劉藝婧，郭慧錦，蔣盈盈，方曉旭，盧凱華

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029

肺癌已成為國內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2020年新發(fā)病例數(shù)約占所有惡性腫瘤的17.9%，全年惡性腫瘤死亡病例中，肺癌患者高達(dá)71 萬人，約占總死亡人數(shù)的23.8%。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和人民生活水平的提高，我國肺癌的診療方式已有了飛速發(fā)展，但現(xiàn)階段肺癌的治療仍以手術(shù)為基石，而患者無論選擇哪種術(shù)式均可能產(chǎn)生不同程度的并發(fā)癥［1］：肺功能下降、胸腔積液、肺不張、肺部感染、術(shù)區(qū)感覺異常、疼痛等。因此，肺癌術(shù)后患者需要一套適宜的康復(fù)方案以促進(jìn)術(shù)后肺功能恢復(fù)并減少肺不張、肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生。

本課題組前期研究表明“盧醫(yī)生呼吸操［3］”是一套安全易行的有氧訓(xùn)練操，可明顯縮短術(shù)后患者住院天數(shù)并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，有益于肺癌術(shù)后患者的肺功能康復(fù)［2］。但關(guān)于盧醫(yī)生呼吸操對患者血清學(xué)指標(biāo)的影響暫未明確，既往研究顯示血清胰島素樣生長因子?1（insulin?like growth factor?1，IGF?1）和白細(xì)胞介素?6（interleukin?6，IL?6）參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［4-5］，同時(shí)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對血清IGF?1和IL?6水平均可產(chǎn)生影響［6-7］。因此，2020年8月—2021年2月基于本課題組前期研究，本次新增血清學(xué)指標(biāo)：IGF?1和IL?6水平，并使用6 min步行試驗(yàn)作為運(yùn)動(dòng)耐量評價(jià)指標(biāo)以評估盧醫(yī)生呼吸操運(yùn)動(dòng)干預(yù)對肺癌術(shù)后患者的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

研究共納入本院胸外科2020年8—11月180例肺部惡性腫瘤擬行手術(shù)的患者，并隨訪至術(shù)后3 個(gè)月。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2020?SR?435），因患者于入院時(shí)即簽署知情同意書并被告知其干預(yù)方式及隨訪模式，且病區(qū)并非獨(dú)立病房，為避免同期患者之間因互相溝通干擾實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分組設(shè)計(jì)時(shí)未進(jìn)行隨機(jī)及盲法，所有患者根據(jù)入院時(shí)間順序分為常規(guī)護(hù)理組（對照組）及呼吸操運(yùn)動(dòng)干預(yù)組（研究組）共2 組，每組90 例，且研究組入組開始時(shí)間為對照組最后1例患者出院后。兩組患者的基線資料（性別、年齡、術(shù)前肺功能、手術(shù)方式、病理類型、術(shù)后分期）經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均未見明顯差異（表1）。

表1 患者基線資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查評估高度懷疑肺癌或術(shù)前穿刺活檢病理提示肺癌診斷明確后擬行外科手術(shù)；②術(shù)前影像學(xué)分期為Ⅰ期、Ⅱ期或ⅢA期；③年齡≤75歲；④預(yù)計(jì)術(shù)后生存期＞6個(gè)月；⑤卡氏功能狀態(tài)評分≥60 分；⑥經(jīng)患者知情同意并自愿接受本臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組本研究前4 周內(nèi)已參加其他項(xiàng)目臨床試驗(yàn)；②患者有運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)禁忌，如心功能低下（NYHA 分級為Ⅲ級或Ⅳ級）、慢性阻塞性肺疾病、神經(jīng)肌肉相關(guān)疾病、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙、外周血管疾病等（依據(jù)入院查體、術(shù)前肺功能評估、既往病史等診斷）；③智力低下或認(rèn)知功能障礙者；④正在服用可能影響生長激素?IGF?1軸的藥物。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理證實(shí)患者非肺原發(fā)惡性腫瘤；②患者未按組別要求進(jìn)行術(shù)后肺康復(fù)治療。終止研究標(biāo)準(zhǔn)：①患者病情加重，無法耐受術(shù)后肺康復(fù)訓(xùn)練；②其他不可預(yù)估的器官功能不全導(dǎo)致患者無法耐受術(shù)后肺康復(fù)訓(xùn)練；③患者依從性差、失訪。

1.2 方法

1.2.1 分組

按照患者入院時(shí)間順序編號，前90例納入常規(guī)護(hù)理康復(fù)組為對照組，由常規(guī)教育患者進(jìn)行呼吸功能訓(xùn)練器鍛煉［8］；后90例納入常規(guī)聯(lián)合盧醫(yī)生呼吸操運(yùn)動(dòng)組為研究組，除進(jìn)行呼吸功能訓(xùn)練器鍛煉外，由研究者根據(jù)視頻及宣傳冊教育患者學(xué)習(xí)盧醫(yī)生呼吸操運(yùn)動(dòng)。

1.2.2 呼吸功能訓(xùn)練器鍛煉方法、呼吸操方案設(shè)計(jì)及隨訪教育

本課題組所有患者使用呼吸功能訓(xùn)練器（型號：8884719009，美國泰利福醫(yī)療有限公司生產(chǎn)），訓(xùn)練方法：患者取平臥位或坐位，通過吸氣軟管緩慢深吸氣，待吸氣至目標(biāo)值后屏氣2～3 s，移開吸氣軟管，縮唇緩慢吐氣，重復(fù)訓(xùn)練10～15 min為1組，每天2組。

課題組根據(jù)肺癌術(shù)后患者的病理生理特征，制定了“盧醫(yī)生呼吸操”［2-3］。該套呼吸操屬于有氧訓(xùn)練，旨在通過全身帶動(dòng)局部運(yùn)動(dòng)，精準(zhǔn)鍛煉到每一肺段，以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，促進(jìn)患者術(shù)后肺功能康復(fù)。呼吸操共包括10 節(jié)運(yùn)動(dòng)：聳肩呼吸、云手、單舉呼吸、弓節(jié)掄捶、轉(zhuǎn)體呼吸、彎腰蹲起、托天呼吸、胸背拍擊、壓腹呼吸、放松運(yùn)動(dòng)。

研究組患者自術(shù)后拆線至術(shù)后90 d 每日三餐前觀看教學(xué)視頻并進(jìn)行呼吸操訓(xùn)練，每次運(yùn)動(dòng)時(shí)間約13 min?；颊呖筛鶕?jù)自身術(shù)后恢復(fù)情況，調(diào)整運(yùn)動(dòng)幅度，逐漸規(guī)范動(dòng)作。課題組成員組建研究組專用運(yùn)動(dòng)交流微信群，每周3次推送教學(xué)視頻，提醒患者及時(shí)練習(xí)，并回答患者呼吸操練習(xí)及術(shù)后隨訪過程中的問題。

1.2.3 血清IGF?1、IL?6水平測定

人IGF?1、IL?6酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，離心機(jī)購自湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司，37 ℃恒溫孵育箱購自上海一恒科學(xué)儀器有限公司，酶標(biāo)儀購自美國賽默飛世爾科技公司。收集患者全血，1 000g離心20 min 后取上清，于-20 ℃保存，1 個(gè)月內(nèi)使用雙抗體夾心ELISA法進(jìn)行檢測。

1.2.4 運(yùn)動(dòng)耐量評估

使用標(biāo)準(zhǔn)6 min 步行試驗(yàn)［9］評估患者手術(shù)前后運(yùn)動(dòng)耐量，評價(jià)指標(biāo)包括6 min步行距離及6 min步行后Borg 呼吸困難評分。本研究隨訪過程中入組患者共需進(jìn)行3 次運(yùn)動(dòng)耐量評估：術(shù)前、術(shù)后14 d（拆線時(shí)）、術(shù)后90 d。6 min步行試驗(yàn)均于本院胸外科病區(qū)走廊（每10 m 標(biāo)記，實(shí)驗(yàn)區(qū)域共60 m）進(jìn)行，每位患者每次評估開始時(shí)間差不超過1 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。滿足正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)比較組間差異。不滿足正態(tài)分布的連續(xù)數(shù)據(jù)資料以中位數(shù)（四分位間距）［M（IQR）］表示，采用秩和檢驗(yàn)比較組間差異。分類變量資料使用實(shí)際例數(shù)及其在各組中的百分比表示，根據(jù)理論頻數(shù)的不同選擇χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)比較組間差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者血清IGF?1、IL?6水平降低

研究組及對照組患者術(shù)前血清IGF?1（P=0.618）、IL?6（P=0.153）水平均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后90 d 時(shí)兩組患者再次測定血清IGF?1、IL?6 水平，研究組術(shù)后IGF?1 水平［（16.67±13.31）ng/mLvs.（24.10±16.22）ng/mL，P=0.001］、IL?6 水 平［0.21（0.91）ng/mLvs.4.23（8.11）ng/mL，P＜0.001］均較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組IGF?1手術(shù)后增加值［5.80（15.32）ng/mLvs.11.54（27.50）ng/mL，P=0.004］較對照組明顯降低，同時(shí)IL?6 手術(shù)后下降值［3.99（8.32）ng/mLvs.2.21（9.19）ng/mL，P=0.002］較對照組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后90 d時(shí)血清IGF?1、IL?6水平對比 （ng/mL）

2.2 患者6 min步行距離延長，提高運(yùn)動(dòng)耐量

研究組及對照組患者術(shù)前6 min 步行距離（P=0.057）、術(shù)前Borg呼吸困難評分（P=0.708）、術(shù)后14 d6 min步行距離（P=0.252）及術(shù)后14 d Borg呼吸困難評分（P=0.663）均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后90 d 隨訪時(shí)，研究組術(shù)后6 min 步行距離［（536.96±52.61）mvs.（484.06±46.41）m，P＜0.001］較對照組明顯延長，同時(shí)Borg 呼吸困難評分較對照組未見增加（P=0.488，表3）。

表3 兩組術(shù)前及術(shù)后14、90 d運(yùn)動(dòng)耐量對比

3 討論

IGF?1是與胰島素結(jié)構(gòu)序列高度近似的單鏈多肽，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡［10］。既往研究表明，IGF?1為促腫瘤生長因子。循環(huán)中游離IGF?1的水平升高可抑制細(xì)胞凋亡同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖，使腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性，與包括肺癌、絕經(jīng)前乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加呈明顯正相關(guān)［4］。一項(xiàng)對腸癌組織中IGF?1及IGF?1受體的mRNA表達(dá)水平進(jìn)行測定分析的研究表明［11］，腫瘤標(biāo)本中IGF?1及其受體的mRNA表達(dá)水平明顯高于鄰近非癌組織，證明了腫瘤組織細(xì)胞可通過自分泌或旁分泌形式形成IGF?1 及其受體，根據(jù)入組患者生存期分層分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)水平IGF?1 及其受體的mRNA 與更短的疾病穩(wěn)定期及總生存時(shí)間呈正相關(guān)。IGF?1 的促腫瘤作用由IGF?1 與其受體結(jié)合后激活胰島素受體底物?1而介導(dǎo)，主要通過磷脂酰肌醇3?激酶（phosphatidylinositide 3?kinases，PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶B（serine/thre?onine protein kinase B，AKT）及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，RAF/MAPK）兩種途徑參與細(xì)胞代謝及血管生成［12-13］。有研究指出高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)方案可刺激血清中IGF?1 水平快速上升，中等及以下強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)方案可導(dǎo)致循環(huán)IGF?1水平下降［14］。一項(xiàng)納入14例健康、有久坐生活習(xí)慣男性的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究顯示，經(jīng)有氧訓(xùn)練后，循環(huán)IGF?1水平降低9%，且基線IGF?1 水平越高者，其在訓(xùn)練后可獲得更大的下降值［15］。

促腫瘤細(xì)胞因子IL?6 在免疫、炎癥、代謝等多種生理過程中起調(diào)控作用，常在疾病活動(dòng)及療效評估中作為診斷或預(yù)后標(biāo)志物［16］。IL?6 通過PI3K/AKT的上游途徑Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路［17-18］促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲［5、19-20］，同時(shí)參與炎癥及免疫相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)腫瘤局部微環(huán)境的免疫抑制并促進(jìn)腫瘤血管生成，值得注意的是，IL?6對腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的活性可間接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在腫瘤患者中，IL?6 的水平升高與不良預(yù)后相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的IL?6可能與腫瘤免疫治療耐藥性的發(fā)生相關(guān)［21］。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可影響循環(huán)中IL?6水平，不同設(shè)計(jì)方案的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對血清IL?6水平影響不一［6、22-25］，有研究指出有氧訓(xùn)練可顯著降低患者血清IL?6水平［26］，既往薈萃分析結(jié)果顯示規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)可降低人群IL?6水平，尤其對炎癥性慢性病患者影響顯著［27］。不同運(yùn)動(dòng)方案對小鼠模型IL?6水平影響的研究發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對IL?6水平無顯著影響，低強(qiáng)度及中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)均可降低IL?6水平［28］。

多項(xiàng)臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)提示，腫瘤患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是安全可行的［29］，不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度均可抑制腫瘤生長［30］，同時(shí)有助于減輕腫瘤治療的不良反應(yīng)［31］，增強(qiáng)患者對治療的耐受性［32］，因此，為腫瘤患者制定運(yùn)動(dòng)處方已成為國際共識［33-34］。既往研究表明呼吸功能訓(xùn)練器較常規(guī)護(hù)理康復(fù)有助于改善肺功能［8］，課題組前期研究結(jié)果顯示，盧醫(yī)生呼吸操運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可降低患者術(shù)后肺部并發(fā)癥（包括肺部感染、氣胸、廣泛胸膜粘連）的發(fā)生率，明顯減少了患者術(shù)后住院時(shí)間及胸腔引流管留置時(shí)間［2］。對患者進(jìn)行術(shù)后生活質(zhì)量與癥狀評分后發(fā)現(xiàn)，盧醫(yī)生呼吸操訓(xùn)練可減輕患者術(shù)后疲乏、氣促及咳嗽癥狀。當(dāng)前臨床工作中常使用靜態(tài)肺功能及6 min步行試驗(yàn)作為術(shù)后運(yùn)動(dòng)耐量康復(fù)的評價(jià)指標(biāo)，僅針對患者功能恢復(fù)情況評價(jià)康復(fù)療效。既往研究顯示血清IGF?1及IL?6水平與患者的運(yùn)動(dòng)耐量均呈負(fù)相關(guān)［35-36］，本研究根據(jù)分析運(yùn)動(dòng)與腫瘤的相關(guān)機(jī)制，新增觀察指標(biāo)血清IGF?1 及IL?6 水平，從血清學(xué)變化的角度進(jìn)一步評價(jià)呼吸操運(yùn)動(dòng)干預(yù)對肺癌術(shù)后患者的影響。結(jié)果顯示，肺癌患者于術(shù)后短期內(nèi)運(yùn)動(dòng)耐量較術(shù)前有明顯下降，盧醫(yī)生呼吸操訓(xùn)練可顯著改善術(shù)后患者運(yùn)動(dòng)耐量。術(shù)后3個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者Borg呼吸困難評分與對照組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與實(shí)驗(yàn)組患者6 min 步行距離明顯延長相關(guān)。另一方面，結(jié)合既往研究分析，盧醫(yī)生呼吸操可降低肺癌術(shù)后患者血清IGF?1 及IL?6 水平，證實(shí)盧醫(yī)生呼吸操可以起到運(yùn)動(dòng)抗腫瘤的作用。同時(shí)，血清IGF?1、IL?6 水平有望成為盧醫(yī)生呼吸操運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練新的療效評測指標(biāo)。

本研究偏倚主要由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未采用盲法，研究中心單一，患者來源局限，同時(shí)隨著CT 運(yùn)用及早篩觀念的普及，入組患者分期較局限。隨訪中，因網(wǎng)絡(luò)平臺溝通群組的建立，除研究者定期推送呼吸操學(xué)習(xí)視頻外，入組患者之間互相溝通，患者的依從性良好。未來課題組將開展更豐富的呼吸操訓(xùn)練教學(xué)與交流模式，進(jìn)行多中心臨床研究，增加患者來源，探索更完善的研究設(shè)計(jì)方案。