李 芳 李伯恩 許 超 萬雪芹

蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科 安徽蚌埠 233080

重癥肺炎患者因呼吸循環(huán)功能障礙引起一系列病理生理變化。同時因缺血再灌注、炎癥介質及內毒素的損傷、谷氨酞胺缺乏、腸道微生態(tài)的失衡等而導致胃腸功能障礙(Gastrointestinal dysfunction，GIDF)加重全身炎癥反應[1-2]。研究表明重癥肺炎與腸道損傷可互為因果產生惡性循環(huán)，嚴重影響預后[3]。因此，保護腸道功能成為救治重癥肺炎的重要內容之一。丙氨酰-谷氨酰胺進入機體后分解成丙氨酸、谷氨酰胺，為腸黏膜細胞提供營養(yǎng)底物，促進其修復[4]，是重要的腸外營養(yǎng)藥物。生長抑素(somatostatin，SS)是一種神經內分泌多肽，可以抑制生長激素、胰及胃腸道相關激素等分泌，同時對多種炎癥介質、細胞因子的生成及釋放有抑制作用；腸上皮是其重要靶器官，能通過減輕腸黏膜上皮炎癥反應降低腸道的損傷[5]。本次隨機對照試驗結合蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院ICU重癥肺炎的救治工作，重點觀察SS聯合丙氨酰-谷氨酰胺對重癥肺炎患者的腸道功能保護作用。

1 資料和方法

1.1臨床資料 本研究選擇2019年9月～2021年2月蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院ICU收治的80例重癥肺炎患者為研究對象。男41例，女39例，年齡(57.94±12.21)歲。合并基礎疾病：高血壓40 例、糖尿病22例、冠心病25例。入選標準：①均符合重癥肺炎的診斷標準[6]；②年齡18～80歲；③患者或陪同家屬對本研究知情同意。排除標準：①既往有胃腸手術史、慢性消化道疾病或長期酗酒史；②免疫系統(tǒng)病變或近2個月內使用過免疫抑制劑或激素類藥物；③既往基礎肺疾病如肺結核、慢性肺纖維化和慢性阻塞性肺疾病等或存在慢性呼吸衰竭;④心、肝、腎功能障礙; ⑤對本研究藥物過敏禁忌；⑥因精神類疾病或語言障礙等原因導致交流和溝通障礙；⑦妊娠或哺乳期；⑧惡性腫瘤。若研究期間患者或家屬主動退出或放棄治療則予以剔除。采用區(qū)組隨機化方法分成對照組和觀察組，各40例。兩組患者基線資料比較見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審查同意。

1.2方法 所有重癥肺炎患者入ICU后均依據“中國重癥肺炎/膿毒性休克急診治療指南(2018)”給予基礎對癥治療，包括根據病原菌培養(yǎng)結果給予敏感抗生素、液體復蘇、抑酸、早期48 h內腸內營養(yǎng)(Enteral nutrition，EN)支持、機械通氣(Mechanical ventilation，MV)和維持內環(huán)境穩(wěn)定等。上述治療基礎上對照組給予丙氨酰-谷氨酰胺治療(天津天成制藥有限公司，國藥準字：H20113188)：10g丙氨酰-谷氨酰胺加入250mL復方氨基酸靜滴，2次/d；觀察組給予SS(瑞士雪蘭諾，批號：AU016730)6mg/d，250μg/h持續(xù)24h靜脈泵入，丙氨酰-谷氨酰胺用法用量同對照組。兩組均持續(xù)治療7d，治療期間做好病情監(jiān)測和預后評估工作。

1.3觀察指標 兩組均分別于入ICU當日和ICU治療第7d晨起時抽取空腹肘靜脈血5mL，常規(guī)3000r/min離心5min，提取血漿上層清液，冰箱-20℃冷存。2h內完成下列檢測：采用膠體金免疫層析法(GoldImmune colloidal technique,GICT)檢測降鈣素原(Procalcitonin，PCT)水平，采用酶聯免疫吸附法(EnzymeLinked Immunosor-bent Assay，ELISA)檢測C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，采用動態(tài)濁度法檢測血清細菌內毒素(Bacterial Endotoxin，BE)、二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO)和D-乳酸(D-lactic acid，D-Lac)水平。試劑盒購自于深圳綠詩源生物技術有限公司和武漢華美生物工程有限公司，由同組檢驗人員嚴格按說明書操作。

兩組ICU治療當日和第7d進行急性生理與慢性健康評分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II，APACHE II)，記錄氧合指數(PaO2/FiO2)，對患者病情嚴重程度、轉歸及預后進行評估，由ICU同組醫(yī)師評價。APACHE II包括急性生理評分(Acute physiology score，APS)、年齡評分和慢性健康評分，理論最高分71分；評分越高表示患者預后狀況愈差、病死風險愈高。PaO2/FiO2是評價患者氧合狀態(tài)和呼吸功能最簡單直觀的指標，分值越低表明氧合情況越差、病情愈重。同時根據臨床觀察，記錄兩組患者GIDF發(fā)生率、有創(chuàng)呼吸機使用時間，并隨訪28d病死率。GIDF按照中華醫(yī)學會消化病分會提出的臨床診斷標準診斷[7]。

2 結果

2.1兩組患者基線資料比較 兩組重癥肺炎患者性別、年齡、感染部位、合并基礎疾病比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組重癥肺炎患者基線資料比較(n=40)

2.2兩組患者入住ICU時和治療第7d監(jiān)測PCT、CRP、DAO、D-Lac、BE水平比較 兩組入ICU時血清PCT、CRP、DAO、D-Lac、BE水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。ICU治療7d后兩組上述指標水平均呈下降趨勢，與入ICU時比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組與對照組比較，上述指標降低更為顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者入ICU時和治療第7d的PCT、CRP、DAO、D-Lac、BE水平比較

2.3兩組患者入ICU時和治療第7dAPACHE II評分、氧合指數比較 兩組入ICU時APACHE II評分、氧合指數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。ICU治療7 d后兩組APACHE II評分呈下降趨勢，氧合指數呈上升趨勢，與入ICU時比較有顯著改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且觀察組與對照組比較APACHE II評分顯著降低，而氧合指數顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者入ICU時和治療第7dAPACHE II評分、氧合指數的比較

2.4兩組有創(chuàng)呼吸機使用時間、GIDF發(fā)生率和28d病死率比較 與對照組比較，觀察組有創(chuàng)呼吸機使用時間顯著縮短、腸道功能障礙發(fā)生率顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組28d病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者有創(chuàng)呼吸機使用時間、GIDF發(fā)生率、28d病死率比較(n=40)

3 討論

重癥肺炎是重癥醫(yī)學領域常見的呼吸系統(tǒng)危重癥，其根本原因是肺內病原菌感染，進展的核心機制是炎癥的級聯反應，可引發(fā)全身炎癥反應綜合征、膿毒癥，導致多器官功能障礙，治療難度大、病死率高。GIDF是指伴隨創(chuàng)傷、燒傷、休克或其他全身性病變而發(fā)生的一種病理性改變；主要病癥特點是：腸道黏膜損傷、腸道節(jié)律性運動和腸黏膜屏障功能障礙，具體表現為消化、吸收功能障礙。GIDF在重癥肺炎的發(fā)展過程中起著重要作用，目前普遍認為胃腸道是全身炎癥反應綜合征的觸發(fā)器和始動器，是重癥肺炎進展為多器官功能障礙綜合征的中心器官[8]。

重癥肺炎與GIDF相互影響的機制由最初的腸道-循環(huán)學說發(fā)展為目前的腸道-淋巴學說[9]；該學說認為重癥疾病導致腸道損傷，毒性介質由腸腔釋放，經腸系膜淋巴管進入血液循環(huán)系統(tǒng)，進而隨血液循環(huán)播散，損傷遠隔器官[10]。結扎腸系膜淋巴管可減輕肺損傷程度及肺中性粒細胞活化程度，減輕遠隔臟器損傷，提高致死性休克動物模型的生存率[11]；該學說解釋了為什么在膿毒癥狀態(tài)下肺臟為首先受累器官而非肝臟。腸系膜淋巴液是重癥狀態(tài)下促進肺損傷的重要因素[12]，利用蛋白質組學和質譜技術對休克后腸系膜淋巴液成分進行分析，發(fā)現胰蛋白酶在淋巴液的毒性作用中處于重要地位；結扎休克動物模型的胰管可抑制具有生物活性的腸系膜淋巴液生成[13]。同時脂肪酶可促進游離脂肪酸的形成，也是腸源性淋巴液導致損傷的主要成分之一[14]。因此減少胰蛋白酶及脂肪酶的產生，是保護腸道功能防止肺損傷加重的治療方法之一。

由重癥肺炎導致的腸道損傷，其病理機制包括：①腸道屏障功能改變；②腸道微生物環(huán)境改變[15]。腸道黏膜屏障由機械屏障、化學屏障、免疫屏障與生物屏障共同構成。其中化學屏障由腸黏膜上皮分泌的黏液、消化液及腸腔內正常寄生菌產生的抑菌物質構成。黏液是抑制消化酶進入上皮細胞引起上皮破壞的主要屏障。胰蛋白酶會加劇黏液層損傷，病理狀態(tài)下消化酶可加重對腸道屏障損傷作用[16]。抑制消化酶的產生對腸道屏障有保護作用[17]。腸道局部與全身因素相互作用、互為因果，尋找并及時采取針對性措施阻斷惡性循環(huán)是重癥肺炎治療的重要環(huán)節(jié)。

丙氨酰-谷氨酰胺是谷氨酰胺(Glutamine，Gln)的雙肽制劑，體外穩(wěn)定性良好，進入體內可迅速分解為Gln和丙氨酸，為人體提供 Gln，對維持腸道黏膜上皮結構的完整性、改善腸道免疫功能、降低危重患者腸源性感染從而改善其預后起重要的作用[18]。SS是一種主要分布于腦組織、胰腺、胃腸道等部位的神經內分泌多肽，可通過調節(jié)免疫炎癥反應、細胞凋亡和白細胞粘附等途徑改善重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)并發(fā)重癥肺炎患者的癥狀，可減少患者消化液分泌、降低內臟血流、抑制免疫過度激活、改善腸黏膜通透性、降低患者內毒素水平、減輕早期炎癥反應，達到保護腸黏膜屏障的作用。臨床上常采用SS輔助治療重癥感染患者，并取得良好的療效[19]。

目前關于SS聯合丙氨酰-谷氨酰胺救治重癥肺炎的研究較少，與單獨使用丙氨酰-谷氨酰胺比較，二者聯合使用對重癥肺炎患者腸道保護作用有無顯著優(yōu)勢尚不明確。本研究顯示與對照組比較，觀察組并未明顯降低28d病死率，但治療7d后血清炎癥因子PCT、CRP和腸黏膜損傷指標BE、DAO、D-Lac水平均顯著下降，且APACHE II評分明顯降低、氧合指數升高，呼吸機使用時間縮短，表明二者聯合使用對重癥肺炎患者腸道功能具有保護作用，可促進重癥肺炎患者病情轉歸、降低不良預后風險、節(jié)約治療費用。本研究未對SS的腸保護機制深入研究，后續(xù)需進一步探討。

綜上所述，本研究初步論證了SS聯合丙氨酰-谷氨酰胺在重癥肺炎臨床治療中具有抑制炎癥反應、保護腸道功能的作用，并且可以改善臨床轉歸，值得臨床借鑒和及開展更深入的相關研究。