薛盼盼， 張 瑛， 曾 燦， 封少龍,4

(1.南華大學(xué)公共衛(wèi)學(xué)院，湖南省衡陽市 421001；2.桂林醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 預(yù)防醫(yī)學(xué)研究所，廣西省桂林市541199；3.湘南學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南省郴州市 423000；4.中國科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所 有機地球化學(xué)國家重點實驗室 廣東省環(huán)境資源利用與保護重點實驗室，廣東省廣州市510640)

大氣細(xì)顆粒物(fine particulate matter,PM2.5)具有粒徑小、比表面積大、質(zhì)量輕、吸附毒害污染物等特點[1]。PM2.5暴露是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的重要環(huán)境危險因素[2]。據(jù)統(tǒng)計，大氣PM2.5質(zhì)量濃度每增加10 μg/m3，全球死亡率增加6%，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡率增加11%[3]。本文討論PM2.5暴露對心血管疾病的影響及潛在的病理生理機制。

1 PM2.5對心血管疾病的影響

心血管疾病包括心臟疾病(如心律失常和心力衰竭)和血管疾病(如外周動脈疾病和靜脈血栓形成)，是全球疾病死亡的主要原因之一。

研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于空氣污染會增加心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭等心血管事件[4]。短期PM2.5暴露也會引起心律不齊、心肌梗塞、心衰、中風(fēng)、猝死等心血管疾病事件。其中，對于暴露于PM2.5小于10 μg/m3的易感人群，也可觸發(fā)心血管事件，增加其心血管疾病發(fā)病與死亡的風(fēng)險。燃燒產(chǎn)生的PM2.5對人體也有很強的不良影響，這可能與其小粒徑以及表面攜帶的多環(huán)芳烴和金屬有關(guān)[1]。

2 潛在的病理生理機制

PM2.5可能通過氧化應(yīng)激與炎癥、脂蛋白異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、凝血纖溶系統(tǒng)的異常激活、心臟功能改變、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等病理生理機制增加心血管疾病的發(fā)病率與死亡率(圖1)[5]。

圖1 PM2.5導(dǎo)致心血管疾病的可能機制

2.1 氧化應(yīng)激與炎癥

氧化應(yīng)激和炎癥是內(nèi)外環(huán)境因素致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的主要分子機制[6]。

在體和離體的試驗結(jié)果均表明，顆粒物暴露可引發(fā)機體或其靶細(xì)胞的氧化應(yīng)激[7]。當(dāng)暴露于顆粒物后，巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮和支氣管上皮細(xì)胞中的活性氧水平明顯升高[8]。一方面，由于PM2.5的化學(xué)組成和粒徑大小的獨特性，其表面通常吸附重金屬(如鉛、鋅、鐵、鎘、鎳、砷和鉻等)和毒害有機物，其中過渡簇金屬離子可以催化氧化還原反應(yīng)，在PM2.5表面產(chǎn)生活性氧或活性氮[9]；另一方面，毒害有機物與細(xì)胞的交互作用也可引起活性氧或活性氮的產(chǎn)生；其綜合作用，將導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激。嚴(yán)重的氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致大分子(蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸)的損壞，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、鐵死亡或壞死。PM2.5通過激活腫瘤相關(guān)基因p53、凋亡相關(guān)基因Bax、胱天蛋白酶3(Caspase-3)、Caspase-9和Caspase-7等途徑，誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)凋亡[10]。此外，大氣PM2.5還可能促使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合酶的谷胱甘肽?；?，降低一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，隨后形成活性氮，進(jìn)而損害心血管功能。

PM2.5可沉積于肺泡，誘發(fā)肺泡炎，繼而引起全身炎癥反應(yīng)。PM2.5可通過Toll樣受體4(toll like receptor 4,TLR4)/還原型輔酶Ⅱ(NADPH)依賴的機制觸發(fā)肺內(nèi)組織細(xì)胞內(nèi)氧化磷脂的增加，也可以通過TLR2或TLR4的Toll樣受體識別PM2.5，并通過活化核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)途徑釋放各種促炎介質(zhì)，如白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1(human macrophage chemoattractant protein-1,MCP-1)，進(jìn)而介導(dǎo)機體細(xì)胞炎癥反應(yīng)[11]。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是急性期反應(yīng)物中最重要的蛋白，也是與心血管疾病風(fēng)險相關(guān)的炎癥敏感指標(biāo)。血液中的CRP會隨PM2.5含量的增加而增加。促炎性因子會改變內(nèi)皮細(xì)胞的纖維蛋白溶解特性，它們降低了組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)的水平，并且促進(jìn)組織纖溶酶原激活抑制劑的產(chǎn)生。

2.2 脂蛋白異常

PM2.5通過加重脂蛋白氧化并損害脂蛋白受體的功能，改變脂蛋白和脂質(zhì)代謝，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)的積累。流行病研究結(jié)果表明，低密度脂蛋白水平與人類心血管事件的風(fēng)險相關(guān)，升高血漿低密度脂蛋白水平的單基因性疾病會增加心血管風(fēng)險；反之，低密度脂蛋白水平的降低通常會減少心血管事件的發(fā)生率[12]。動脈粥樣硬化研究的模型動物——敲除載脂蛋白E的小鼠試驗表明，長期暴露于低水平的PM2.5后，其動脈粥樣硬化斑塊中膽固醇和巨噬細(xì)胞的含量增加。其中，早期病變形成重要的原因是由于PM2.5自帶的氧化性物質(zhì)或血管細(xì)胞暴露于PM2.5后產(chǎn)生的氧化性物質(zhì)所導(dǎo)致的脂質(zhì)氧化。動脈壁內(nèi)氧化性低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)是一種參與動脈粥樣硬化的主要自身抗原，巨噬細(xì)胞可通過受體攝取由ox-LDL和抗ox-LDL組成的免疫復(fù)合物，導(dǎo)致其活化并隨后釋放出炎性細(xì)胞因子、活性氧自由基和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[13]。

高密度脂蛋白水平(high-density lipoprotein,HDL)與心血管風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，除了介導(dǎo)膽固醇反向轉(zhuǎn)運外，HDL還具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和促血管舒張?zhí)匦?，在體內(nèi)和體外都能發(fā)揮抗炎作用[14]。高質(zhì)量濃度PM2.5暴露，可降低血液中高密度脂蛋白的水平，并影響其抗氧化/抗炎功能，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要分子機制。PM2.5引起的炎性細(xì)胞因子通過觸發(fā)鈣信號，促進(jìn)線粒體代謝相關(guān)活性氧的積累，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊過程，誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reaction,UPR)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[15]。UPR的信號分子是調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管壁炎癥的重要介質(zhì)。UPR可與炎性細(xì)胞因子、活性氧的產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放、NF-κB和絲裂原活化的蛋白激酶的激活等過程相關(guān)的細(xì)胞信號通路相互作用，影響細(xì)胞的生理生化過程，進(jìn)而改變細(xì)胞功能與命運(如誘導(dǎo)細(xì)胞死亡)。其綜合作用可導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性，最終引發(fā)一系列心血管疾病事件。

2.4 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，許多易導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素也可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[16]。Halcox等[17]發(fā)現(xiàn)，心外膜和微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙對未來心血管事件的預(yù)測獨立于冠心病的血管造影表現(xiàn)。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的重要標(biāo)志是NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，PM2.5暴露可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO水平，促進(jìn)血管緊張素Ⅱ等血管收縮介質(zhì)的表達(dá)與釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，致血管系統(tǒng)收縮功能紊亂[18]。血管內(nèi)皮損傷是心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)[19]，故PM2.5對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是其導(dǎo)致CVD事件的重要機制之一[11]。研究表明，體外經(jīng)PM2.5處理24 h的心血管內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)黏附分子表達(dá)增加，甚至出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，且細(xì)胞死亡率隨PM2.5暴露的質(zhì)量濃度增加而增加，提示PM2.5可能會破壞血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致心血管疾病[20]。此外，PM2.5表面吸附的特定金屬可能使內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)能力降低，進(jìn)而誘導(dǎo)心血管損傷。

2.5 凝血纖溶系統(tǒng)的異常激活

PM2.5暴露與靜脈血栓形成和凝血酶原凝血時間縮短有關(guān)，表明PM2.5會增加人體血栓的形成[21]。大氣PM2.5引起的彌漫性肺部炎癥可能會擴散到循環(huán)系統(tǒng)，增加血漿中P-選擇蛋白和纖溶酶原激活物抑制劑的含量，同時降低組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)的水平，導(dǎo)致凝血纖溶系統(tǒng)的異常激活。此外，暴露于PM2.5引起的持續(xù)低度炎癥與血液凝結(jié)性增加有關(guān)，而血液凝結(jié)性是心血管疾病的危險因素。PM2.5暴露可改變纖維蛋白原水平，導(dǎo)致血漿黏度升高；也可使血液中血小板和凝血因子水平升高，導(dǎo)致高凝性甚至深靜脈血栓形成[22]。

2.6 心臟功能改變

長期暴露于PM2.5會導(dǎo)致心率增加，收縮壓升高，從而增加肺和右心室舒張壓，這表明空氣污染不僅可以改變肺血管收縮作用，還能改變血壓和心臟形態(tài)。Yue等[5]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露還與不良的心室重塑和心肌纖維化惡化有關(guān)。而對于一些心律不齊的患者，PM2.5會導(dǎo)致急性代償失調(diào)，增加其心臟衰竭的風(fēng)險。PM2.5可直接影響心臟的功能，進(jìn)而增加心血管疾病風(fēng)險。

2.7 自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂

PM2.5可以干擾心血管系統(tǒng)的自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)[23]，引起心律失常，增加急性心血管事件的風(fēng)險。心率變異性(heart rate variability,HRV)是指竇性節(jié)律的周期性變化，是衡量交感-副交感神經(jīng)張力和平衡的重要指標(biāo)。大量研究表明，PM2.5暴露和心率變異性改變有關(guān)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5暴露48 h可明顯降低HRV，與吸入過濾空氣相比，暴露于PM2.5后HRV下降約35.7%。HRV的降低直接反映心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，可能是心臟病的前奏[25]。同時心臟復(fù)極的研究也提示了PM2.5暴露對自主神經(jīng)系統(tǒng)有影響：隨著PM2.5水平的增加，QTc間隔增加，T波振幅降低[25]。

3 結(jié)論與展望

大氣PM2.5暴露可促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。其潛在的病理生理機制是如何相互作用的，以及是否存在其他的機制等，亟待深入研究。

PM2.5影響心血管系統(tǒng)健康與其理化組成、礦物學(xué)特征、毒害污染物賦存形態(tài)等密切相關(guān)，而當(dāng)前有關(guān)PM2.5的組成成分以及如何與心血管系統(tǒng)之間交互作用，進(jìn)而影響心血管系統(tǒng)的健康，包括機體免疫系統(tǒng)在其中的作用與機制等，尚需進(jìn)一步研究。

此外，如何發(fā)展藥物或食療等相關(guān)干預(yù)手段來積極預(yù)防PM2.5對心血管系統(tǒng)健康的影響，具有廣泛應(yīng)用前景，值得深入研究。