浸潤及“席紋狀”為特征的不同程度纖維化，伴血清IgG4 升高。2012年國際上首次公布了該病的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，使其診斷得以規(guī)范化，2015年發(fā)表了首個IgG-RD 國際指南共識，對指導(dǎo)該病的臨床實(shí)踐有重要意義。據(jù)報道其累計括頜下腺（52%）、淚腺（33%）、腮腺（27%）、胰腺（41%）、膽管（19%）、膽囊（7%）、淋巴結(jié)（ 26%）、腎（13%）、肺（12%）、腹膜后（9%）等，累及腎臟系統(tǒng)損害時稱之為IgG4-RKD（IgG4-releated Kidney Disease）。

本例病人以反復(fù)心衰及腎周感染為主要起病表現(xiàn)，伴進(jìn)行性的血肌酐升高，雙腎CT 提示腎周彌漫性腫大，經(jīng)過頜下淋巴結(jié)及腎組織活檢，方才明確診斷為IgG4-RD?；仡櫡治霰静±?，起病之初以心血管系統(tǒng)損害及腎周感染為主要表現(xiàn)，導(dǎo)致臨床在診斷上困惑甚久，故對此展開文獻(xiàn)學(xué)習(xí)及討論。

3.1 IgG4 相關(guān)性心血管疾病

目前相關(guān)文獻(xiàn)報道的IgG4-RD 合并的心血管系統(tǒng)損害有主動脈炎、動脈炎、炎性動脈瘤、心包炎，冠狀動脈周圍瘤，這些并發(fā)癥可能會惡化心臟的收縮和舒張功能。主動脈炎、主動脈周圍炎是IgG4-RD 血管病變的主要典型表現(xiàn)。Sakamoto 等報道超過50% 冠狀動脈狹窄病人中IgG4 和可溶性白細(xì)胞介素-2 受體含量較高，提示IgG4 相關(guān)免疫炎癥與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。IgG4 相關(guān)的縮窄性心包炎病例較少，診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查，胸部CT 可見心包明顯增厚，心導(dǎo)管插入術(shù)可見右心房右心室壓力增大，但確診主要依據(jù)心包切除術(shù)后病理活檢。Horie等發(fā)表了一例IgG4-RD 自身免疫性胰腺炎合并心包增厚，表現(xiàn)為呼吸困難及雙下肢水腫，伴有心包積液和胸腔積液，經(jīng)胸部CT 對比增強(qiáng)診斷合并IgG4-RD 心包炎；Kabara 等報道了一例進(jìn)行性勞力性呼吸困難，全身水腫和心包積液為表現(xiàn)，后通過心包積液細(xì)胞學(xué)檢查確診了IgG4 相關(guān)縮窄性心包炎；Ibe 等報道了一例以右心衰竭為主要表現(xiàn)，后通過心包病理活檢確診IgG4-RD滲出性縮窄性心包炎。

IgG4 相關(guān)性心血管疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未明確，其臨床癥狀也缺乏特異性。據(jù)報道，除符合IgG4-RD 表現(xiàn)之外，在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上，IgG4 累及心血管損害時常伴有血沉，CRP，血清IgG、IgG4、IgE 的升高，IgG4 通常≥1.35 g/L，抗核抗體（+），A/G 比例降低。病理學(xué)活檢是其目前最重要的診斷依據(jù)，但是由于活檢難度及風(fēng)險，多先進(jìn)行18FDG-PET 檢查發(fā)現(xiàn)炎癥部位再行病理學(xué)活檢。有報道提出心包積液細(xì)胞學(xué)檢查IgG4+漿細(xì)胞的浸潤有助于診斷。

本病例報告的早期心臟受累的表現(xiàn)，與既往所報道的IgG4-RD相關(guān)心血管病變表現(xiàn)不同。該病人為中青年男性，既往無相關(guān)心血管疾病病史，發(fā)病時間較短，以反復(fù)活動后胸悶氣促，伴雙下肢浮腫為主要表現(xiàn)，入院心電圖提示心肌缺血，心臟彩超表現(xiàn)為全心擴(kuò)大，心包積液明顯，經(jīng)治療后心功能、心包積液明顯改善，由此，是回顧病史后考慮IgG4-RD 累及心血管系統(tǒng)損害可能的主要原因，但病人無縮窄性心包炎以右心衰竭為主的全身循環(huán)瘀血表現(xiàn)如頸靜脈怒張、肝脾腫大等，影像學(xué)亦無心包增厚，其胸片提示的心包積液合并肺淤血考慮為左心衰竭的表現(xiàn)，但病人未能完善冠狀動脈造影和心包積液的細(xì)胞學(xué)檢查，未能明確是否具有IgG4-RD累及心血管系統(tǒng)損害，故其影響機(jī)制也有待進(jìn)一步探究。

3.2 IgG4升高相關(guān)感染性疾病

IgG4-RKD最常見的表現(xiàn)為IgG4 相關(guān)的小管間質(zhì)性腎炎、膜性腎病和IgG4 相關(guān)的后腹膜性尿路梗阻繼發(fā)的梗阻性腎病。IgG4-RD 的泌尿系統(tǒng)損害可導(dǎo)致急性腎損傷，乃至進(jìn)展為慢性腎功能不全。2011年日本腎臟病學(xué)會提出IgG4-RKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎損傷表現(xiàn)如尿化驗(yàn)異?；蚰驑?biāo)記物或腎功能減退，同時伴血清IgG升高、低補(bǔ)體血癥或血清IgE升高；（2）腎臟影像學(xué)異常（增強(qiáng)CT 檢查示多發(fā)性低密度灶、彌漫性腎臟增大、血管稀少的單個團(tuán)塊、腎盂表面規(guī)則的腎盂壁肥厚）；（3）血清IgG4 升高（IgG4≥135mg/dl）；（4）腎臟組織學(xué)表現(xiàn)（密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤，IgG4+漿細(xì)胞＞10/高倍鏡視野或IgG4+/IgG+＞40%）；（5）腎外器官的組織學(xué)表現(xiàn)：密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤，IgG4+漿細(xì)胞＞10/高倍視野（和）IgG4+/IgG+漿細(xì)胞＞40%。有研究表明IgG4-RKD 除腎臟受累外，均有1個以上的泌尿系統(tǒng)之外的臟器受累，平均受累器官的數(shù)量為（4.38±1.55）個。

本病例腎活檢結(jié)果符合IgG4-RD 病理特征，但有意思的是，病變主要累及部位為腎被膜，而腎實(shí)質(zhì)除了鄰近被膜區(qū)域有小灶累及外，大部分腎實(shí)質(zhì)區(qū)域并無IgG4 相關(guān)間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。所以認(rèn)為合并的急性腎小管損傷可能是導(dǎo)致本病例急性腎衰的主要原因。進(jìn)一步推測，腎被膜顯著炎癥和增生，繼發(fā)性加重腎梗阻、影響腎血供，腎缺氧缺血，可能是合并急性腎小管損傷的一種潛在機(jī)制。

在臨床上，IgG4-RD 和感染性疾病的鑒別常常存在困難。一方面，真菌以及寄生蟲等各種病原微生物感染都可以導(dǎo)致IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤和或血清IgG4 濃度升高，出現(xiàn)類似IgG4-RD 的臨床表現(xiàn)；另一方面，IgG4-RD 相對罕見，臨床特征也可能類似于感染性疾病，導(dǎo)致IgG4-RD被誤診。

但是，本病例的特殊之處在于同時存在肯定的IgG4-RD 和感染性炎癥（經(jīng)過病理和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)）。兩種疾病的疊加的機(jī)制推測：IgG4-RD 主要累及腎被膜，導(dǎo)致腎周結(jié)締組織增生，腎實(shí)質(zhì)壓迫、血液受阻，缺血缺氧，加上本例病人基礎(chǔ)?。耗I結(jié)石和梗阻，導(dǎo)致繼發(fā)性感染性炎癥。本例病人早期因腎臟CT 表現(xiàn)及尿培養(yǎng)的結(jié)果被誤考慮為梗阻引起腎積膿，予行雙側(cè)輸尿管鏡檢+雙J 管置入術(shù)后，病人之后仍出現(xiàn)血肌酐進(jìn)行性地升高，抗感染治療效果不佳，提示我們未排除合并其他腎臟活動病變。當(dāng)感染合并IgG4-RD 時不解決原發(fā)因素，則單純的抗菌治療效果不佳，病情出現(xiàn)反復(fù)、進(jìn)展甚至加重可能。

所以，既往大家都關(guān)注于IgG4 相關(guān)的小管間質(zhì)性腎炎、膜性腎病等特征性的病變，是否忽視了IgG4-RD 也是導(dǎo)致尿路或腎周感染誘因的可能，這是值得反思的。當(dāng)感染合并IgG4-RD表現(xiàn)如器官腫脹和炎性滲出、血清IgG4 升高，卻沒有感染性疾病的癥狀如發(fā)熱等表現(xiàn)，單純抗感染無效時應(yīng)考慮免疫相關(guān)性IgG4-RD，反之亦然。總之，目前尚無有效方法可幫助鑒別IgG4 免疫性疾病與感染模擬的IgG4 升高，需要更多類似病例的歸納總結(jié)或研發(fā)新的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)幫助判斷。

其他方面，該病人頜下淋巴結(jié)腫大，與既往報道相同。當(dāng)病人出現(xiàn)無癥狀性淋巴結(jié)腫大，伴或不伴有該綜合征的其他臨床或?qū)嶒?yàn)室異常，都必須視為一個IgG4-RD 警鐘。病人最終因行淋巴結(jié)及腎活檢病理最終確診，提示我們臨床與病理綜合判斷的重要性，須及時對受累部位進(jìn)行組織病理活檢。早期診斷、及時治療對避免受累器官的不可逆損害和嚴(yán)重并發(fā)癥至關(guān)重要。

本研究報告了1例早期以反復(fù)心衰及腎周感染為主要起病表現(xiàn)，與既往文獻(xiàn)報道的IgG4-RD 表現(xiàn)存在不同，癥狀表現(xiàn)較混淆，加重診斷難度，造成疾病診斷延誤，在臨床中應(yīng)引起注意，應(yīng)對該類疾病仔細(xì)進(jìn)行診斷及評估。